Синдромы с х сцепленной хромосомой

Синдром ломкой Х-хромосомы: причины, диагностика, лечение

Этиология и встречаемость синдрома ломкой Х-хромосомы. Синдром ломкой Х-хромосомы (MIM №309550) — Х-сцепленное заболевание с задержкой умственного развития, вызванное мутациями в гене FMR1 в Xq27.3. Синдром ломкой Х-хромосомы встречается с частотой 16-25 на 100 000 в общей популяции среди мужчин и в два раза реже среди женщин.

Синдром ломкой Х-хромосомы составляет 3-6% всех случаев умственной отсталости среди мальчиков с положительным семейным анамнезом по умственной отсталости при отсутствии врожденных пороков.

Патогенез синдрома ломкой Х-хромосомы

Продукт гена FMR1, FMRP, экспрессируется во многих типах клеток, но наиболее сильно в нейронах. FMRP может сопровождать определенный подкласс мРНК от ядра к рибосомам.

Более 99% мутаций в гене FMR1 — экспансия нуклеотидного повтора (CGG)n в 5′-нетранслируемом участке гена. В нормальных аллелях FMR1 число повторов CGG составляет от 6 до приблизительно 50. В патогенных аллелях (или при полных мутациях) количество повторов более 200. Аллели с более чем 200 повторами CGG обычно имеют гиперметилированную последовательность повторов CGG и смежного промотора FMR1. Гиперметилирование инактивирует промотор FMR1, вызывая снижение экспрессии FMRP.

Полные мутации возникают из аллелей премутации (от 59 до 200 повторов CGG) с передачей мутантного аллеля FMR1 от матери (но не от отца); фактически при отцовской передаче премутации часто, наоборот, сокращаются. Полные мутации не могут возникать из нормальных аллелей. Поскольку длина неустойчивых повторов CGG увеличивается в каждом последующем поколении, если они передаются женщиной, обычно наблюдается увеличение числа пораженных потомков в последующих поколениях в семье; этот феномен называется генетической антиципацией.

Риск экспансии премутации в полную мутацию возрастает с увеличением числа повторов в премутации. Тем не менее не все премутации одинаково предрасположены к экспансии. Хотя премутации встречаются сравнительно часто, переход в полную мутацию наблюдают только в ограниченном количестве гаплотипов, т.е. когда есть склонность гаплотипа к экспансии.

Эта склонность гаплотипа частично может быть связана с присутствием нескольких триплетов AGG, вставленных в последовательность повторов CGG; оказывается, такие триплеты AGG тормозят экспансию повторов CGG, следовательно, их отсутствие в некоторых гаплотипах может предрасполагать к экспансии.

Фенотип и развитие синдрома ломкой Х-хромосомы

Синдром ломкой Х-хромосомы вызывает умеренную умственную отсталость у мужчин и легкую умственную задержку у женщин. Наиболее пораженные индивидуумы также имеют поведенческие аномалии, включая гиперактивность, размахивание руками, истерики, плохой зрительный контакт и признаки аутизма. Физические характеристики мужчин изменяются с пубертатом.

До полового созревания пораженные мальчики имеют несколько увеличенный размер головы и некоторые другие неотчетливые симптомы; после наступления половой зрелости у них частые более отчетливые признаки (длинное лицо с выдающейся челюстью и лбом, крупные ушные раковины, макроорхидизм).

Поскольку эти клинические признаки не уникальны для синдрома ломкой Х-хромосомы, диагноз зависит от молекулярного обнаружения мутаций. Пациенты с синдромом ломкой Х-хромосомы имеют нормальную продолжительность жизни.

Почти все мужчины и 40-50% женщин, унаследовавших полную мутацию, будут иметь синдром ломкой Х-хромосомы. Тяжесть фенотипа зависит от мозаицизма метилирования повторов и их числа. Поскольку полные мутации неустойчивы, некоторые пациенты имеют смесь клеток с числом повторов, колеблющимся от премутации до полной мутации (мозаицизм числа повторов).

Все мужчины с мозаицизмом числа повторов больны, но часто имеют более высокие показатели умственного развития, чем пациенты с полной мутацией в каждой клетке; у женщин с мозаицизмом числа повторов клинические проявления варьируют от нормы до полного проявления. Аналогично некоторые пациенты имеют смесь клеток с метилированием повторов CGG и без него (мозаицизм метилирования повторов). Все мужчины с мозаицизмом метилирования больны, но часто имеют более высокие показатели умственного развития, чем с гиперметилированием в каждой клетке; женщины с мозаицизмом метилирования также могут быть здоровыми или больными.

Очень редко пациенты имеют полную мутацию, неметилированную во всех клетках; независимо от пола, степень тяжести у них варьирует от нормы до полной клиники. Кроме того, у женщин фенотип зависит от степени смещения инактивации Х-хромосомы.

Носительницы премутации (но не полных мутаций) имеют 20% риск ранней дисфункции яичников. Мужчины-носители премутации имеют риск развития синдрома FXTAS. FXTAS проявляет себя как поздняя прогрессирующая мозжечковая атаксия с интенционным тремором. У больных могут также присутствовать снижение краткосрочной памяти и двигательных функций, когнитивные нарушения, а также паркинсонизм, периферическая нейропатия, проксимальная мышечная слабость нижних конечности и дизавтономия.

Пенетрантность FXTAS зависит от возраста, обнаруживается в 17% в течение шестого десятилетия жизни, в 38% в течение седьмого десятилетия, в 47% в течение восьмого десятилетия и в трех четвертях старше 80 лет. FXTAS может встречаться и у некоторых женщин — носительниц премутации.

Особенности фенотипических проявлений синдрома ломкой Х-хромосомы:

• Возраст начала: детство

• Умственная недостаточность

• Дисморфическое лицо

• Постпубертатное увеличение яичек у мужчин (макроорхидизм)

Лечение синдрома ломкой Х-хромосомы

К настоящему времени никакого патогенетического лечения при синдроме ломкой Х-хромосомы нет. Помощь направлена на обучение и фармакологическое лечение поведенческих проблем.

Риски наследования синдрома ломкой Х-хромосомы

Риск того, что женщина с премутацией будет иметь больного ребенка, определяется размером премутации, полом плода и семейным анамнезом. Эмпирически риск для носителя перестройки иметь больного ребенка может достигать 50% для каждого мальчика и 25% для каждой девочки, но зависит от размера премутации. На основе анализа сравнительно небольшого количества матерей-носительниц известно, что риск повторения может снижаться, если премутация уменьшается со 100 до 59 повторов. Пренатальная диагностика доступна за счет использования ДНК плода из ворсин хориона или амниоцитов.

Пример синдрома ломкой Х-хромосомы. Р.Л., 7-летний мальчик, направлен в клинику педиатрии в связи с умственной задержкой и гиперактивностью. Он не смог посещать детский сад, поскольку был агрессивным, не в состоянии выполнять задания, имел бедные речевые и двигательные навыки. Несмотря на задержанное развитие, он не потерял основных этапов: сидел к 10-11 мес, ходить начал в 20 мес, говорил два или три ясных слова в 24 мес.

В остальном ребенок здоров. Его мать и тетя по матери имели небольшие проблемы обучения в детстве, дядя по матери умственно задержан. Данные медицинского осмотра в норме, за исключением гиперактивности.

Врач рекомендовал несколько тестов, включая кариотипирование, функциональные исследования щитовидной железы и ДНК-анализ на синдром ломкой Х-хромосомы. Анализ гена FMR1 методом блот-гибридизации по Саузерну соответствовал синдрому ломкой Х-хромосомы.

– Также рекомендуем “Недостаточность глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г6ФД): причины, диагностика, лечение”

Оглавление темы “Генетические болезни”:

1. Мышечная дистрофия Дюшенна: причины, диагностика, лечение
2. Семейный полипоз кишечника: причины, диагностика, лечение
3. Семейная гиперхолестеринемия: причины, диагностика, лечение
4. Синдром ломкой Х-хромосомы: причины, диагностика, лечение
5. Недостаточность глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г6ФД): причины, диагностика, лечение
6. Наследственный гемохроматоз: причины, диагностика, лечение
7. Гемофилия: причины, диагностика, лечение
8. Наследственный неполипозный рак кишечника (ННРК): причины, диагностика, лечение
9. Болезнь Гиршспрунга: причины, диагностика, лечение
10. Голопрозэнцефалия: причины, диагностика, лечение

Характеристика Х-сцепленного рецессивного наследования. Примеры

Наследование рецессивных Х-сцепленных фенотипов вызывает отчетливо выраженные и легко узнаваемые типы родословных. Х-сцепленная рецессивная мутация обычно фенотипически проявляется у всех имеющих ее мужчин и только у гомозиготных женщин. Следовательно, Х-сцепленное рецессивное заболевание обычно ограничено мужчинами и редко бывает среди женщин (см. раздел о манифестных гетерозиготах далее в этой главе).

Гемофилия А — классическое Х-сцепленное заболевание свертывания крови, вызванное недостаточностью фактора VIII, одного из белков, участвующих в свертывании крови. Наследственная природа гемофилии и даже тип передачи известны с древних времени, заболевание стало известно как «королевская гемофилия» из-за наличия среди потомков королевы Великобритании Виктории, которая была носительницей.

Как уже сказано, Xh — мутантный аллель фактора VIII, вызывающий гемофилию А, Хн — нормальный аллель. Если больной гемофилией женится на здоровой женщине, все сыновья получают отцовскую хромосому Y и материнскую X и здоровы, все дочери получают отцовскую Х-хромосому с алле-лем гемофилии и становятся облигатными носителями.

Гемофилия больного дедушки, не проявившаяся у его собственных детей, имеет 50% вероятность появления у сыновей любой из его дочерей. В то же время она не проявится среди потомков его сыновей. Дочь женщины-носителя имеет 50% шанс оказаться носительницей. Случайным образом, прежде чем проявиться в потомке-мужчине, Х-сцепленный рецессивный аллель может передаваться необнаруженным через серию женщин-носительниц.

Гомозиготные больные женщины

Ген для Х-сцепленного заболевания может случайно присутствовать как у отца, так и у материносительницы, и тогда девочки могут оказаться гомозиготными больными, как показано на родословной Х-сцепленного дальтонизма, сравнительно частого Х-сцепленного заболевания. Большинство Х-сцепленных болезней достаточно редкие, поэтому женщины нечасто бывают гомозиготными, если ее родители не кровные родственники.

Манифестные гетерозиготы и несбалансированная инактивация при Х-сцепленных болезнях

В тех редких случаях, когда женщина-носительница рецессивного Х-сцепленного аллеля имеет фенотипические проявления болезни, ее называют манифестной гетерозиготой. Манифестные гетерозиготы описаны для многих Х-сцепленных рецессивных заболеваний, включая дальтонизм, гемофилию А (классическая гемофилия, недостаток фактора VIII), гемофилию В (болезнь Кристмаса, недостаток фактора IX), мышечную дистрофию Дюшенна, синдром Вискотта-Олдрича (Х-сцепленный иммунодефицит) и несколько Х-сцепленных заболеваний глаз.

Будет ли гетерозиготная женщина манифестной, зависит от множества факторов. Во-первых, поскольку Х-инактивация происходит случайно, но на этапе эмбрионального развития, когда эмбрион имеет менее 100 клеток, соотношение в различных тканях женщин-носительниц клеток с нормальным и мутантным аллелем в активной хромосоме может сильно варьировать. Если случится, что патологический аллель чаще присутствует на активной, а нормальный на неактивной хромосоме, появляется несбалансированный или «скошенный» результат Х-инактивации.

Если такая «скошенная» инактивация представлена в соответствующих тканях, она может вызвать у женщины-носительницы признаки и симптомы заболевания.

Во-вторых, в зависимости от заболевания, о котором идет речь, женщины-гетерозиготы могут иметь весьма разную степень пенетрантности и экспрессивности болезни, даже при равной степени перекоса инактивации, из-за особенностей физиологического функционирования гена. Например, при лизосомной болезни накопления, вызываемой недостаточностью сульфоидуронат сульфатазы (синдром Хантера), те клетки, в которых активна Х-хромосома, несущая нормальный ген, могут передать фермент во внеклеточное пространство, откуда он попадает в клетки с мутантным аллелем и скорректировать дефект.

В результате пенетрантность синдрома Хантера среди женских гетерози-гот чрезвычайно низкая, даже когда Х-инактивация значительно отклоняется от ожидаемого случайного отношения 50%-50%. С другой стороны, почти половина всех женщин-гетерозигот по синдрому ломкой Х-хромосомы имеют аномалии развития, хотя обычно меньшей выраженности, чем у мужчин.

Кроме манифестных гетерозигот, возможен характерный для нескольких Х-сцепленных заболеваний противоположный вариант несбалансированной или скошенной инактивации (т.е. с мутантным аллелем, преимущественно обнаруживаемым на неактивной Х-хромосоме в некоторых или всех тканях гетерозиготной женщины). В основном такой перекос инактивации наблюдают у бессимптомных гетерозигот.

Полагают, что он отражает способность к выживанию или недостаток пролиферативной активности для клеток, первоначально имевших мутантный аллель на активной Х-хромосоме. Феномен скошенной инактивации в соответствующих тканях используют для диагностики состояния носительства для некоторых Х-сцепленных заболеваний, включая некоторые Х-сцепленные иммунодефициты, врожденный дискератоз (Х-сцепленная форма болезни кожи и костного мозга) и недержание пигмента (Х-сцепленное заболевание кожи и зубов).

Характеристика рецессивного Х-сцепленного наследования:

• Встречаемость признака значительно выше у мужчин, чем у женщин.

• Гетерозиготные женщины обычно здоровы, но некоторые могут проявлять симптомы заболевания варьирующей тяжести в зависимости от случайной Х-инактивации.

• Ген, ответственный за болезнь, передается от больного человека через всех его дочерей. Любой из сыновей его дочери имеет 50% шанс унаследовать болезнь.

• Мутантный аллель обычно никогда не передается непосредственно от отца к сыну, но передается больным мужчиной всем его дочерям.

• Мутантный аллель может передаваться через серию женщин-носительниц; в таком случае больные мужчины в родословной связаны через женщин.

• Значимая пропорция изолированных случаев — следствие новой мутации.

– Также рекомендуем “Характеристика Х-сцепленного доминантного наследования. Примеры”

Оглавление темы “Генетика”:

1. Характеристика аутосомно-доминантного наследования. Особенности
2. Неполное доминантное наследование. Примеры
3. Результаты новых аутосомно-доминантных мутаций. Исходы
4. Влияние пола на аутосомно-доминантное наследование
5. Характеристика Х-сцепленного наследования. Особенности
6. Характеристика Х-сцепленного рецессивного наследования. Примеры
7. Характеристика Х-сцепленного доминантного наследования. Примеры
8. Синдром Ретта: причины, признаки, фенотип
9. Результаты новых Х-сцепленных мутаций. Исходы
10. Псевдоаутосомное наследование. Пример