Синдрома жильбера проба с голоданием
СИНДРОМ ЖИЛЬБЕРА
(синдром Жильбера-Лербуйе, синдром Жильбера-Мейленграхта, врождённая гипербилирубинемия)
Данное состояние обусловлено мутацией в гене UGT1A1, который кодирует фермент — уридиндифосфат (УДФ)-глюкуронилтрансферазу.
Этот фермент, участвует в преобразовании токсичной фракции билирубина в водорастворимую (конъюгированную), нетоксичную. Заболевание семейное, тип наследования синдрома Жильбера – аутосомно-доминантный.
Синдром Жильбера является наиболее мягким клиническим вариантом функциональной гипербилирубинемии и характеризуется:
- умеренным интермитирующим (непостоянным) повышением содержания непрямого (несвязанного, неконъюгированного) билирубина в крови;
- частичной недостаточностью фермента, глюкуронилтрансферазы, активность которой составляет приблизительно 30% от нормы;
- уменьшением повышенного билирубина под действием фенобарбитала;
- отсутствием других функциональных или морфологических изменений печени;
Впервые это нарушение обмена билирубина было описано в 1901 году французскими врачами Gilbert Nicolas Augustin (Жильбе’р Никола’ Огюсте’н, 1858-1927) и Lereboullet P. (Лербуйе’, 1874-1944), которые обозначили его как «семейная холемия». Впоследствии предлагались разные названия, но закрепилось — синдром Жильбера.
Синдром Жильбера распространён среди европейцев у 2-5% в популяции, 3% азиатов и 36% африканцев. Встречается чаще у мужчин в возрасте 20-30 лет (по данным литературы, соотношение мужчин и женщин оставляет 10 к 1).
Иногда синдром Жильбера манифестирует (впервые проявляется) после ОРВИ или вирусного гепатита. Развитие непрямой гипербилирубинемии после вирусного гепатита (ранее обозначали термином «постгепатитная билирубинемия») в настоящее время рассматривается как синдром Жильбера, впервые выявленный после перенесённого острого вирусного гепатита.
Симптомы
Характерные жалобы: астения (быстрая утомляемость), дискомфорт в правом подреберье. Основное проявление синдрома Жильбера — иктеричность и субиктеричность склер (желтушное окрашивание кожи отмечается лишь у некоторых больных). Зачастую лёгкая желтуха остаётся незамеченной (окрашивание кожи ошибочно принимают за лёгкий загар) и выявляется случайно при биохимическом исследовании. Желтуха может быть хронической или эпизодической.
Желтуха не сопровождается зудом кожи; она появляется или усиливается при
– физическом напряжении,
– злоупотреблении алкоголем,
– голодании,
– во время инфекционных заболеваний (например, при гриппе).
Появление желтухи обусловлено повышением уровня билирубина крови. Общий билирубин при синдроме Жильбера колеблется на уровне от 21 до 51 мкмоль/л и периодически (под влиянием физического напряжения или заболеваний) повышается до 85-140 мкмоль/л.
Диагностика
Диагностикой синдрома Жильбера занимаются врачи терапевты и гастроэнтерологи. В ходе диагностики синдром Жильбера дифференцируют в первую очередь с гемолитическим желтухами, а так же с другими заболеваниями, проявляющимися повышением уровня билирубина крови. Для установления диагноза используются функциональные пробы и генетический тест:
- Проба с голоданием. На фоне голодания или соблюдения в течение 48 часов низкокалорийной диеты (400 ккал/сут.) концентрация билирубина в сыворотке крови возрастает на 50-100%. Билирубин определяют в день начала пробы утром натощак и спустя двое суток. Точная причина повышения билирубина при голодании неизвестна. По понятным причинам проба с голоданием используется редко.
- Проба с фенобарбиталом. Приём фенобарбитала стимулирует активность фермента глюкуронилтрасферазу и приводит к снижению уровня билирубина.
- Наиболее точным, современным методом диагностики является прямая генетическая диагностика (ДНК-диагностика) синдрома Жильбера посредством исследования промоторной области гена UGT1A1.
Важно знать, что генетическая диагностика наследственной гипербилирубинемии показана не только пациентам, имеющим постоянное или эпизодическое повышение уровня билирубина крови, но и, в качестве прогностического теста, тем больным, которым планируется лечение препаратами, обладающими гепатотоксичностью.*
*В частности, доказано, что у больных синдромом Жильбера более выражены побочные эффекты нового цитостатика иринотекана (применяемого при колоректальном раке, резистентном к фторурацилу). У таких больных, особенно на фоне применения высоких доз, увеличен риск развития гематологических и токсических осложнений.
Генетическая диагностика синдрома Жильбера проводится в МЦ «Статус»:
- Для генетической (окончательной, точной) диагностики синдрома Жильбера необходимо сдать 1-2 мл крови.
- Так как анализ генетический – необязательно сдавать кровь натощак, не нужно отменять прием каких-либо медикаментов, результат не зависит от того, в какое время суток взят материал для исследования.
- Срок выполнения анализа: 10 рабочих дней:
Лечение
Пациенты в специальном лечении, как правило, не нуждаются, поскольку синдром Жильбера — это не заболевание (состояние, которое может причинить вред), а индивидуальная (генетически обусловленная) особенность организма.
Синдром Жильбера не является поводом для отказа от прививок!
Основное значение имеет соблюдение режима труда, питания, отдыха:
– крайне нежелательны алкогольные напитки и жирная пища,
– не рекомендуются физические перегрузки (профессиональные занятия спортом),
– не показана инсоляция (в т.ч. посещение солярия!),
– следует избегать больших перерывов между приемом пищи,
– нельзя ограничивать употребление жидкости.
– любые тепловые физиопроцедуры на область печени вредны.
В период обострения (усиление желтухи) назначают щадящую диету № 5, витаминотерапию, желчегонные средства. Но, как правило, не требуется и этого: эпизод желтухи разрешается самостоятельно.
Если билирубин достигает 50 мкмоль/л и сопровождается плохим самочувствием, то возможен приём фенобарбитала. Фенобарбитал входит в состав таких препаратов, как корвалол и валокордин, поэтому некоторые предпочитают применять эти капли (20-25 капель 3 раза в день), хотя эффект от такого лечения отмечается лишь у малой части пациентов.
Также возможен курсовой приём гепатопротекторов: карсил, легалон, хофитол ит.д.
В некоторых случаях назначают индукторы ферментов печени (Зиксорин Флумецинол, Синклит).
Решение о схеме лечения, в зависимости от состояния больного, принимает лечащий врач.
Прогноз
Прогноз благоприятный, поскольку синдром Жильбера (как сказано выше), по большому счёту, можно считать вариантом нормы. Люди с синдромом Жильбера практически здоровы и они не нуждаются в лечении. Хотя гипербилирубинемия сохраняется пожизненно, синдром Жильбера не сопровождается повышением смертности. При страховании жизни таких людей их относят к группе обычного риска. Возможно развитие холелитиаза (желчекаменной болезни), психосоматических расстройств (депрессий).
Источник
По коморбидности (наличию сопутствующих заболеваний) синдром бывает изолированным или сочетанным.
Синдром Жильбера отягощает течение других заболеваний, которые могут приводить к осложнениям. Самостоятельно, т. е. изолированно осложнения возникают кране редко. К таким осложнениям относятся:
- развитие желтухи при выраженном повышении билирубина в крови;
- развитие внутрипечёночного и внепечёночного холестаза — патологии, связанной с уменьшением или прекращением выделения желчи;
- лекарственные и токсические гепатиты;
- дискинезия по гипокинетическому типу — недостаточное сокращение желчного пузыря, которое приводит к проблемам выведения желчи;
- развитие желчнокаменной болезни;
- снижение иммунитета.[6]
Осложнения могут возникать при несоблюдении мер профилактики, а также при сознательном пренебрежении исключения провокационных факторов или по причине незнания о наличии синдрома Жильбера.
Лабораторные исследования:
1. Общеклинические анализы:
- клинический анализ крови (сдаётся обязательно) — иногда регистрируется повышение уровня гемоглобина или снижение уровня тромбоцитов (тромбоцитопения);
- общий анализ мочи и кала — снижается содержание стеркобилина из-за нарушения образования прямого (связанного) билирубина в клетках печени и, следовательно, их производных в желчных канальцах и кишечнике;
- уровень билирубина в крови — уровень общего билирубина повышается;
- анализ кала на стеркобилин — отрицательный.
2. Биохимия крови:
- ферменты крови (АсАТ, АлАТ, ГГТП, ЩФ) — обычно находятся в пределах нормы или незначительно повышены, но могут сопровождаться системным изолированным повышением активности щелочной фосфатазы (ЩФ);
- белки сыворотки крови и их фракции — возможно увеличение концентрации общего белка и нарушение нормального соотношения фракций белков крови (диспротеинемия);
- протромбиновое время — находится в пределах нормы;
- маркеры вирусов гепатита В, С, D — не выявляются.
Инструментальные и другие методы диагностики:
1. УЗИ органов брюшной полости — выполняется с целью дифференциальной диагностики, так как у взрослых при синдроме Жильбера нет специфических УЗИ-признаков:
- паренхима печени в норме;
- камни в желчном пузыре и его протоках отсутствуют.
При диагностике заболевания у детей можно пользоваться методикой определения печёночно-селезёночного индекса по данным УЗИ. Чувствительность и специфичность метода согласно результатам исследования достигает 100%.[7]
2. Пункция печени с морфологической оценкой полученного биологического материала — осуществляется только при подозрении на другие патологии. Она позволяет исключить такие заболевания, как хронический гепатит и цирроз печени.
Отличительными показателями синдрома Жильбера в таком случае будут изменения структуры печени:
- жировая дистрофия печёночных клеток;
- накопление желтовато-коричневого пигмента в гепатоцитах.
3. Функциональные пробы — относятся к дополнительным методам диагностики, которые просто выполнить как в стационаре, так и в амбулаторных условиях:
- проба с голоданием — пациент в течение 48 часов употребляет пищу с энергетической ценностью 400 ккал в сутки, после чего определяется билирубин сыворотки крови до пробы утром натощак и спустя 48 часов, проба считается положительной при повышении билирубина на 50-100%;
- никотиновая проба — внутривенно вводят 40 мг никотиновой кислоты, при этом в случае наличия синдрома резко повышается уровень билирубина в крови;
- рифампинциновая проба — введение 900 мг рифампинцина, при наличии синдрома резко повышает уровень билирубина в крови;
- фенобарбиталовая проба — назначение фенобарбитала в дозе 3 мг/кг в сутки в течение 5 дней приводит к снижению уровня билирубина в крови.
4. Молекулярные методы диагностики (более современные) — генетическое исследование ДНК гена, кодирующего УДФГТ, и определение мутантного генотипа А(ТА)7ТАА в промоторе гена UGТ1А1.[1]
Дифференциальная диагностика
Дифференциальная диагностика синдрома Жильбера заключается в исключении таких заболеваний, как вирусный и хронический гепатит, механическая и гемолитическая желтуха, синдром Криглера — Найяра, синдром Дабина — Джонсона и синдром Ротора.
От всех патологий синдром Жильбера отличает один характерный признак — это повышение свободного билирубина, не связанного с гемолизом, передающееся по наследству (от родителей к детям).
Исключить вирусный гепатит позволяет отсутствие маркеров вирусов гепатитов В, С и дельта в сыворотке крови. Для исключения хронического гепатита при слабовыраженной клинической активности необходима пункция печени.
Чтобы исключить механическую желтуху необходимо провести УЗИ, ЭГДС, КТ и ряд других исследований. На наличие желтухи будет указывать повышение прямого билирубина, выявление опухоли, наличие камней в организме, а также сужение желчевыводящих путей и поджелудочной железы.
Основные критерии дифференциальной диагностики синдрома Жильбера:
- боли в правом подреберье — редко, но если есть, то ноющие;
- ощущение кожного зуда — отсутствует;
- увеличение печени — характерно, но незначительно;
- увеличение селезёнки — отсутствует;
- увеличение концентрации билирубина в сыворотке крови — в большей степени непрямого (свободного);
- билирубинурия (избыток билирубина в моче) — отсутствует;
- повышение копропорфиринов в моче — отсутствует;
- активность глюкуронилтрансферазы — снижение;
- бромсульфалеиновая проба — обычно в норме, но иногда наблюдается незначительное снижение клиренса;
- холецистография — в норме;
- биопсия печени — в норме или наблюдается отложение липофусцина в клетках печени и жировая дистрофия.
Этиотропного (направленного на причину заболевания) и патогенетического лечения не существует. Состояние можно только облегчить или снять симптомы. Для этого используют ограничительное лечение:
- исключение провоцирующих факторов (инфицирования, физических и психических перегрузок, употребления алкоголя и лекарств, токсичных для печени);
- отказ от приёма препаратов-конкурентов глюкуронирования, вытесняющих билирубин из связи с альбумином (пероральных контрацептивов, сульфаниламидов, гепатрина, салицилатов и других);
- выведение прямого билирубина (обильное питьё для увеличения количества мочи, приём активированного угля в качестве адсорбента билирубина в кишечнике);
- связывание уже циркулирующего билирубина в крови (введение альбумина в дозировке 1 г/кг массы на протяжении 1 часа, в особенности перед заменным переливанием крови);
- разрушение билирубина, закреплённого в тканях, при помощи фототерапии (эффективные условия — лампы с синим светом и длиной волны 450 нм, расположенные на расстоянии 40-45 см от кожи);
- противопоказано большое количество солнечных лучей;
- соблюдение диеты, ограничивающей употребление продуктов, которые содержат насыщенные жирные кислоты и консерванты;
- витаминотерапия (в особенности обогащение организма витамины группы В);
- приём желчегонных препаратов;
- лечение хронических инфекций и заболеваний желчевыводящих путей;
- обменное переливание крови (в критических случаях);
- курсовой приём гепатопротекторов: экстракта плодов расторопши, артишока полевого и комбинированных растительных гепатопротекторов (“Бонджигар”, “Карсил”, “Лив.52”, урсодезоксихолевая кислота).[6]
Для купирования симптомов принимают индукторы ферментов монооксидазной системы клеток печени: фенобарбитал и зиксорин (флумецинол) по 0,05-0,2 г в день на протяжении 2-4 недель. Они позволяют снизить уровень билирубина в крови и избавиться от диспепсических проявлений.
Иногда при приёме фенобарбитала человек становится вялым, появляется сонливость и нарушение координации движений. В таком случае доза препарата снижается до 0,05 г перед сном, тем самым способствуя его длительному приёму.
Если уровень билирубина около 50 мкмоль/л, и при этом наблюдается плохое самочувствие, то проводится короткий курс лечения фенобарбиталом в дозировке 0,03-0,2 г в сутки на протяжении 2-4 недель. Так как фенобарбитал входит в состав барбовала, корвалола и валокордина, его могут употреблять в форме этих капель по 20-25 капель 3 раза в сутки, но такой способ помогает далеко не всем пациентам. Также для купирования симптомов заболевания можно применять кордиамин по 30-40 капель 2-3 в сутки на протяжении недели.
Симптоматическое лечение зиксорином переносится хорошо, побочные эффекты не возникают. Однако с 1998 года распространение этого препарата в России запрещено, а его производство прекратилось.
У большинства людей с синдромом Жильбера довольно часто развивается холецистит и желчнокаменная болезнь. Чтобы избежать этого, врачи рекомендуют принимать отвары из желчегонных трав, периодически проводить очистку печени при помощи тюбажей с сорбитом (ксилитом), употреблять карловарскую соль и соль “Барбара”.
Прогноз заболевания, как правило, хороший, продолжительность жизни не ограничена.[1] Изменения структуры печени зачастую не прогрессируют. Без симптоматического лечения количество билирубина в сыворотке крови остаётся повышенным пожизненно, но это не влияет на смертность, поэтому в случае страхования жизни людей с синдромом Жильбера относят к группе обычного риска.
Привести уровень билирубина в норму можно благодаря лечению фенобарбиталом или кордиамином..
Для профилактики проявлений заболевания важно помнить следующее:
- инфекции, возникающие на фоне синдрома, а также повторные рвоты и пропуск приёма пищи могут привести к появлению желтухи;
- пациенты с синдромом Жильбера чувствительны к различным воздействиям на печень (приём алкоголя, многих лекарственных средств и т. п.);
- существует вероятность возникновения воспаления желчевыводящих путей, желчнокаменной болезни и психосоматических расстройств.
Если синдром Жильбера обнаружен у родственников или ребёнка семейной пары, то мужу и жене стоит получить консультацию генетика при планировании беременности.[6]
Основные методы профилактики проявления симптомов — соблюдение режима труда, питания и отдыха. Необходимо избегать значительных физических нагрузок, ограничения употребления жидкости, голодания и большого количества солнца.
Людям с синдромом Жильбера, особенно во время обострений, стоит ограничить употребление в пищу жирного мяса (свинины), жареных и острых блюд, пряностей и консервированных продуктов, полностью отказаться от алкоголя. Приём лекарственных средств, особенно антибиотиков, следует осуществлять строго по показаниям с учётом их токсичности и под наблюдением врача. Самостоятельный, бесконтрольный приём лекарств может вызвать серьёзные последствия.
Наличие синдрома Жильбера не является основанием для отказа от прививок.
-
Гастроэнтерология: Справочник / Под ред. А.Ю. Барановского. — СПб.: Питер, 2011. — 512 с. -
Справочник по гепатологии / Под ред. Н.А. Мухина. — М.: Литтерра, 2009. — 416 с. -
Гастроэнетрология: Национальное руководство / Под ред. В.Т. Ивашкина и Т.Л. Лапиной. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. — 480 с. -
Гастроэнтерология. Стандарты медицинской помощи / Сост. А.С. Деменьтьев, И.Р. Манеров, С.Ю. Кочетков, Е.Ю. Чепанова. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. — 384 с. -
Внутренние болезни / Под ред. А.С. Семенова и В.Г. Кукеса. — М.: Медицина, 1982. — 496 с. -
Ипатова М.Г., Шумилов П.В., Шагалова Д.Л., Нестерова Т.А., Иванова А.С. Особенности фармакотерапии у пациентов с синдромом Жильбера // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. — 2015. — № 6. — С. 92-96. -
Пыков М.И., Захарова И.Н., Калоева З.В. Современные ультразвуковые возможности оценки структуры печени на примере синдрома Жильбера // Педиатрическая фармакология. — 2011. — № 5. — С. 88-90.
Источник