Скачать реферат на тему геморрагический синдром
Министерство образования Российской Федерации
Пензенский Государственный Университет
Медицинский Институт
Кафедра Терапии
Реферат на тему:
«
ГЕМОРРАГИЧЕСКАЯ ЛИХОРАДКА С ПОЧЕЧНЫМ СИНДРОМОМ»
Пенза 2010
ПЛАН
Введение
1. Эпидемиология
2. Этиология
3. Патогенез
4. Морфология
5. Клиническая картина
6. Диагностика
7. Лечение
8. Прогноз и перспективы
9. Неотложные мероприятия
Литература
ВВЕДЕНИЕ
Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС) — вирус-индуцированное заболевание почек, характеризующееся нарастающей почечной недостаточностью, гематурией и возможными системными геморрагическими проявлениями, такими, как кожная пурпура, носовые, желудочно-кишечные, маточные кровотечения, ДВС-синдром.
1. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
На территории Российской Федерации ГЛПС длительно оставалась природно-очаговым заболеванием, особенно часто встречавшимся в Омской, Оренбургской областях, Хабаровском крае, Башкирии, а также в Поволжье и некоторых южных областях (Белгородской, Курской, Орловской). Однако в настоящее время в нашей стране четко прослеживается общемировая тенденция к утрате ГЛПС эндемичности. Изменение климата и влажности в 1990-х годах привели к массовым миграциям грызунов-носителей, в связи, с чем вспышки и спорадические случаи этого заболевания в настоящее время наблюдают почти повсеместно в европейской части Российской Федерации, в том числе в Тульской, Калужской и Московской областях.
В связи с нередкими сегодня абортивными вариантами течения ГЛПС, отличающимися отсутствием или минимальной выраженностью системного геморрагического синдрома, умеренным ухудшением функции почек, не сопровождающимся изменением диуреза, а также возможностью спонтанного излечения, многие ее случаи, особенно единичные, остаются нераспознанными, что затрудняет достоверную эпидемиологическую характеристику этой болезни.
Одна из первых вспышек ГЛПС была отмечена во время американо-корейской войны в 1951 году в бассейне реки НаNааn (именно поэтому возбудитель ГЛПС получил потом название хантавирусов): более чем у 3000 американских военнослужащих развились фебрильная лихорадка, острая почечная недостаточность, у части — геморрагический шок, 7% заболевших погибли. В настоящее время в мире регистрируют более 200 000 случаев хантавирусной ГЛПС ежегодно. В эндемических очагах заболеваемость достигает 200 случаев на 100 000 человек, а серопозитивными оказываются до 40% проживающих в них людей. Типичны два пика заболеваемости ГЛПС – весенний и осенний.
Путь заражения ГЛПС — фекально-оральный, и в связи с этим увеличение заболеваемости отмечают во время массовых миграций населения, в том числе во время локальных военных конфликтов, когда не соблюдаются общепринятые гигиенические нормы. Так, в Боснии и Герцеговине с 1994 по 1995 год число заболевших ГЛПС возросло почти в 50 раз.
Наибольшему риску заражения ГЛПС подвержены лица, работающие в сельской местности (сельскохозяйственные рабочие, охотники, особенно на пушных зверей и крупных грызунов, солдаты, задействованные на сезонной уборке урожая). Спорадические случаи ГЛПС нередко возникают и у городских жителей, выезжающих за город и во время пребывания в сельских домах и подсобных строениях контактирующих с грызунами-переносчиками (рыжей полевкой) и/или употребляющих пищевые продукты или воду, контаминированную их экскрементами. Существуют несколько возможных эпидемических источников ГЛПС:
· дикие животные (например, красная береговая полевка — резервуар вируса Риита1а в Центральной Европе), контакт с которыми человека относительно редок и всегда происходит в естественной среде их обитания;
· животные, обитающие в сельской местности, в том числе в населенных пунктах (например, желтошейная мышь Ароdетusflavicollis — разносчик вируса Dobrava, распространенного на Балканах и в южной Европе);
· животные, обитающие в непосредственном контакте с человеком, в том числе в городах, и распространяющие вирус через контаминированные мочу и фекалии (например, крыса Rattusnorvegicus, распространяющая вирус Sеои1, особенно часто встречающийся в Азии).
Таким образом, ключевой особенностью современной эпидемиологии ГЛПС можно считать увеличение распространенности и расширение ареала с утратой типичной для этого заболевания прежде природной очаговости. В связи с этим ГЛПС следует всегда учитывать при дифференциальном диагнозе впервые выявленной острой почечной недостаточности, особенно тогда, когда она сочетается с гематурией, в том числе микрогематурией, подъемом температуры тела, «островоспалительными» изменениями показателей периферической крови, а также системным геморрагическим синдромом.
2. ЭТИОЛОГИЯ
Хантавирусы относятся к РНК-содержащему семейству Bunyaviridae, но, в отличие от других его представителей, не передаются от человека к человеку. Хантавирусы реплицируются в цитоплазме клетки-хозяина. Вирусная частица состоит из сферической липидной оболочки, 4 вирусных белков и 3 одноцепочечных ДНК-сегментов, кодирующих белок нуклеокапсида, поверхностные гликопротеиды G1 и G2, а также РНК-зависимую РНК-полимеразу.
Хантавирусы условно подразделяют на вирусы Старого и Нового Света. В зависимости от вида конкретного вируса клиническая картина заболевания может различаться, но в целом она представлена тремя основными вариантами — геморрагической лихорадкой с почечным синдромом, относительно доброкачественной по течению эпидемической нефропатией (ЭН) и хантавирусным легочным синдромом (ХЛС).
Группа хантавирусов Старого Света представлена вирусами Напtаап, Sеои1, Атиr, Ти1а и Dobravа, вызывающими преимущественно ГЛПС, а также одним из наиболее распространенных в Европе вирусом Риита1а, обусловливающим развитие ЭН. С начала 1990-х годов, вслед за первым идентифицированным вирусом SinNотbrе, было открыто несколько хантавирусов Нового Света, большинство из которых вызывают ХЛС.
Различные хантавирусы имеют разные ареалы распространения и переносятся разными видами животных.
3. ПАТОГЕНЕЗ
Имеются указания на то, что к ГЛПС, ЭН и ХЛС, индуцированным хантавирусами, имеется наследственная предрасположенность, маркерами которой могут служить носительство НLА-В8, DRB 1*0301 и НLА-DQ2 аллелей главного комплекса гистосовместимости. Показано также, что наличие аллеля НLА-В35 обусловливает более тяжелое течение ГЛПС. Тем не менее, генетические детерминанты, очевидно, не играют решающей роли в развитии органного поражения при хантавирусной инфекции, клинические проявления которой часто формируются и у тех, у кого соответствующие маркеры отсутствуют.
Хантавирусы проникают преимущественно в макрофаги и эндотелиоциты преимущественно почечных и легочных сосудов. Проникновение хантавируса в клетку-мишень осуществляется путем взаимодействия с расположенным на клеточной мембране интегрином αv
β3
с последующим эндоцитозом. В цитоплазме активация вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразы обусловливает транскрипцию фрагментов вирусной РНК. Белки вирусного нуклеокапсида и м-РНК РНК-полимеразы транслируются на свободных рибосомах, а м-РНК гликопротеидов — в эндоплазматических ретикулумах. Окончательная подготовка гликопротеидов G1 и G2 завершается их гликозилированием в аппарате Гольджи. В цитоплазме формируются крупные тельца-включения, состоящие из нуклеокапсида, а сборка вирусных частиц происходит на мембранах аппарата Гольджи. Цитопатическим действием на клетки-мишени (эндотелиоциты, макрофаги) хантавирусы не обладают. Тем не менее, установлена возможность индукции ими клеточного апоптоза (в том числе апоптоза эмбриональных почечных клеток), играющего, по-видимому, не последнюю роль в дальнейшем тканевом повреждении.
Макрофаги, инфицированные хантавирусами, начинают увеличивать продукцию интерферонов, однако темпы роста их секреции меньше, чем у интактных клеток макрофагального ряда. В ткани, где присутствуют хантавирусы, также быстро мигрируют МК-клетки (естественные киллеры). Кроме того, хантавирусная инфекция всегда приводит к тканевой активации мембранатакующего комплекса комплемента (С5Б-С9).
Инфицирование хантавирусами всегда сопровождается продукцией специфических IgА, IgМ и IgG; титры последних нарастают в дальнейшем в фазу реконвалесценции. Наряду с этим уже в начале острой фазы хантавирусной инфекции увеличивается продукция специфических IgЕ, приводящая к увеличению экспрессии и секреции интерлейкина-1β и трансформирующего фактора роста-β, обусловливающих неконтролируемый рост проницаемости эндотелиоцитов.
Острая фаза хантавирусной инфекции сопровождается гиперпродукцией ряда тканьдеструктивных цитокинов и хемокинов, в том числе α-фактора некроза опухолей, концентрация которого коррелирует с тяжестью клинических проявлений. Некоторые воспалительные цитокины могут определяться в моче. Воспалительные цитокины, хемокины, а также маркеры острофазового ответа, очевидно, играют центральную роль в развитии эндотелиальной дисфункции, следствием которой является формирование органного повреждения, реализуемого при резком увеличении объема внутриклеточной жидкости за счет проникновения в нее жидкой части плазмы, а также нарастающих расстройств системного и тканевого гемостаза.
Таким образом, формирование и прогрессирование органных поражений определяется в первую очередь нарастающей дисфункцией эндотелиоцитов с резким увеличением проницаемости эндотелия и расстройством систем гемостаза, нередко достигающим степени ДВС-синдрома. Пропотевание жидкой части плазмы в ткани-мишени и расстройство органной гемодинамики с образованием тромбов в микроциркуляторном русле и одновременным формированием очагов кровоизлияний определяют формирование недостаточности функций соответствующих органов — почек и легких.
4
. МОРФОЛОГИЯ
При ГЛПС почки увеличены, под капсулой и в корковом веществе обнаруживают кровоизлияния. Легкие отечны, в них также обнаруживаются очаги кровоизлияний. Из-за отечной жидкости масса легких может в два раза превышать нормальные значения. При развитии ДВС-синдрома кровоизлияния могут также быть обнаружены в коже и подкожно-жировой клетчатке, надпочечниках, головном мозге.
При микроскопическом исследовании ткани почек выявляют признаки тубуло-интерстициального нефрита — инфильтраты из иммунокомпетентных клеток, очаги кровоизлияний в интерстиций. Канальцевые эпителиоциты и эндотелиоциты капилляров отечны, многие интерстициальные капилляры спавшиеся, в их просвете могут обнаруживаться тромбы. Изменения клубочков носят вторичный характер.
5. КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
В зависимости от типа хантавируса заболевание может развиваться по трем клиническим вариантам. ЭН нередко своевременно не распознают; ГЛПС и ХЛС нередко становятся неотложным состоянием и могут быстро приводить к смерти.
При ГЛПС инкубационный период составляет от 7 до 36 часов. В клиническом течении выделяют 5 фаз, в каждой из которых ведущее значение приобретают разные симптомы:
· фебрильная (3-4-й дни болезни);
· гипотензивная (на 3—6-й день с момента начала лихорадки);
· олигурическая (начиная с 8-го дня заболевания);
· фаза восстановления диуреза (начиная с 11-го дня болезни);
· фаза реконвалесценции (3—6 месяцев с момента начала заболевания).
ЭН начинается внезапно, однако нередко может быть практически бессимптомной, характеризуясь преимущественно лабораторными проявлениями. Полиурию нередко отмечают уже на 3-й день болезни.
При ХЛС в течение 2—14 суток развиваются артериальная гипотензия и некардиогенный отек легких. У выживших регресс органных поражений с восстановлением функции происходит на 5—7-й день.
6. ДИАГНОСТИКА
В диагностике ГЛПС учитывают данные, полученные при изучении анамнеза и анализе клинических проявлений. Подтверждают хантавирусную инфекцию обнаружением (методом ELISA) антител класса IgМ, указывающих на остроту заболевания. Титр антител класса IgМ максимален между 8-м и 25-м днями заболевания. Следует иметь в виду, что используемые для постановки реакции ELISA антитела к нуклеокапсиду вируса Риита1а могут вступать во взаимодействие с нуклеокапсидом вируса Напtaап, а антитела к нуклеокапсиду вируса Напtaап не реагируют с нуклеокапсидом вируса Риита1а. Высокоточными методами диагностики хантавирусной инфекции являются иммунохроматография и полимеразная цепная реакция, но они пока не нашли применения в широкой клинической практике.
7. ЛЕЧЕНИЕ
В большинстве случаев лечение ГЛПС ограничивается только симптоматическими и патогенетическими методами.
При развитии ДВС-синдрома используют свежезамороженную плазму: при выраженной тромбоцитопении возможна трансфузия тромбоцитарной массы. При развитии артериальной гипотензии целесообразна инфузия физиологического раствора, инфузия коллоидных и кристаллоидных растворов — для коррекции гиповолемии, электролитных нарушений и артериальной гипотензии.
При ГЛПС риск геморрагических осложнений и острой сердечной недостаточности, сопряженный с проведением острого гемодиализа, очень велик. Кроме того, гемодиализ малоэффективен для устранения проявлений энцефалопатии и некардиогенного отека легких, в патогенезе которых ведущее значение имеет практически неустранимое с помощью аферезных и диализных методов лечения расстройство органного кровообращения, связанное, в том числе с интенсивным тромбогенезом в микроциркуляторном русле. При выраженной острой почечной недостаточности с установленной гипергидратацией и кардиогенным отеком легкого возможно проведение артериовенозной ультрафильтрации.
При хантавирусных инфекциях уточняют показания и режимы применения противовирусных препаратов. Накоплен определенный опыт клинического применения рибавирина, назначение которого оправдано, по-видимому, только в острую фазу заболевания, характеризующуюся активной репликацией вируса. Эффективность влияния рибавирина на основные клинические проявления почечного поражения удалось подтвердить не во всех клинических исследованиях. К тому же следует иметь в виду, что применение рибавирина может приводить к мутациям хантавируса, в результате которых эффективность этого препарата может быть утрачена, а вирус может приобрести способность ускользать от иммунного ответа хозяина.
Интерфероны при хантавирусной инфекции не эффективны. Эффективными могут оказаться некоторые биологические препараты, в частности рекомбинантный интерлейкин-2, позволяющий добиться достоверно более выраженного регресса креатининемии, чем это наблюдается у пациентов, не получающих данного препарата.
Таким образом, при ГЛПС, ЭН и ХЛС общие принципы лечения должны быть аналогичны используемым при других вирусных инфекциях, для которых противовирусные препараты отсутствуют или малоэффективны. Более обоснованными можно считать только симптоматические меры, направленные на коррекцию метаболических и электролитных нарушений, гемодинамических расстройств, а также ДВС-синдрома.
8. ПРОГНОЗ
И ПЕРСПЕКТИВЫ
При ЭН острая почечная недостаточность и летальный исход наблюдаются не более чем у 1% пациентов. ХЛС приводит к смерти более чем у 50% больных. Смертность при ГЛПС, как правило, не превышает 15%.
Опыт длительного наблюдения за реконвалесцентами ГЛПС позволяет утверждать, что у части этих пациентов формируются признаки хронической болезни почек. Результаты сравнения переболевших с пациентами контрольной группы показало, что у лиц, перенесших ГЛПС, обнаруживают более высокие значения альбуминурии и систолического АД, СКФ у них чаще оказывается выше или ниже нормального диапазона, и почти у 15% переболевших выявляют признаки канальцевой дисфункции. Следовательно, ГЛПС может играть роль одной из эпидемически значимых причин формирования хронической болезни почек в первую очередь в очагах хантавируснои инфекции.
Перспективы в лечении хантавируснои инфекции определяются разработкой вакцин, в том числе получаемых из трансгенных животных и растений – продуцентов соответствующих антител. Так, в настоящее время в Южной Корее доступна инактивированная формалином вакцина против вируса Напtaап — коммерческое название Наntavах. Наряду с новыми противовирусными препаратами для лечения хантавируснои инфекции могут быть использованы и рекомбинантные нейтрализующие антитела. Кроме того, для ГЛПС и ХЛС прогноз может быть улучшен в случае внедрения новых патогенетических препаратов, разработанных для лечения ДВС-синдрома и респираторного дистресс-синдрома (например, рекомбинантного легочного сурфактанта). Необходимо также совершенствование противоэпидемических мероприятий, в частности своевременной дератизации.
9. НЕОТЛОЖНЫЕ МЕРОПРИЯТИЯ
1. Оценивать в динамике креатининемию, СКФ, калиемию и натриемию.
2. Периодически выполнять общий анализ мочи и количественную оценку гематурии.
3. Периодически выполнять общий анализ крови с подсчетом количества тромбоцитов.
4. Проводить мониторинг АД, ЧСС и ЭКГ.
5. Определить показатели коагулограммы и вести их мониторинг; исследовать плазменную концентрацию В-димера.
6. Проводить ультразвуковое исследование почек с целью обнаружения их спонтанного разрыва.
7. Проводить инфузию физиологического раствора, кристаллоидных и коллоидных растворов с целью коррекции гиповолемии.
8. При появлении признаков ДВС-синдрома — осуществлять трансфузии свежезамороженной плазмы.
ЛИТЕРАТУРА
1. Нефрология: неотложные состояния/ Под.ред. Н.А. Мухина. – М.: ЭКСМО, 2010 г.
2. Нефрология: учебное пособие /М.А. Осадчук, С.Ф. Усик, А.М. Осадчук, Е.А. Мишина. – М.: Издательство «Медицинское информационное агенство», 2010 г.
Источник
AÒbíãMgç¶>îØï_¯B4Ôëz³M[´Dõ-mæÖxòRÆ76&bÞ&Ù äH8gÚb¦MCqB¬öÓÉLzNÓÙi½ÙU+PVúx§Õ
gÊQ=éÛÕ®uÕ¢%MÐ!Ãec`ÿ¬M
_Zö
,ÅaÁ_b/ÅØµZ,{tep Ù)_£.þâð
M-¦wþ
,OÏÖ±d7cÉHpDZcIJôÂéX+±X6A
).f5!7Sº}
´¿rF©î¸Í
r.ønòkg!*¬ÒÄÎoÇTT@PV¸HÈz¡¢*ïê®F,û8]mñe@ð9>@~Sÿ:?ìY®ñÂqPË ‘ÓêtÞ[滩ʮç%j¨¹yÉih«)’1vdók~g’#F=JåG@ð õ {Ü;Hp¼÷ }¹ÕJh¿Hc¤P¤/ZñùGÎ(Ji½ÃuØOçeâiî©dÛ6]Rq&¥WßâGI8îeèÁ5åwÉ1çlw0Ù±?æ5¶õ4Ƶz~˵
¹óHcNEËFÀܲP²q>¯ïI%_§ uîYgÖj¤Ï°¥ñnÇÇF’§N3´æ¶öÝ»S£ÁËàÖ@¨ØXr2n æÇgvGL LKÿòÓë*eÉ5Ë(Âï°}|nÅkÒ sॠÌÔ]SÊÚÒ|C
Ù7ð.b¹0§D+µÚOchÔ > ¡}¨Ü
ì£Ø åXGn@è6b×û-Þ÷bVvº¦¯çb+ö¥Iªg/h®é8u+Ï Ë N0×Ör *=§5KI
úÊqÍ/!û¬=ÍÒDõ;ÿÞtW¤;Ó-HÝþÀî±;”ªKlNìvH=·©;µ5ÙÖ³rUÝn6ýk±ÓæýhajÉ×À
ûEuR¯>}sèfå)¯§@ÿbÌwÛ8Ô-kÕáF;éSÚV¾è¥
tm¾/¡Þð@ö~ÅäZW$âPËÉ”{å »E²³è ÿÖ¥Óå ×^¢¸:»k;âPöñHØá’jQ¥ßt;{qèñ¿4íÇî3çÖ©÷®³Îóg-ÜÑÂq+mÛrÜàVùò´Þ;ßuy#çQQ°æìùÔätÿâwÎÔ)xÜ2á?Rz§ü{¢°÷4¨Ý3gn[Y½’©EìaíAQ+?âåÚÌs
endstream
endobj
5 0 obj
>
endobj
6 0 obj
>
endobj
7 0 obj
>
endobj
8 0 obj
[ 9 0 R]
endobj
9 0 obj
>
endobj
10 0 obj
>
endobj
11 0 obj
>
endobj
12 0 obj
>
endobj
13 0 obj
[ 14 0 R]
endobj
14 0 obj
>
endobj
15 0 obj
>
endobj
16 0 obj
>
endobj
17 0 obj
>
endobj
18 0 obj
>
endobj
19 0 obj
>/ProcSet[/PDF/Text/ImageB/ImageC/ImageI] >>/MediaBox[ 0 0 594.96 840.96] /Contents 20 0 R/Group>/Tabs/S/StructParents 1>>
endobj
20 0 obj
>
stream
x¥Kɾôê(ÁNN¾04tÏL/,X>=Y+ë°1sñ¿w¾+”UÕ#Äh¦»«”#ãùEdTßÿûòíO_ûóË˧Ïÿþò¯åãýåÇËË?¿ÿð¿ÿ|¹ÿíÓ×oß?½|ûñýtZ.OËåÃÛ7÷W¹0¾|øãí¶Pÿ-ÜI¢ÅÒË?ß¾¡Ë×ðß_Þ¾ùø¿ÿ}ùð··oýáör ÝóñÝ2¹Ri¢µ%þÿþÒåù×Çe¹ÿ-lä×Ç¿>-´eVùeÖ¿ÅcQv²úýUï4Dá;(’Æ(eìtgû×
ô>×Öÿø÷ö/¥]OwO®’fòêñ>×ÿÈ¿x¸Ùõ÷D|&aGoyUöt§ ¯Ò^¥««óé.®jüßÏqEnÿáLäyZ( Öôùã»_f $áâfÀɽ r±¥ªòiä1¢’ ½PôÓ)ªÔ«’hë.+ûd¸¥ááÖkà=6¶ïX´¼ýÇ=`É%ÓTdѪUþýxRÙv4ÝlóÞÌÈDø¸â$äp[娼F8″ù”bãÑs”Ú9″Ø”
Y0
#£a6(·£’ÿãÍ2HZê=¤×’IV¶oÑöýLIT¸À%¿íãxN$mYƯɸ}¨U÷W6
«Ð®¶¥÷å,Q¤²!|Wc1Îɲì²Y§Ó,eCJ´]/÷QKtÁú`£IZño·j*h(^øÕØLÎÔ8¦pئÙMÅ%’Ú!iÞà=®ñ5[ÎGmÑQÉfC¢
)R=Åu$Ì0Á¥W°Âiï,¸/57ÆDï~À©Sé0¿S×Q?¸)/ÂÔk6Å©mï,$(caHÀ1Æ`Âò;¯fqM)2`Ó¤!§@(ÏyõgT]Ô¶®¥ÜQR@PçxÃAévèmèIjA´ L÷o%T¼FWÒÊöNnUV)òõ/Ì,®)n×G T9 E
tvs ÞèPd Ýp;uµ2ÀqÚBǼYQbdå°7û]P|§7K+°É²Þ&^±¬¶àe©’` Àx´uÇhqAyÒeBÉÅIÞ²~Ny¥ü®ö~ƶ_ô /ªô¾Ñ'[)&f+ØF± KÝÆj.½ÁÀ¶xh|çkl y{Úð
-ùV7PÞ;7ÈV÷|Îneü9®¡¾U2åBLE~2W_ÚÆoªÏ¸.úàA~ùZ3¼Z EW8Và±
רۮÊúNýØZY¥; í>Ê^v
6 Aµ1¿=%¡V*öløÑOë6ÄÍ&`1P-ZÄÎ]-=±
Þ2gúl÷°Ö¦Wå8ß2ÊèÌ¿äECcV½¹MU|´jµ”f8I
¦Z%ÎV´ÖN¸LR4ã!âÁ’µ ÓÇ-/[ÃgÅ/4áãÌç±Í%%Ü+mÁv|RkK1¯º9Ö;Ïðê”xV ;¡6ßje̶TÇâdF²Ðto¤7ë
4Äu²F!v®µgv¤(÷ª%¦Å+mP0sI”¦ÇN )1xÁ£sN
üßËCßf “°{ð$D z`õ8v9x½éD)zÚSÔrwUFÑ=3j;ë`~ ØrÚ@LªsAfÝ8k®iw6Ä&p¡ùFb» ½m(Õ2g½ô¦é©ør: 2D®`0
3aÛ:ì#,ix?磧iÐÙ7jutÞ/Üã!2ÒÙ-³Mñ}«Ìßk·EV¦
w¦n+°Q#1[ bm´¢r»õÄ ©hélúH{ý¢x ätû&Ófu/£Eí×¶3ûªÁæÕÓ ÔÖ
½Õrt8ÔÐØ3 dëÚ,%þtÀhíf¡XÚÉΦZ«øf`í>#A]xNéìÖù%fCµï>=Ô=Óäv>e9ÄñÞ«t÷U©#¢4kv¦kñ[æwg³¸âQÏ
=Àâ{»x;GÚÛx.ÉxÂÙ*£§·»z°Ðf¥=È]=Ø!÷íVp¸:{F¡¿n±¡ödPwËÖôîÖâD»nk¯$Ã’~{¶ö:äÜEã;¾U»ÿ ¸¡íÕnJøÌw*ÂÜð1Ìzö ~Ã6ù~Ð,>Zhög+¡û¼µ
Ûçb-ZåÀSúï³ïS½´Ô&¿£§¸
Döê^ÍxzÚr_Æé[¨ö¥`ÂËûñÇN¶c
×ûé,8 ¸eSf?ìvµñùèib):è²É!7″$uQêf&¶¾I`ÿH¤q¡
J6¿`¥OqÝ 1ÊÈÒ’5wqÿ÷Oß¿.ï¾|¿ûç?ÞÏòf,Æî#$÷S/&T®
ÓKú EëØzP¢y£´3(wm1¸÷»ÖÁw¿¼¿³~çþ?NÙ¦ ô(p)εE¹IÅ©Ä QÙVéwüUå[2èp¸7ÿ?×2¥æ
endstream
endobj
21 0 obj
>/ProcSet[/PDF/Text/ImageB/ImageC/ImageI] >>/MediaBox[ 0 0 594.96 840.96] /Contents 22 0 R/Group>/Tabs/S/StructParents 2>>
endobj
22 0 obj
>
stream
xkoÛ8ò{þ}%RÅmÚÛöÐv6·½`?¸¶këHik§çûõ7ÃáS6mõÀ±©ápÞ/êòù·m÷e¾Øf¿ürù|»/6«evsùbØnû¿.¯÷«Ëóu×Ï·ÝÐÿúköâåUöâúéË¿Ùõ§OxVÀÏÊV°:%uv}ÿôIñã·§OnòjöWvý÷§O^ÁVÜn÷TEí¹É³¤¬Y]¬j|f¯Þ]eÙådäÝÕYqùvÞ¯³|Õ_üãÓ,¢g¼bmL|#”S3Ùüÿþ=ùbvQåÝ
þU¾|ø1ã2ÿ¿E~¿»É5¬jc°Ù/ò?[Ê¢d[²¡79{:¨ä%kG»ô·³ÏûYYæK tODoRhjû#zWÈýcòà31¢¶(ÛFþ’Kíj%+¢s²Ø’Ü÷)µ¯*jVÕGØ|6»hÀàãþ> kÂï@Ø”ß!ÿûRY1>bµ:̸JcÐüÿá )¨ãÃÒÀm6yÝÔŪ
§8àxaÿ5ãe>Õùgø,I$Ãa;ó6âìô*
j?½ðSܶf!åë h9r^ÉÁAÚiLKð{uö ð n8)sÉJ²Ð¤²fJeuÛ²B¯¿B¼µñü÷_?ÿíÍìBåWB@{¾G?yù@ 7¹Þ¤5ª¡ßôF=Ph>Ûüê9në6|ÀÅzñêÁè¼WIEWL>)êâHTo9k!ª×JNÄ/ÏÙb|”Æz*FÐ_Ã
Ækã½O1lóÏÃpßçã-:£2Oj©=W?Ó9k[Èç³ç[rcÚ0hÐ~t ~vöDt´”¿Ç}üéx1àAo¾A ØÎµ!õøªü×ÏúùîFl
!
ØÏ>é$½J,~ïè¦-m·wXr²±²
Ê!¯Õ6Ku§2²TaøõÂÕ¼XR+-$ &Ö,t½å9x§Táa7y0^)V´1l¯D¥bؾyjl´_ÛÖý@ñß[Í»ÊîˬÝI#oîÖY9S«Ì7¤ÑI#3¥yªñ-~CWÞØõ)÷FÚ(
gYÒÙJXͧéB@=:o¯ä?Òõ- 50vº~n¤Ò-áä2wÅÀ´#³e¼ ÂäûcP±ÆÆî
«±rßRÒ§RÒ³=ÄÒ½s
ÁåÀ7O¦à&îs]v[k§:èc^åÝPKg öu×m
[°DíÂ?3tÞ~«ÏÑZ`·’ùl¡âÀ|$°Âjª.EÞ(õ*q$¶ì}ÒT Ì1ìpÎB¤`¥ ¡K9Ä
=rG $nmVEà.t8ûµÑµÉYE”F¹¤mA¢LöH70-k”¦RücwÍGDÚBc}Da-Ûa¡Å±éDêãcëLÓÞ í’¥wÁkÚIæ$#ÐÀcÙZOµP$%ñ´Í*²LlÍÚcÚñÏLdU¸=¿?bê½äèØYµ£DâÝ;GL&DQkç
>~¼V´8P ê¢õ
¬Ðó(1û!ÈnoIw>c¬÷Sðѱ²=L;ÖÉM¢9åÇϰpo²xe!ÎÍѧu M_a§@Ý:M,ÛÕêxû½ARy¯óÁüuDµMmEqôÉàéÙN9Âvu(êGªé éÎÉÐFz˳Oþ0iÍ}©»¨ «½pp ©ºHÁÖPìT1ìW¢¹sÅ9o²ï¼âÉ+¢á¬ñÞidXWÒ,ó
è¨u:Ìã£ä[|ôC¸ÑQ·NÊ ÷ÎBiź@VÆØñE n5ï1Ù8e)~pKoKTû ¼eYÊæTZ`·½MJÆ«4¬À£XÔBıO§
Þï·ÙÐ×û¼îUkÔÝmõ°kcM©cbK¤
ºemÕ^Y[nŨ*
#Á1^7hõ³¨9ôQëÝÛA#°d¯´ÏÒ {ä²VáÑóHxBâ±Lk˰cyu½c¹
C¦0|ïÛÆ>½
æ ½5ÑÑÉv»i°`,-é8LËÁ@sñÖlÈ÷zÿgkMÐ1ø6ëÁÈ£s%ú«Õ!EÉ«¡#ïuJ¦g¨8.@´y9Ùvm1#`¢YÄ(HjmG;o} 0Pp¸É0*KxÙ¼¡DÓ”Ãñ
ÁLPºBàNa°[}ã@ úRa»Ò[IWz
F·Ô[çÖ
ΰIWâLlgûj0o¢AQhS·b6µ!iSÉuRð̪È_zcH¥|Ýy ²ÖÝ>l[:3_IÞúW×Ðt¶£ã,Q:#v9W¦Þ¶~ënõý)(®µ/fVsE£;å!ظê´#0«®4÷Ñ;«}äÅ*æD!pü-ÝesV¶1l¿¾;ÑQ5K&°7«{*cVMfÍnáJÙØ$ï¯Çw|ÔÞ/¥|2`
õNÂëIÓÌ̪bǰé»x
?=¾¦ÂOÃ5¦WLTÓh*yÃ25vô_íEEÅ~Nõ«õI(¿Þ¢ÒoW´në!W±?4¨H®Hç³Ï:+¯¡(+éÿà®ÓW6m(¼±)Õ¤ûxǰ£û¹ÏêDÕ(
+Ý)ÐpRÕbÇTÜfPÇ’Q§éÖÎ%ån8SÐE;”[¹Ýp£ër%âÒwÔÉ~#’%^QE%ÛGJŰAM°Ë¥FIá
Õ×~Òwf¶YÞ¸£AqA îAJ|§KçÞ÷{ëQ-f»K å4¦^´TÁ¬û o;_lÑEAñÊÖ+þò:¨/ú²ÉXèW?b8R Q:ARÑà§Z£
¯lC=üÌ~)Òßá-X¬¤s«ôí]ÜÏÜÕýL¿×ð:ÍvlÃöK_®ÓÜî0!Í»pä SGyRT«B¦çø`}9ܺNÁL+¼ué ú ¡Xaï2KQ`
f(=Û`w°¾)ħ{ÝÝÑmÎî_ò72&.]è´Á¾Byµéwn;hÞ´
T
éJ]l
1·±ÒÏ%[ËÔuÈðã!}kTa£ñ, *½5ØF¶^{ò¸HqÃüqäóÃ85Ǹi«ï¤áßn(äð¯ñ:Uï;à+¥îÅàø>Ú]àû>/?¢ÎÆ(³â»¯ný»¥ qÖ£oÖÕyÿO
n
endstream
endobj
23 0 obj
>/ProcSet[/PDF/Text/ImageB/ImageC/ImageI] >>/MediaBox[ 0 0 594.96 840.96] /Contents 24 0 R/Group>/Tabs/S/StructParents 3>>
endobj
24 0 obj
>
stream
x½ZKo¹¾ÐèãØ¡ø(¾¡l°XåäÝàxÖ]òïS|ul²E ÁÂOÏüX,Öã«âÜþóòõ÷çO/ÓÝÝíéååùÓ¿>ÿsúx{þþòòýßnþûïÏ·¿|ýöüòõû·yÎ÷éüt}uûãÓÓï×Wl¢øMÜQäDªééë+:}qÿýõúêãn~þv}õSÝô4GPZÌùx:#¥”JÁ$Áÿ·C§/ÓtûÁmäçË÷-åÄòFDòr¸
ßÅ>ü³+V`Ìv
}¡y@,%¼QLíÁc0]Â÷@ “%¥ÜÍI¶'[p
qädRMI,«dÒ»²èÑ7ÈbZ i+YÌm pZo06nìR¢5yÌéH 5MOÝsx½bóFÄr%êÖxe-Ó7Èêãá×Ã,p÷ÐYÓ+%ËöåÛ¿}¿ÿñËM2iZXÂLüñ樿ÜÀá|sÃß;!ÎX”h5³-G½r¬ìµÄjì±3Q ˱ÐÞxvÐ
JÛÐä ²²Þcò±¼7V«
îþËÑ#ç°!D5HÛפ
eK¾’Êåeø¨.óѸw¯Óø¨å|dìRv?K|£b.µzû(K¹
ûD©¯Õé{ðüf½ý×ïîvÚ½Ûw¯Ð·÷¶ Ä=Ô´2|»ÃªÓë]Úºûý®FºeU’]ÚsþsîlÁÍõR`Âl_[£>hÑ’Öû}0ü6,]®]ã]÷Ïp”6Kî]ßÚZ»aï÷ô)f!6R¦2yÓ>åô¹¬¿òÍd[MmÓºZÊéå²àÞæ®,Ç¢õ §y!B5ñóýï1?Å”ûªÛZ÷çR»tBíýTøâøC
endstream
endobj
25 0 obj
>/ProcSet[/PDF/Text/ImageB/ImageC/ImageI] >>/MediaBox[ 0 0 594.96 840.96] /Contents 26 0 R/Group>/Tabs/S/StructParents 4>>
endobj
26 0 obj
>
stream
xÝÉ$7öÞÐÿÇìC©ô´¬¥|hÁøÐxl¶¡.ó÷£5BO!)TµôMVfg*¤·oÒõùß¿ÿúùçÇÃÍÍõùññóÏÿüå¯oÿz|üë®?ýç_¿÷ù·ßÿüüøû_NÛû»Ãí§÷ï®?°Ã§_ß¿uÿàÀ¬ ê êðé÷ïèá7ÿçoïßýx~:|úûûwîQÿx~Sùñxè(%Ü÷w;ôððíÝápýßÈ·wßÜ(Z,;%¶Z/D´Ä°ñ2aNW½ó{÷Y¦Ïg÷º;]ÿ»t?ºwí^ìt¥ýïOxÍ9¼+KB· õ6 µHÑmÖ=X÷:/k{xðëu¯ÛS¿Àt½%O”`%bÑÆe7oóët*|ÑÏõÛÆðëg»_ÌÚû`C(h`U2A¸AK=ê[r S ÏÂ;»a 6Í Ì^¨weR~ÌÆÑl-Ä ÓíøÍhbwÀìójP^Úü£Ô=@$Öî7?;iVñé}Ìð´Æ½Í2à^wX>r
þ ¹NëAùªàçH;ÅÎ`W8Î#0ªÆb ãÑé妳Ü`R½ËÒ15ìLcK¡8Øiq H»¢ÆQKxô¨ÛÈ=ê>ê&NþM±N?*«¤ïÝs3*vc&>^}¨l
DëzÉËôçÄà~ýa*þ n[~ÐôteãFâûÝ);@tؤvv
Â&¹ÿÿÂîò> B~L(ò/˹3îÒâl°YWOêi¨D:ЮòÕAQÇÖwãAôØM9¹°²ð(èq(
sD9¬3¯j´=5 f¹·ð#ü22e ãû%î´±Ã#.
áxìÓ.ÒU;IÌõ¦B{ÂîBõÐs®cëIη¥2ÄM3óäß!¬M@g§ñÈ Û7″@=6J¤É+ÿ0>$,o Ò`cöØ÷O2{¸ðË,³V1Ý îãÏÎÕúZÐòÀ {ºÇ82ÆÞ÷Ý$¬î!gGì6Lðdt¤xDRMa
¨ Ó}.Ü8©âw:ùxÓgâ2NZø}6x¢L²¥Ãº^Z® ßpIå[î±Ýea8ã{ļó̺v^¨6Ã@©D5DÛm¼zö£ô”G’Ïz»À§ù»OÖu9ÀõO±ÐA,ßîØ-%çMs,¿PW±}ýuÕ:ÒUCeÅøvq¼®1ø¨]¶áa9bÍ5ôt@xDE)µ¤9Âdñ!UÖ99ÑAe!.Å..¹¡*D:?laÊ]rãøÕì ¬òwsÍÅF$.ôëhQjßèSêýo´Ñ1ßïÛ¡Ì÷TSÚè>ñ:Tl×I¼ÔXÔMæÝôlZG÷8 T;ö×AÊÑÃGÞõ×!áÁcjYjK>n^èÐÿE³F¿{Ù¯æd=·ì±(E¯ç ó?=úîüü¼¥ù
`xðüØâòkÜ9ÙwÁÍDdøKBâûÄ:sQùUá¶Pz@²DW:}csR)Ôpâe ãG¿®’»C®RvNó¨ÈÖ{udÞ4 M¹Ì×’]öÇÂÄWb3³sçËNraª2â9ôÈí à,%
n³² Ý嶺
ئ”õa
áP/+Ï¿À?㤔µ¯ñûç|ôOô¡=¥äðiÓ´wÞ¦ÈKYÞuÿ¨¼¸±QDf°Óh14ò:VM£öÁX ©¶,uL)E.Þ,xÆ`³Ä¨ozÃWO*(é×·uÍZ`?»c-Ʋ»cE$[þdÓüéL©ReÕ(êësâç~/SÿùûÀýz Pm)MðÂêeW^¶ k|¥ÄëQ!±D3çÈ4ÁI.§I!PÄ3«bW;É+qTiË+» ïüÕ¼´+MQLÈC
*T;î4Å´Y[
£0ÂóqÅaåÙ[A©â ¶ì¿çÒ
Q$γYXsH!sÞ«â
«Ýf3a¯U´Üá5ËÂJ²¤ÙR-aÏ© ¡à^=,º£ÏOU£%³EåÂ.Éã¹@¾_]iè}¥ÁÑ%6ÊÙ®{+b2æé HhgØÿFÇePÂWjñf.Q+aÓgì|/Ëþ±¼¢×}§U®Ì;.¡¶ÜÀÀb:BξXæ«§÷¾þÿ)õf¥¾@ÇQ
»]} fÌ|-&lBðÏ+ßb5
TE½b@²TÊPR
/¬`”Ó½¾K2%êBQ/°CT1MTÔVÖk¢Åu/81iX/ a
ô®êÒçë«áåÌ.,¨å3DÌÊ/í×KEöÉÝr«XÎ}hððÓ~¿p!§)RÏjteCI®Í;E`J@éõYc6õ}Ê Î·M21í7ô2K,:j)
Ó®½oñÔOb§%¡GñRaÞó(pÚÀgRᩦjÓ|ý cãEùúdO9â-EuËÐÇæXPݱʻ¦ÃnXKzic”¬Ø¾v_µÊ4à.»ÛE̳׻6
Ý2þi
EvR¯lÏVvGÁ,¯.éÆ:
°À¬ÛÓ¯nMïvʹ0¡ÔZkÌr:àJ¹¥ÝªS(v&½TCd½á±á»äÔ¹Ð8¼µ¡Æ]ÿ3ÁD(xû?Ó²LPßÛ Yc¿á&³¤þÒ3ÖqE=FÝÅ×uý{¤«jñoÆû
?ÒI
ÇÈFä¶0[‘JRöA³f.¼ý¹¬Lî%ço @ÓÏɵ´c(ß¡Ø!}GBFPmB 2$Úoí)|’IEɦÌâ
½o”tvñDθåF° !;oÝi}ÒJÖÛµñ6Iî¾ÔgV¼²3jiB·ârSrDÚ8,¶U]¯ Su0ÚO«Õìk!}õª·nßYReæU”ÿîb¿÷ÝGiB¡=-£ju¼ûøMUPÆÒ7Ý`È)øð lÍßÑ”ªdÝ¡WÑ¥Ó˺¸R׮Ƿ
Çvu4»é>
S[O(E·Lz٠ƹÏaÖ zír!ýI×jx¿µÀ)N»²|cwáá¨%V¢¡ßàÐØ~ÀCÇ,lfý~fÏqÕâMßÄDc®æq.ú/ú1¶!4³ÃN·{c÷¢eÉ $Fô
î4äþÑØ1E§yçn#[zMBPµZ2¹i%rzFÑ_ë”
^w¾8¯DSðª´DÓ±KRg4Çc»$eá4¶wË
tjVcä×ÓPMÿvâ]¹#v`õºûdëé
ÆvsÁL)
×9¨ª¸0VK½R7´®y¼UÄwlÍv3`¸o/,×}üáÜ
uÎwz¿æÉ¨®Á_âÚîFì§É#k,ÖÍa6A÷gÁ0:ÒL;[§*(cQ÷^ø/¾Q°Ó¢P¬; °ieÜ^| ¢ÕìkFa¼BëÙÿ5åÉì+߯+£i(O¦yÜ=.1¡8fk(3A(çÒNñÉàfÎÓ}ºÊȨÓ=edº
3ÔV¦©pîæÆ©(vÏ/±9ùÅ6:3×Cà¹dj¦CyÆà2KDîGÏ’4éܦuÆ};²T¿:Ýûõä*ÑT[kG8õ’úêEÚÔ^
Zrºø?Q~¥øÁÅlãhâÁcû1õ÷ÌÁw× ±c66© 9áük1©fÚ¤ë>~¿kRí~@å
¬1BÞ.¢¡ÉNMCãceFÐ5NÆÐ¶©ðÙ
¡ôNZÐ
Êøº°é+ÚSþJÀªi!(Ö=.wÙ§{_ Act_¤¼ ÆèrÖâñüyÓ:³£µÊxΰûªhEU5¾Ö
6nÍ|FºT$OdYzùÄFcÝ3º ¤5å°²â¡N|hÀ.@§;ýY ¾ º¸g~¸òé=Çxw5Ñ}ÝmÑùþXë%
Ð}Ýå#4-ÅÇ h»Ë|c#¶ h¯ÏÎb0;L=Qê«aêêBÃSûUnØ+ËÜÖb0;÷ôíMeÌ
©è
Источник