Синдром врожденной нечувствительности к боли
Врожденная сенсорная нейропатия с ангидрозом – крайне редкое наследственное заболевание, которое характеризуется нарушениями периферической иннервации и процессов потоотделения. Одними из главных симптомов этого состояния являются полное отсутствие ноцицептивной чувствительности, повышенная температура тела из-за нарушенной терморегуляции, приступы внезапной одышки. Диагностика заболевания основывается на данных физикального осмотра, проверки реакции организма на различные внешние раздражители, генетических исследований. Лечения врожденной сенсорной нейропатии с ангидрозом не существует, но больные требуют особого ухода.
Общие сведения
Врожденная сенсорная нейропатия с ангидрозом (семейная дизавтономия типа 2, врожденная нечувствительность к боли с ангидрозом Свенсона) – очень редкая генетическая патология, обусловленная нарушениями иннервации и ноцицептивной чувствительности. Первые сообщения об этом состоянии появились в 1932 году, было обнаружено несколько семей из Пакистана, члены которых обладали полной нечувствительностью к боли, склонностью к самоповреждениям и повышенной температурой тела. На сегодняшний день определить встречаемость этого заболевания по причине его большой редкости не представляется возможным, всего описано около сотни больных с врожденной сенсорной нейропатией с ангидрозом.
Механизм наследования данного состояния аутосомно-рецессивный, мужчины и женщины поражаются с одинаковой долей вероятности. Для современной генетики и медицины в целом семейная дизавтономия типа 2 представляет огромный интерес по причине раскрытия генетических аспектов боли и возможности на этой основе создавать обезболивающие средства нового поколения.
Врожденная сенсорная нейропатия с ангидрозом
Причины врожденной сенсорной нейропатии с ангидрозом
Выявлено два основных гена, мутации в которых ответственны за развитие данной патологии. Первый из них, NTRK1 расположен на 1-й хромосоме и кодирует особый рецептор нервных тканей (рецептор тирозинкиназы 1-го типа). Этот протеин является чувствительным к фактору роста нервов и при нарушении своей структуры, обусловленной мутацией гена NTRK1, не способен полноценно выполнять свои функции. В результате этого нарушается развитие холинергических нейронов, клеток симпатической нервной системы, чувствительных путей в задних корешках спинного мозга. Также затрудняются процессы миелинизации периферических волокон. Все это приводит к тому, что становится невозможным холинергическая иннервация потовых желез и проведение болевых нервных импульсов при сохранении тактильной, температурной и вкусовой чувствительности. Механизм наследования мутаций гена NTRK1 – аутосомно-рецессивный, по некоторым данным именно его дефекты обуславливают большую часть случаев врожденной сенсорной нейропатии с ангидрозом.
Вторым геном, мутации которого ассоциированы с этим заболеванием, является SCN9A, локализованный на 2-й хромосоме. Продуктом его экспрессии является особый белок (Nav1.7), относящийся к группе натриевых каналов нейронов. Выявлено, что на мембранах нейронов ноцицептивной системы наблюдается наибольшее количество именно таких каналов, но их конкретные функции там неизвестны. Заболевание, обусловленное мутацией гена SCN9A, также характеризуется полной потерей болевой чувствительности, однако другие симптомы, такие как повышение температуры, умственная отсталость выражены намного слабее. Поэтому клинически течение такой формы врожденной сенсорной нейропатии с ангидрозом является более благоприятным.
Симптомы врожденной сенсорной нейропатии с ангидрозом
Ведущим симптомом этого заболевания является полное отсутствие ноцицептивной чувствительности – больные с самого рождения не ощущают боли и не могут даже представить себе это ощущение. Они могут чувствовать прикосновение, холод, тепло – но болевых ощущений нет даже в тех случаях, когда на коже уже развивается ожог. Переломы костей, травмирование кожи и других частей тела могут ощущаться, но больные не описывают свои чувства как неприятные. В результате этого в детстве у них нередко наблюдается аутоагрессия – особенно часто пациенты кусают губы, язык, могут наносить себе другие повреждения. Это может сохраняться и во взрослом возрасте, особенно если врожденная сенсорная нейропатия с ангидрозом сопровождается умственной отсталостью – это характерно для состояний, обусловленных мутациями гена NTRK1.
У больных постоянно наблюдается повышенная температура тела, иногда с эпизодами лихорадки до 40-41°С, которая не реагирует на прием традиционных жаропонижающих средств. Это обусловлено нарушениями потоотделения, в результате чего не происходит обычного охлаждения тела. По этой же причине наблюдаются и изменения кожных покровов – на ощупь они горячие и сухие, сама кожа тонкая, часто легко собирается в складки. Среди других, менее постоянных симптомов врожденной сенсорной нейропатии с ангидрозом, выделяют раннее выпадение зубов, повышенный риск развития остеомиелита, некрозы костей и суставов. Причина этих изменений лежит в нарушениях иннервации ряда структур, немаловажную роль играет и позднее обращение больных к специалисту – одним из симптомов остеомиелита или некроза кости является боль, которую пациенты не способны ощутить. В редких случаях могут выявляться офтальмологические нарушения – кератоконус, наличие эрозий и язв роговицы.
Диагностика врожденной сенсорной нейропатии с ангидрозом
Для определения этого состояния применяют множество методик – физикальный осмотр, диагностические тесты для выявления ангидроза, генетические исследования, изучение наследственного анамнеза. При осмотре больных часто выявляются признаки аутоагрессии – сильно поврежденные губы и язык со следами от зубов (вплоть до отсутствия его части), могут быть свежие и старые порезы на теле и конечностях, признаки заживших переломов. Однако повреждения скелета или мышц могут быть обусловлены и тем, что при физической нагрузке больные не способны правильно оценить усилие и при этом рвут мышцы, связки или ломают кости. Температура тела повышена, кожные покровы сухие, может наблюдаться умственная отсталость различной степени. Больные чувствуют прикосновения, имеют нормальную температурную чувствительность, но уколы иголкой не воспринимают как боль, а скорее оценивают их как вариант осязания.
При проведении диагностических тестов не отмечается потовых реакций ни на какие раздражители – электростимуляция или пилокарпиновая проба полностью отрицательные. При повышении температуры окружающей среды потоотделение также не происходит, но начинает подниматься температура тела больного из-за затрудненной теплоотдачи. Электромиография не обнаруживает нарушений проводимости, все рефлексы полностью сохранены за исключением корнеального – он резко снижен или даже отсутствует, это является одним из важных признаков врожденной сенсорной нейропатии с ангидрозом.
Изучение наследственного анамнеза часто подтверждает семейный характер заболевания, генетическая диагностика сводится к прямому секвенированию гена NTRK1 с целью выявления мутаций. Некоторые лаборатории способны производить аналогичную процедуру и в отношении гена SCN9A. Врач-генетик может также производить поиск патологического гена у фенотипически здоровых носителей (в случае наличия врожденной сенсорной нейропатии с ангидрозом у родственников) или осуществлять пренатальную диагностику посредством амниоцентеза или биопсии ворсин хориона.
Лечение и прогноз врожденной сенсорной нейропатии с ангидрозом
Специфического лечения врожденной сенсорной нейропатии с ангидрозом не существует. С раннего детства необходим особый уход за больными – пресекать самоповреждения (кусание губ, языка), тщательно следить за состоянием костно-мышечной системы, контролировать температуру тела. При развитии лихорадки или перегрева устранить гипертермию возможно только физическими методами – холодным душем, использованием пузырей со льдом, обтиранием холодной водой. Если имеются признаки олигофрении, то больной должен находиться под постоянным присмотром, в случае сохраненного интеллекта взрослый человек с таким заболеванием теоретически может сам контролировать свое заболевание. При правильном уходе и здоровом образе жизни прогноз относительно жизни больного благоприятный.
Источник
Избавиться от боли — заветная мечта каждого человека и огромный бизнес для фармкомпаний. Но в мире живет несколько сотен человек с анальгезией — врожденной нечувствительностью к боли. «СПИД.ЦЕНТР» рассказывает их истории, а также как ученые пытаются понять их загадку и найти лекарство.
Пакистанский мальчик был звездой своей улицы — он зарабатывал, устраивая шоу. Спокойно ходил по горячим углям, не моргнув глазом протыкал руку ножом. Им заинтересовались ученые, но разобраться в феномене не успели. В тринадцать лет, играя с друзьями, подросток, так и оставшийся в литературе безымянным, сорвался с крыши и погиб от полученных травм.
Тогда группа пакистанских и британских ученых под руководством Джеффа Вудса, профессора Кембриджского института медицинских исследований изучила шестерых родственников погибшего. Никто из них никогда в жизни не ощущал боли. У всех было полно шрамов и у большинства были трещины в костях. У двоих не хватало трети языков, потому что они откусили их себе в детстве. А еще они не чувствовали запахов. В остальном же нервная система пакистанцев оказалась в полном порядке. Они отличали холодное от горячего, замечали прикосновения, потели в жару и понимали, что хотят в туалет.
Пациенты с врожденной нечувствительностью к боли — мечта ученых. Боль — это глобальная индустрия. Предполагается, что во всем мире каждый день принимают около четырнадцати миллиардов доз болеутоляющих. Исследования, проведенные в США и Европе, показали, что более чем в трети домохозяйств, есть люди, страдающие от хронической боли (когда боль сохраняется больше трех месяцев).
При этом популярные опиаты, мало того что вызывают опаснейшую зависимость, так еще и помогают не при всякой боли. Также не всегда спасают и более слабые обезболивающие: ибупрофен с кортикостероидами, а аспирин и тому подобные альтернативы не справляются с острой болью и могут при длительном употреблении вызвать тяжелые побочные эффекты. Ученые, которые узнают, что отличает людей с нечувствительностью к боли от остальных, станут героями, а компании, которые на основе этого открытия создадут эффективное лечение, озолотятся.
Человек-игольница и отсутствие боли
Врожденная анальгезия (врожденная нечувствительность к боли, ВНБ) — термин очень широкий и не совсем точный. При том что в медицинской литературе описано лишь несколько десятков таких случаев, а в мире, предположительно, живет всего несколько сотен таких людей, причины и проявления врожденной анальгезии разнообразны. Возможно, «врожденный дефицит ноцицепторов» (рецепторов боли) был бы более точным термином, но медики пока что не определились.
Как правило, люди с таким диагнозом от рождения не испытывают боли ни в одной части тела при любой травме. Они могут различать, например, горячее и холодное, но не заметят, если обожгут нёбо кипятком. Это очень опасно и чрезвычайно невыгодно с эволюционной точки зрения — шанс выжить и вырасти у ребенка, который не понимает, что причиняет себе боль, и не подает признаков, когда у него что-то болит, невелик.
Джефф Вудс постоянно сталкивается с тем, что и его взрослые осознающие опасность пациенты не выживают: «Сколько же парней с врожденной нечувствительностью к боли, среди тех, с кем я работал в Великобритании, погибли годам к двадцати! Только потому, что совершали глупейшие и опаснейшие вещи, от которых их не удерживала боль. Или они настолько повреждали свои суставы, что оказывались прикованы к инвалидным креслам, и в итоге кончали с собой, потому что их жизнь становилась невыносимой».
Первым бесспорным описанием анальгезии считается доклад нью-йоркского врача Диаборна. В 1932 году он рассказал о мужчине по имени Эдуард Гибсон, который выступал в цирковых шоу под псевдонимом Человек-игольница. Он получил топором в лоб, ему прострелили палец, у него были ожоги, его утыкали булавками и распинали, и он никогда не подавал виду, что испытывает какой-то дискомфорт. Гибсон дожил до 54 лет. Разобраться в природе его заболевания ученые не смогли до двухтысячных годов.
Возвращение боли
В начале 2000-х канадская биотехнологическая компания Xenon Pharmaceuticals изучала семейство из Ньюфаундленда, несколько членов которого не чувствовали боли. Они принялись искать сходные случаи по всему миру. Сегодня это делать проще: некоторые рассказывают о себе в сети. Секвенируя ДНК подопытных, исследователи обнаружили мутацию гена под названием SCNP9A. Это открытие положило начало гонке за болью среди биотехнологических компаний.
Именно SCNP9A изучал в Пакистане в 2006 году Джефф Вудс с его командой. Пакистанцы были идеальным объектом для изучения, поскольку в этой стране очень высока доля браков между двоюродными сестрами и братьям. Похожий район нашелся и в Швеции, где в деревне Виттанги открыли около сорока случаев анальгезии.
по теме
Общество
Незаметная суперсила: что помогает нам ощущать свое тело в пространстве?
Ген SCN9A отвечает за создание части (альфа-субъединицы) натриевого канала, который называется NaV1.7. По подобным каналам, которые есть в клетках-ноцицепторах (болевых рецепторах), перемещаются положительно заряженные атомы натрия. Также NaV1.7 присутствуют в нейронах полости носа, которые передают мозгу сигналы, связанные с запахами. Вот почему люди с врожденной анальгезией не чувствуют еще и запахов. Соответственно, если ген не срабатывает, то канал не образуется, и в мозг человека не поступает сигнала ни о том, что пирог подгорел, ни о том, что вы обожглись о плиту.
Компания Xenon в партнерстве с Teva и Genentech разрабатывают три препарата, которые теоретически смогут блокировать каналы NaV1.7. Но разновидностей таких каналов у человека девять, и работают они в мозгу, сердце и нервной системе. Так что создать средство, которое будет воздействовать только на один вариант натриевого канала и только в конкретном месте травмы, — задача нетривиальная.
Вудс направил свои усилия в другую сторону. Он выяснил, что у лабораторных мышей без каналов NaV1.7 активнее вырабатываются опиоидные пептиды — естественные обезболивающие, которые производит сам организм. В порядке эксперимента он предложил 39-летней пациентке с врожденной анальгезией налоксон — средство, которое применяют при передозировках опиоидами. Он предположил: если заблокировать действие опиоидных пептидов, способность ощущать боль на время вернется. И оказался прав — под налоксоном женщина смогла ощутить жжение лазера на коже. Но вряд ли это сработает со всеми пациентами, не чувствующими боли.
Синдром Марсили и главный рубильник
Не все случаи врожденной анальгезии объясняются проблемами с каналом Nav1.7. С одной стороны, это усложняет поиски средства от боли, сокращая число подопытных. С другой, показывает, что к разгадке боли можно подобраться с разных сторон.
В Италии живет семейство Марсили. У Летиции Марсили и ее родных найдена уникальная мутация гена ZFHX2, механизм влияния которого на восприятие боли пока точно неизвестен. Марсили — единственные обнаруженные люди с такой особенностью, так что эту разновидность врожденной нечувствительности к боли назвали в их честь.
В отличие от более традиционного варианта анальгезии, итальянские пациенты почти не чувствуют жары и не потеют, а боль замечают, но лишь на долю момента. Поэтому, например, могут спокойно перенести перелом и заниматься своими делами весь день, пока не выдастся возможность обратиться к врачу. Несмотря на коллекцию разнообразных проблем с костями и суставами, они скорее довольны своим синдромом. Бабушка Марсили дожила, например, до 78 лет. На вопрос Вудса, хотели бы они восстановить ощущение боли, Марсили дружно ответили нет.
Ученым пока удалось удалить ген ZFHX2 у мышей. И такие мыши, и правда, не замечают, когда им давят на хвосты. Но почему-то все равно замечают, если хвосты им обжигают. Так что тут еще непочатый край работы для исследователей.
Изучение пациентов с врожденной нечувствительностью к боли навело медиков на еще один элемент головоломки. Это ген PRDM12, судя по всему, он работает как главный переключатель, от которого зависит формирование ряда других генов, связанных с ноцицепторами. Если, например, вы страдаете хронической болью, то, скорее всего, дело в том, что PRDM12 работает чересчур интенсивно. А если он не работает, то человек получит вариант анальгезии.
Исследователи нашли десяток вариантов мутаций PRDM12 и обнаружили, что его поломка может вызвать вдобавок еще и неспособность потеть, раннюю потерю зубов и даже редкое и странное состояние, при котором у детей оказываются постоянно расцарапанны лица вокруг носа и глаз. В общем, пока что до блокатора PRDM12, который избавлял бы человека исключительно от боли, а не выдавал набор красочных побочных эффектов, крайне далеко.
Ни боли, ни тревоги
Агонизирующие пациенты с острой болью сразу обращают на себя внимание, но если вы мирно и терпеливо переносите все медицинские манипуляции, никто может и не заподозрить, что вы феномен. Так, на шотландку Джоан Кэмерон обратили внимание, когда ей было уже 66 лет. Доктору Девджиту Сривастаре показалось подозрительным, что пожилая дама не принимает обезболивающее после неприятной операции. Он проверил ее реакцию на боль, отправил ее к специалистам, и оказалось, что Кэмерон не знакома не только с физической болью. Она также никогда в жизни не испытывала страха, тревожности, гнева или печали.
Джоан легко переносила перепады настроения своего первого мужа, страдавшего биполярным расстройства, и так же легко пережила его самоубийство. Легко родила детей. Легко день за днем переносила самое сложное поведение своих учеников — детей с психическими особенностями. Сейчас она так же терпеливо и жизнерадостно терпит медицинские исследования.
Но у Джоан нет невропатии, и она чувствует запахи. Оказалось, что в ее случае дело в работе эндоканнабиоидов. Это вещества, которые от природы есть у каждого человека, и они смягчают нашу реакцию на стресс. Как правило, их разрушает фермент под названием гидролаза амида жирных кислот (или faah), потому что, увы, эволюционно нам важно быть начеку и чутко реагировать на угрозы.
по теме
Лечение
История одного опьянения. Оказывается, захмелеть можно, не выпив ни капли
Мутация, найденная у Джоан, делает ферменты менее эффективными, так что ее эндоканнабиоиды работают на полную катушку. Особенно отжигает вещество под названием анандамин (название образовано от слова в санскрите, означающего блаженство). В этой особенности Джоан, кстати, не одинока, такая мутация есть у довольно многих людей (около 20 % населения). Если у вас есть знакомые, которые редко переживают, быстро утешаются, слегка забывчивы и постоянно в ровном и хорошем настроении, — это они, счастливчики. Но боль они ощущают.
Ученые стали изучать Кэмерон дальше и нашли еще одну мутацию в ее ДНК, в области, которая называется псевдогеном. Предполагалось, что это своего рода мусорная копия гена, которая обычно не делает ничего продуктивного. Представьте, что у всех на свалке валяется заржавевший автомобиль, но у одного человека он завелся и выиграл гонку. Этот ген, или псевдоген, ученые назвали faah out. А в том, что и как он делает, пока только предстоит разобраться.
Контроль над faah — еще одна пока недостижимая цель фармацевтических компаний. В 2016 году португальская компания Bial Pharmaceuticals бросила испытания препарата, потому что в их ходе шестеро участников были госпитализированы и один погиб. Компания Pfizer сдалась в 2012, потому что их вариант средства не работал. Сейчас Pfizer заинтересовалась faah снова, а компания Vernalis выделила средства на его исследование.
Наука далеко ушла от представления о боли как простом и непосредственном потоке информации от травмы к мозгу и изучает ее на сложнейшем генетическом уровне. Но случай Кэмерон — еще и отличный способ разобраться, как связаны боль физическая и боль душевная.
Казалось бы, Джоан буквально неспособна поставить себя на место другого, страдающего человека, а значит, об эмпатии не может быть и речи. Но, по общему мнению, это добрейшая и крайне участливая женщина. Поскольку пока что она единственный найденный человек с таким набором генетических особенностей, ученые не могут ответить на вопрос — не стал бы человек с другим воспитанием на ее месте равнодушным и безжалостным? А может, страдания все-таки не так облагораживают душу, как нам говорили?
Источник