Синдромом истощения митохондриальной днк фото

Синдромом истощения митохондриальной днк фото thumbnail

Генетическая информация очень нестабильна. Один из основных постулатов генетики гласит, что изменчивость — это основной фактор развития всего живого. Мутации необходимы для выживания вида. Однако некоторые изменчивости, в частности в митохондриях, приводят к негативным видоизменениям в генетической природе. Такова причина заболевания, носящее название митохондриальный синдром.

Такие заболевания не так часто встречаются, но исход большинства синдромов митохондриальной ДНК крайне неблагоприятен.

Митохондрии. Их функции в клетке

Напомним биологические азы. Митохондрия — это органелла в человеческой клетке, у которой наличествует свой ДНК-код. Передается всегда митохондрия от матери. Несет ее в себе материнская яйцеклетка. Митохондрии самостоятельно делятся в клетке, и многократно повторяют свой набор ДНК, копий которого имеет около 30.

Синдром митохондриальной энцефалопатии

Геном митохондрий имеет в своем распоряжении 22 гена для «собственных» транспортных РНК; 13 – для полипептидов, входящих в надмолекулярные комплексы, обеспечивающих дыхание органеллы; 2 гена для личных РНК.

Самое важное значение этой органеллы в том, что она вырабатывает АТФ. Проще говоря, является «электростанцией» в нашем организме, без нее клетки не могут полноценно функционировать; быстро «старятся» и погибают.

Что такое митохондриальный синдром?

При нарушении работы этих маленьких «энергоблоков» начинаются проблемы с энергообменом в клетке. При легких формах нарушения человек просто не выдерживает физических нагрузок, которые ему положено переносить по возрасту.

Митохондриальный синдром

Однако более серьезные нарушения провоцируют необратимые изменения в энергообмене, и как следствие, сильные нарушения в работе клеток.

Митохондриальный синдром — это комплекс заболеваний, связанный с различными врожденными повреждениями митохондрий.

Причины синдрома

Такие органеллы как митохондрии делятся по-иному. Для них не присуще рекомбинирование генов, но при этом скорость мутации значительно выше. Во время деления митохондрии распределение генов между новыми клетками имеет совершенно случайный характер. Вероятность возникновение мутации от 1 до 99%. Причем спрогнозировать ее нет никакой возможности.

И чем больше больных генов, тем больше вероятность нарушения. Так как митохондрии наследуются по матери, то вследствие их мутирования в ее организме страдают дети обоих полов. Причем не избирательно, 1 или 2. Есть вероятность что все дети будут с аномалиями развития органов.

Мутации делят на два типа. Большинство белков «зашифровано» ядерной ДНК, которая также может видоизменяться по неясным причинам. Поэтому разделяют синдромы, вызванные как мутацией обычной митохондриальной кольцевой ДНК, так и ядерной.

Симптоматика

Определить четкий набор симптомов, присущих такой болезни, как митохондриальный синдром довольно сложно. Дело в том, что мутировавшие органеллы могут находиться в абсолютно любой клетке любого органа. И чем больше их накапливается, тем сильнее нарушается работа и этого органа, и всей системы, к которой он относится. В митохондрологии принято распределять синдромы в зависимости от вида пораженных тканей и от типа митохондриальной мутации.

Синдром митохондриального истощения

Обычно страдают те органы и системы, которые сильнее всего нуждаются в постоянной подаче кислорода – это мозг и центральная нервная система, печень, сердце, мышцы. Недополучая энергию, скелетные мышцы не поддерживают тело в вертикальном положении. В некоторых случаях появляются даже мышечные судороги.

Бывает, митохондрии настолько слабы в своей работе, что человек, получивший такой набор органелл от матери, полностью прикован к постели. При некоторых синдромах, о которых мы расскажем, человек страдает миоклонусами, гепатопатией, эпилептическими припадками и со временем деменцией, причем в совсем юном возрасте. Такие симптомы указывают на синдром митохондриального истощения.

Наиболее вероятные нарушения при мутациях митохондрий

Всего на сегодняшний день уже выявлено множество форм заболеваний, которые вызывает мутация митохондрий. Например, когда затрагивается мышечный каркас, диагностируют эпилептические приступы на фоне мышечного недоразвития. Причем мышечная структура не просто повреждена, она выглядит под микроскопом как недоразвитые волокна красного цвета. Мышечная атрофия в таком случае называется митохондриальной миопатией. Это наиболее частое нарушение при митохондриальной недостаточности. Если затронута именно сердечная мышца — кардиомиопатия, обнаружены патологические процессы в головном мозге — регистрируется энцефалопатия.

Что такое синдром митохондриальной энцефалопатии? Синдром диагностируют, когда есть нарушения в генах — tRNAs, MTND1, 4–6, MTCYB. При этом нарушается работа всей нервной системы.

Читайте также:  Метаболический синдром и витамин д

Вместе с энцефалопатией наблюдаются и такой симптом, как лактат-ацидоз — или молочнокислая кома. Это осложнение, при котором молочная кислота начинает попадать в кровь.

Опасны и такие состояния у больных с синдромом митохондриальной недостаточности, как частые и злокачественные мигрени, у детей наблюдаются задержки психического и моторного развития, глухота, атаксия (проблемы с равновесием).

Симптомы не так хорошо изучены, поскольку заболевания, связанные с митохондриями не так давно открыты. Но об известных синдромах, клинические проявления которых пытаются лечить, мы расскажем.

Синдром МЕЛАС

МЕЛАС (MELAS)энцефалопатия (проблемы с ЦНС), лактат-ацидоз, и в дополнение инсульты. Встречается синдром, как у младенцев, так и у взрослых людей. Но чаще симптомы начинают проявляться где-то с 5 до 15 лет. Что это за симптомы? Они перечислены в названии синдрома. У больного внезапно начинаются множественные инсульты — в височной и ли теменной зонах мозга. Присоединяются к инсультам и неврологические проблемы. Затем возникает мышечная слабость, сенсорная тугоухость. Возможны частые мышечные судороги.

Причиной синдрома считается подмена митохондриального гена в 3243-м положении. И лечение возможно только симптоматическое, то есть поддерживающая терапия.

Синдромы делеции митохондриальной ДНК

Начнем описание с такого заболевания, как синдром Кернса-Сейра, начинающийся с 4 лет. Синдром проявляется следующим образом:

  • офтальмоплегия прогрессирующая;
  • атаксия;
  • атриовентрикулярная блокада сердца (замедление передачи импульса от одной сердечной камеры к другой);
  • ретинит пигментный;
  • те же красные рваные мышечные ткани.

Следующий синдром, имеющий те же «корни» — синдром Пирсона, который проявляется иначе:

  • анемия гипопластическая, самый первый и опасный симптом;
  • нарушение функций поджелудочной;
  • позже возможны нарушения зрения;
  • нарушения в костном мозге;
  • появление деменции.

Синдром Пирсона обусловлен, как и синдром Кернса-Сейра, делециями митохондриальной ДНК. Делеции — это такие изменения в хромосомном наборе гена, при которых часть генного материала полностью утеряна.

Те аллели, которые мутировали, или потеряли части хромосом, не должны проявляться как доминантные. Но в митохондриальной ДНК все процессы хаотичны, мутирование происходит слишком быстро. Некоторые ученые даже считают, что митохондрии – это не органеллы, а бактерии, которые когда-то попали в человеческий организм и полностью прижились, создали симбиотическую связь с клеткой и начали служить ей. На такую теорию наталкивает тот факт, что у митохондрии свои, отдельные кольцевые ДНК.

Точковые мутации

К синдромам, обусловленным точковыми изменениями в материнской митохондрии относят синдром MERRF, NAPR, упомянутый MELAS и такое заболевание, как атрофия зрительного нерва Лебера.

Митохондриальный синдром MERRF — какие у него особенности?

  • Наличествует атаксия — это нарушение координации, возможно, связанное с проблемами мозжечка. Человек плохо контролирует свои движения в пространстве.
  • Симптомы миоклонической эпилепсии.
  • Атрофия зрительного нерва (слепота от рождения) и глухота.
  • Лактоацидоз.
  • Нарушения чувствительности.
  • Старт заболевания приходится на возраст от 3 лет.

Терминальная стадия синдрома митохондриального истощения

Следующий вид заболевания NAPR— расшифровывается как невропатия, плюс атаксия, и плюс пигментный ретинит. При данном синдроме у ребенка прогрессируют нарушения в психомоторном развитии и деменция.

Синдром истощения ДНК

Синдром митохондриального истощения ДНК — весьма редкое заболевание. Ребенок с такой наследственной болезнью — инвалид с детства. Эти синдромы также подразделяются на множество видов.

Многие дети погибают от множественных дефектов развития внутренних органов, не дожив до 3 лет. Получение таких «покалеченных» митохондрий от матери происходит по аутосомно-рецессивному типу наследования. Генетики уверены, что в таких случаях имеют место множественные делеции.

синдром делеции митохондриальной ДНК

Синдром также называют в научных кругах — синдром истощения митохондриальной ДНК. Заболевание проявляется у новорожденного сразу. У больного младенца наличествуют такие аномалии развития:

  1. Тяжелая гепатопатия — нарушение работы печени.
  2. Врожденная миопатия, выраженная в значительной слабости мышц.
  3. Кардиомиопатия — проблемы в работе сердечной мышцы.
  4. Атрофия мышц и отсутствие сухожильных рефлексов.

Основная причина таких заболеваний — это дефект межгеномной взаимосвязи (коммуникации).

Существует в генетике и такое понятие как синдром деплеции митохондриальной ДНК. Деплеция — это синоним истощения в генетике. При таком тяжелом синдроме генетический материал митохондрий истощен на 70–98%. Описан впервые не так давно, в 1991 году.

Читайте также:  Синдром петрушки читать краткое содержание

Что происходит с ребенком? В новорожденном периоде уже проявляется лактоацидоз, гипоальбуминемия (резкое снижение альбумина в крови), отеки и выраженная печеночная недостаточность. Наблюдались у некоторых больных и судороги. Симптом, который виден невооруженным взглядом — выраженная мышечная гипотония. Все дети, рожденные с такими признаками, не доживали и до года.

Причиной считается нарушение гена, который ответственен за репликацию ДНК. Его «неверная» работа приводит к тому, что практически все митохондрии мутируют и не выполняют свои функции. Тип наследования делеции митохондриальной ДНК может быть как аутосомно-рецессивным, так и аутосомно-доминантным.

Нарушения в ядерной ДНК

Кроме перечисленных митохондриальных синдромов есть другие, связанные с нарушениями в ядерной ДНК. Их тоже немало: Менкеса, Лея, Альперса, различные дефицитные состояния. Все они имеют прогрессирующее течение. Наиболее опасным считается синдром Лея, при котором ребенок практически не жизнеспособен уже с рождения.

Митохондриальный синдром у детей

Большинство заболеваний начинается с раннего детского возраста. В основном распространена миопатия, из-за которой дети не могут самостоятельно передвигаться и страдают мышечными болями. Кардиомиопатия — нарушения функции миокарда, также встречается довольно часто.

Митохондриальный синдром у ребенка, если недомогания не слишком серьезны и не угрожают здоровью, на протяжении всей жизни будет причинять беспокойства и мешать нормальному развитию. Таким детям нужны мероприятия по социализации. Им важно развивать скелетные мышцы, но не спортивными методами (так как у многих поражен миокард), а благодаря плаванию с дельфинами. Поэтому создан специальный фонд для таких детей, куда поступают деньги от благотворительности.

Митохондриальный синдром Чарли

Одной из форм синдрома митохондриального истощения ДНК болеет мальчик по имени Чарли Гард, рожденный в 2016 году. Он с рождения не может самостоятельно глотать, пищу, дышать. Его состояние полностью контролируется врачами, и родители отчаянно борются за его жизнь. Хотя надежды мало. У него врожденная гепатопатия, он слеп и имеет тугоухость. Его родители надеются на современные методы лечения. Синдром получил также «народное» название — митохондриальный синдром Чарли.

Однако синдром митохондриального истощения ДНК однозначно приводит к летальному исходу. Врачи предупреждают об этом родителей сразу после установления диагноза. Множественные поражения органов и систем исключают нормальную жизнь для таких детей. Поэтому исключительно важно женщине перед беременностью пройти генетический анализ на мутации в митохондриях.

Тесты для диагностики

Диагностика подобных синдромов – это сложное задание для медиков. При постановке диагноза значение имеет комплексный анализ различных показателей. Проводится отдельно генетическое исследование, биохимическое, морфологическое, затем все данные сводятся воедино. Исследуется даже генеалогия ребенка.

Синдром митохондриальной недостаточности

Для точного медицинского заключения нужно провести также множество тестов для измерения различных соотношений. Например, проверяется пропорция в плазме крови лактат/пируват. Ведь недостаток пируватов и преобладание лактатов может означать начало лактоацидоза. Очень важно знать доктору о соотношении кетоновых тел в плазме. Но наиболее эффективным методом диагностики является биопсия мышц. Форму мутации можно узнать благодаря молекулярно-генетическому анализу ДНК.

Лечение синдромов

Трудность лечения заключается в отсутствии каких-нибудь механизмов, которые смогли бы заново «перестроить» мутировавшие гены. Врачи в таких случаях ничего не могут предпринять, кроме того, что назначить пируваты и некоторые витаминные комплексы. Особенно сложно помочь детям с множественными делециями генов. И если в карточке ребенка значится терминальная стадия синдрома митохондриального истощения ДНК, то это значит, что врачи полностью расписываются в своем бессилии.

Единственное, что может предложить медицина, это выявление митохондриальных мутаций у матери до беременности. Тогда можно попробовать пойти на экстракорпоральное зачатие, чтобы выносить здорового ребенка.

Источник

Митохондриальная нейрогастроинтестинальная энцефаломиопатия. Синдром истощения мтДНК

Известна аутосомно-рецессивная форма синдрома множественных делеций мтДНК – так называемая митохондриальная нейрогастроинтестинальная энцефаломиопатия (MNGIE). Заболевание манифестирует в более молодом возрасте и проявляется тем же набором типичных для митохондриальных болезней неврологических симптомов в сочетании с выраженной дисфункцией желудочно-кишечного тракта (синдром кишечной нсевдообструкции с приступами повторной рвоты, диареей, потерей массы тела).

У больных MNGIE выявлено выраженное снижение активности фермента тимидин-фосфорилазы, обусловленное мутациями соответствующего гена на хромосоме 22ql3.32-qter [Nishino I. et al., 1999]. Таким образом, в основе болезни лежит генетически детерминированная патология метаболизма тими-дина, приводящая к нарушению репликации и/или поддержания молекулы мтДНК.

Синдром истощения мтДНК представляет собой состояние, при котором у больных имеется не качественный, а количественный дефект мтДНК – т.е. резкое снижение числа копий молекул мтДНК (рис. 68 В) [Moracs С. el al, 1991; DiMauro S., 1993]. Характерно, что истощение мтДНК наблюдается только в строго определенных тканях (например, только в мышцах, только в печени, в мышцах и почках и т.д.).

Клиническая картина зависит от вовлечения конкретных тканей и обычно включает в различных комбинациях миопатию (в том числе врожденную), судорожный синдром, печеночную и почечную недостаточноть, кардиомиопатию. Характерен лактатацидоз, феномен «рваных красных волокон», обнаруживается комбинированная недостаточность комплексов дыхательной цепи, содержащих мтДНК-кодируемые субъединицы (I, III-V).

Заболевание носит врожденный характер или манифестирует на 1 -2-м году жизни и имеет обычно фатальное течение. В большинстве описанных случаев синдрома истощения мтДНК зарегистрирован аутосомно-рецессивный тип наследования. Генетический дефект не установлен. Предполагается, что заболевание обусловлено повреждением ядерного гена, контролирующего репликацию мтДНК. Известна также относительно доброкачественная вторичная форма данного синдрома, при которой истощение мтДНК в клетках вызвано применением анти-ВИЧ препарата зидовудина.

Виды патологии митохондриальной ДНК
Виды патологии митохондриальной ДНК. Представлен участок отвечающий за развитие миоклонус-эпилепсии с рваными красными волокнами MERRF

В силу особенностей генетики митохондриальных энцефаломиопатий ДЫК-диагностика этих заболеваний имеет ряд принципиальных отличий от традиционных подходов, применимых для менделирующих заболеваний. Обобщение многолетнего опыта обследования боль,ных с митохондриалыюй патологией в ведущих исследовательских центрах мира позволило разработать четкий и последовательный диагностический алгоритм, обеспечивающий наибольшую эффективность диагностического поиска [Краснопольская К.Д., Захарова ЕЛО., 1998; Shoffner J., Wallace D., 1992; DiMauro S., 1993; Chinnery P. et al., 1999 (а)]. Данный алгоритм включает несколько основных этапов.

На первом этапе проводится детальный клинико-генеалогический и лабораторпо-инструментальный анализ, целью которого является накопление доказательств в пользу обоснованного предположения о митохондриальной природе изучаемого заболевания. Наиболее очевидно о митохондриальной болезни может свидетельствовать:

а) материнский тип наследования (с учетом всех полиморфных и даже субклинических проявлений у сибсов – детей больной матери);

б) своеобразный характер синдрома (наличие мультисистемной и мультиорганной патологии с вовлечением органов, различных по эмбриональному происхождению и функциям);

в) прогрессирующее течение, наличие метаболических кризов (последнее особенно актуально для митохондриальных синдромов раннего детского возраста);

г) повышение уровня лактата в крови и спинномозговой жидкости (в том числе на фоне пищевой и физической нагрузки);

д) аминоацидурия и органическая ацидурия.

Поиск мультиорганной патологии должен проводиться целенаправленно, с использованием необходимых параклинических методов, с целью выявления явной или скрытой кардиомиопатии, почечной тубулопатии, гепатоцеллюлярной дисфункции, диабета, недостаточности гормона роста, атрофии ворсин кишечника, изменений в мазке крови и пунктате костного мозга, миопатии, периферической, кохлеарной и зрительной невропатии, патологии сетчатки, петрификатов и очаговых изменений в веществе мозга.

– Также рекомендуем “Диагностика митохондриальной патологии. Выявление мутаций митохондриальной ДНК”

Оглавление темы “Митохондриальная патология нервной системы”:

1. Точковые мутации митохондриальной ДНК. Феномен рваных красных волокон

2. Синдром MELAS. Синдром NARP

3. Болезнь Лея. Наследственная невропатия зрительных нервов Лебера

4. Делеции и дупликации митохондриальной ДНК. Синдром Пирсона

5. Прогрессирующая наружная офтальмоплегия. Биохимическая классификация болезней

6. Клиника митохондриальных ядерных мутаций. Нарушение взаимодействия ядерных и митохондриальных генов

7. Митохондриальная нейрогастроинтестинальная энцефаломиопатия. Синдром истощения мтДНК

8. Диагностика митохондриальной патологии. Выявление мутаций митохондриальной ДНК

9. Секвенирование митохондриального генома. Перестройки и количественные дефекты мтДНК

10. Мультифакториальные болезни нервной системы. Диагностика мультифакториальной патологии

Источник

Читайте также:  Синдром верхней полой вены симптомы фото