Статины и острый коронарный синдром

(1) Областной кардиологический диспансер ГБУЗ ТО «Областная клиническая больница № 1», Тюмень; (2) ГБОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия» Минздрава РФ, Тюмень

Обзор содержит данные исследований статинов при остром коронарном синдроме (ОКС). Анализируются плейотропные и липидные механизмы влияния статинов при ОКС в отношении развития сердечно-сосудистых осложнений по результатам проведенных исследований. Обсуждаются практические аспекты лечения статинами в ранние сроки госпитализации больных ОКС.

Одной из самых актуальных проблем современной кардиологии является оптимальная тактика лечения пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС), представляющих категорию больных с очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. Назначение статинов в стационаре, когда именно в острый период заболевания пациент психологически наиболее восприимчив к рекомендациям врачей, может увеличить приверженность больных к приему лекарственных препаратов.

Известно, что на протяжении нескольких недель после инфаркта миокарда (ИМ) концентрация липидов в крови несколько ниже их обычного уровня [1], но за первые сутки после возникновения ОКС концентрация липидов еще не успевает измениться и соответствует истинному ее значению у больного.

Согласно Европейским клиническим рекомендациям по лечению больных ОКС [2], применение статинов в ранние сроки госпитализации с целью снижения концентрации холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) менее 1,8 ммоль/л считается обязательным независимо от исходной концентрации, а прием статинов следует начинать с первых часов госпитализации. Безопасность и эффективность статинов для пациентов с ОКС изучалась в значительном количестве исследований.

Исследование MIRACL (Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering) [3] включило 3086 больных 18 лет и старше в первые 24–96 часов после возникновения OKC (нестабильная стенокардия или ИМ без зубца Q), рандомизированных к приему плацебо или аторвастатина в дозе 80 мг/сут в течение 16 недель. Первичными конечными точками были смерть, нефатальный ИМ, остановка сердца с реанимацией, документированная повторная симптоматическая ишемия с необходимостью повторной госпитализации. Средний уровень ЛПНП в группе аторвастатина снизился на 40 % – до 72 мг/дл. Общее число первичных конечных точек в группе аторвастатина оказалось достоверно меньше, чем в группе плацебо, – 14,8 и 17,4 % соответственно (р = 0,048), преимущественно за счет достоверного снижения риска документированной симптоматической ишемии с необходимостью повторной госпитализации: 6,2 % – в группе аторвастатина и 8,4 % – в группе плацебо (р = 0,02). Между двумя изучавшимися группами была выявлена достоверная разница в частоте случаев мозгового инсульта (12 случаев против 14; р =

0,045). Следует отметить, что аторвастатин в высокой дозе (80 мг/сут) хорошо переносился пациентами с ОКС.

В ходе исследования не отмечено тяжелых побочных эффектов с частотой возникновения более 1 %, случаев развития миозита, при этом уровни трансаминаз повышались более трех норм у 38 (2,5 %) пациентов в группе аторвастатина и у 9 (0,6 %) в группе плацебо.

В исследовании PROVE IT-TIMI 22 (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy), включившем 4162 пациента с ОКС (из них 36 % – с элевацией сегмента ST), сравнивали высокоинтенсивную терапию статинами (аторвастатин 80 мг/сут) и «стандартный» режим (правастатин 40 мг/сут) [4]. В течение 2 лет оценивали частоту комбинированной конечной точки, включившей смерть от любых причин, приступы возвратной стенокардии, частоту эпизодов нестабильной стенокардии, инсульт и коронарную реваскуляризацию. Средний уровень ЛПНП до включения в исследование составлял в обеих группах 106 мг/дл. На фоне терапии аторвастатином он снизился до 62 мг/дл, в группе правастатина – до 95 мг/дл. Более выраженное снижение уровня ЛПНП привело к достоверному уменьшению частоты комбинированной конечной точки на 16 % по сравнению с правастатином (p

В Z-фазу рандомизированного двойного слепого исследования A to Z (Aggrastat to Zocor) [5] пациенты с OKC рандомизировались либо к приему симвастатина в дозе 40 мг до 5-х суток от развития OKC с увеличением дозы через 30 дней до 80 мг/сут (n = 2265), либо к приему плацебо (n = 2232), через 4 месяца замененного на 20 мг симвастатина. Раннее назначение активной терапии симвастатином не сопровождалось существенным уменьшением частоты основных коронарных событий. Среди возможных причин негативного результата A to Z называют недостаточное число конечных точек, необходимых для адекватной статистической силы полученных данных, более «агрессивную», чем в других аналогичных работах, антитромботическую терапию и частоту инвазивных процедур. Уровень ЛПНП в группе контроля A to Z был существенно ниже, чем в группе правастатина в исследовании PROVE IT; терапия начиналась не с максимальной дозы (в отличие от PROVE IT и MIRACLE). При этом в группах активного гиполипидемического вмешательства в обоих исследованиях достигнутые уровни ЛПНП оказались примерно одинаковыми.

При поступлении пациента с ОКС в стационар существуют различные потенциальные сценарии проведения терапии статинами. Если пациент не принимал статины до развития ОКС, перед кардиологом стоят следующие вопросы: назначить статин в период госпитализации в обычной дозе; использовать максимально возможные дозы статина; примени…

Вместе с тем современная кардиология уделяет все большее внимание стратегии предотвращения серьезных сердечно–сосудистых событий – как первичных, так и повторных. Концепция борьбы с модифицируемыми факторами риска, в том числе с нарушениями липидного обмена, главенствует в материалах большинства симпозиумов, конференций и образовательных программ.
С этих позиций особый интерес вызывает тактика применения ингибиторов гидрокси–метил–коэнзим А–редуктазы (статинов). Широко внедренные в клиническую практику в последнее десятилетие XX в., эти препараты первоначально рассматривались как лекарственные средства, снижающие продукцию холестерина (ХС) печенью и тем самым позволяющие замедлить процесс атеросклеротического поражения жизненно важных сосудов. Однако по мере изучения статинов пул эффектов, вызываемых препаратами этой группы, перестал укладываться в схематизированное фармакологическое объяснение этих эффектов блокадой синтеза ХС и активизацией рецепторов обратного захвата липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) печенью. Были установлены так называемые плейотропные эффекты статинов, а именно: способность устранять эндотелиальную дисфункцию, оказывать противовоспалительное, антиоксидантное, противоаритмическое, антитромботическое, вазодилатирующее действие, т.е. воздействовать на основные звенья патогенеза большинства кардиососудистых событий. При этом плейотропные эффекты проявляются достаточно быстро, во всяком случае раньше, чем изменяются показатели липидного обмена [4–9]. Важен также установленный факт способности как минимум двух препаратов этой группы – аторвастатина (препарата Липримар®) и розувастатина – не только тормозить формирование атеросклеротической бляшки, но и вызывать ее стабилизацию и даже регресс, что было подтверждено в ходе исследований АSTEROID и REVERSAL [19,20].
В последние годы патофизиологическое обоснование применения того или иного препарата в реальной клинической практике все больше вытесняется концепцией медицины, основанной на доказательствах. Гипотетические расчеты пользы и риска того или иного лекарственного средства, основанные на понимании его фармакодинамики, сменились реально полученными результатами в проспективных контролируемых клинических наблюдениях. Последние прежде всего отвечают на вопрос: «А что, собственно, изменилось?» Переведя этот вопрос в плоскость научных (и наукообразных дебатов), его можно сформулировать следующим образом: «Повлияло ли применение препарата на течение болезни и в первую очередь на так называемые «жесткие конечные точки» – смертность и количество серьезных отклонений в состоянии здоровья пациентов?»
В этом отношении позиции статинов представляются весьма упроченными. Уже первые их проспективные длительные клинические исследования подтвердили способность препаратов этой группы не просто оптимизировать лабораторные показатели липидного обмена у кардиоваскулярных больных, а значимо снижать смертность от сердечно–сосудистых событий и уменьшать риск возникновения повторных ИМ, мозговых инсультов, эпизодов критической ишемии нижних конечностей; замедлять прогрессирование хронической сердечной недостаточности (ХСН) и других проявлений сердечно–сосудистых расстройств.
Именно поэтому назначение статинов больным с различными проявлениями атеросклероза является атрибутом практически всех клинических рекомендаций. Более того, в последние годы практически не ревизируется мнение о необходимости терапии статинами лиц с высоким риском развития кардиоваскулярных событий, особенно уже имеющих повышенные уровни общего ХС и ХС ЛПНП. Позитивные результаты лечения статинами в первичной и вторичной профилактике многократно подтверждались крупными проспективными исследованиями (рис. 2) и проведением мета–анализов, включавших десятки тысяч пациентов.
Дискуссия о правомерности раннего назначения статинов больным с ОКС достаточно широко отражена в литературе последнего десятилетия. С одной стороны, сторонники этой стратегии подчеркивают несомненную пользу ранее описанных плейотропных эффектов в первые несколько суток при острой коронарной патологии, особенно способность препаратов нормализовать нарушенную функцию эндотелия и их противовоспалительное действие. В свою очередь, апологеты отсроченного назначения статинов аргументируют это тем, что у больных с ОКС уровень ХС как общего, так и ЛПНП чаще всего невысок и не требует немедленной коррекции.
Нам представляется странным, что в этой дискуссии не используется достаточно простой довод: «Если серьезно никем не оспаривается польза назначения статинов больным высокого риска до развития серьезного коронарного события, что мешает сразу же начать лечение ими в ситуации, когда событие все же случилось?» По сути, раннее назначение статинов пациентам с ОКС может рассматриваться как запоздалое по отношению к пациентам, у которых имелись клинические предикторы развития острого ИМ или нестабильной  стенокардии. Следует учитывать также, что показатели уровней циркулирующих общего ХС и ХС ЛПНП у этих больных слабо отражают стабильность атеросклеротической бляшки (она нестабильна по определению, если острая коронарная патология имеет место). Следова­тель­но, способность статинов ее стабилизировать должна реализовываться максимально рано, дабы предотвратить рецидивы и прогрессирование уже развившегося события. Наконец, аргумент, что раннее назначение препаратов обсуждаемой группы вызывает дополнительную нагрузку на печень, выглядит малоубедительным и не подтверждается специально проведенными исследованиями [10–12].
Приведенные рассуждения должны подтверждаться также и в проспективных наблюдениях за пациентами, которым назначались статины в ранний период ОКС. В настоящее время результаты таких исследований представляются достаточными, чтобы делать конкретные выводы. Важным является то, что, демонстрируя большую или меньшую пользу от раннего назначения статинов, ни одно из этих исследований не выявило негативного влияния лекарственных средств этой группы на течение и прогноз острой патологии. Так, первое же крупное сравнительное исследование по терапии 3086 пациентов с ОКС аторвастатином (Липри­мар, 80 мг/сут.) или плацебо, назначенными в первые 24–96 ч на фоне стандартного лечения (MIRACL) [13], продемонстрировало 1696 снижений отно­сительного риска неблагоприятных исходов (смерть, нефатальный ИМ, остановка сердца с успешной реанимацией и рецидивы ишемии миокарда) в тече­ние 16–недельного периода наблюдения. Несмот­ря на то, что суммарный результат был опосредован главным образом последней составляющей комбинированной конечной точки (относительное снижение риска 2696), исследование следует признать успешным. Во–первых, рецидивы ишемии миокарда у больных с ОКС являются наиболее частым осложнением, и уменьшение их частоты, безусловно, позитивно влияет на прогноз. Во–вторых, короткий период наблюдения не позволяет исключить более отчетливую пользу лечения статинами в последующие месяцы и годы. Полученные в MIRACL результаты, видимо, были связаны с быстрым развитием плейотропных эффектов аторвастатина (Ли­при­мара), поскольку исходные нарушения липидного обмена у участников трайла были невыраженными. Наконец, в–третьих, исследование MIRACL инициировало широкое изучение возможностей статинов при ОКС. В течение нескольких лет были опубликованы результаты исследований PROVE IT–TIMI 22 (срав­не­ние эффективности и безопасности максимальных доз аторвастатина и правастатина; 80 и 40 мг/сут. соответственно; 2–летнее наблюдение) [14], А to Z (сравнение терапии больных с ОКС симвастатином, назначенным в первые 5 дней в дозе 40 мг/сут. с увеличением дозы до 80 мг/сут. через 1 мес. и плацебо с переходом на стандартную дозу симвастатина – 20 мг/сут. через 4 мес.), РТТ (немедленное назначение правастатина в дозе 40 мг с клиническим и ангиографическим контролем через 6 мес.) [15], L–CAD (раннее назначение правастатина с 2–летним наблюдением исходов) и другие. Каждое из этих исследований подтвердило хотя и небольшое, но преимущество раннего назначения статинов по сравнению с отсроченным как минимум на отдельные конечные точки [16]. При этом ни в одном из исследований не установлено негативного влияния раннего применения этих препаратов на прогноз ОКС. Большинство авторов объясняет умеренную пользу назначения статинов в первые дни госпитализации острых коронарных больных плейотропными эффектами этих препаратов и в первую очередь противовоспалительным действием. Известно, что одним из маркеров воспаления является С–реактивный белок (СРБ), высокое содержание которого в крови расценивается как важный предиктор неблагоприятного исхода у больных с острой коронарной патологией [3,9]. Регрессия его уровня под действием высоких доз аторвастатина (Липримар®) у пациентов с различными формами ишемической болезни сердца была подтверждена в ряде исследований (PROVE IT–TIMI 22, REVERSAL и др.). С учетом того, что отдельные рандомизированные исследования по раннему началу лечения статинами ограничены сравнительно небольшой выборкой и относительно коротким сроком наблюдения, наибольший интерес для оценки этой стратегии терапии представляют опубликованные в последние годы мета–анализы и систематические обзоры.
Проанализировав 7 рандомизированных клинических испытаний с участием 9553 больных с ОКС, Bavry А.  и соавт. [17] продемонстрировали, что активная терапия статинами, начатая в первые 12 дней у этих больных, по сравнению с традиционной при среднем наблюдении 22,9 мес., привела к достоверному снижению общей и сердечно–сосудистой смертности, эпизодов нестабильной стенокардии и операций по реваскуляризации миокарда. При этом авторы отметили, что эффекты агрессивного назначения статинов реализуются не ранее чем через 4 мес. и достигают статистической значимости к концу 2–го года наблюдения. В другом ме­та–анализе (13 исследований; 17 963 пациента с назна­чением статинов в течение 2 нед. после госпитализации) Hulten Е. и соавт. [18] выявили снижение рисков смерти и серьезных кардиоваскулярных событий на 1996 в группе раннего агрессивного лечения по сравнению с традиционным. Разница в группах определялась не ранее чем через 4 мес. лечения, достигала достоверности через 1 год, сохраняясь к 3–му году наблюдения.
В целом следует отметить, что доказательная база по ранней и агрессивной стратегии лечения больных с ОКС липидснижающими средствами, прежде всего статинами, сегодня достаточно обширна. Это нашло отражение в большинстве клинических рекомендаций, которые трансформируют результаты исследований в простые, доступные широкому кругу врачей формы. Согласно этим рекомендациям лечение статинами следует начинать в стационаре (уровень рекомендаций I, т.е. эксперты единодушны) при стабилизации состояния пациента и продолжать неопределенно долго. При этом исходный уровень общего ХС и ХС ЛПНП принципиального значения не имеет (бляшки разрываются). Такой подход позволяет максимально использовать плейотропные эффекты препаратов и плюс к этому – обеспечить комплаентность терапии для большинства пациентов. Кроме того, назначения врача стационара для российских пациентов превалируют над рекомендациями участкового кардиолога и терапевта. Преимущества агрессивной терапии в максимально допустимых дозах могут дискутироваться, но это требует дополнительного изучения.
Наконец, вопросы побочных эффектов препаратов этой группы должны рассматриваться исключительно с позиции общепринятого показателя эффектив­ность/бе­зо­пасность. Никто в настоящее время не сомневается в целесообразности назначения АСК больным с ОКС, несмотря на повышенный риск кровотечения, или β–адреноблокаторов с их возможностью вызывать атриовентрикулярную блокаду.  Искусство враче­вания никто не отменял, и состоит оно в том числе и в том, чтобы осуществлять контроль за возможными нежелательными проявлениями действия лекарственного средства. В случае терапии статинами оно заключается в контроле за показателями уровня печеночных ферментов и креатининфосфокиназы ежеквартально в течение 1–го года лечения и далее 2 раза в год, а также информирования пациента о клинических проявлениях побочного действия лекарственных средств этой группы.
Должен подчеркнуть, что сегодня от доктора требуется прежде всего выполнение стандартов лечения. Такие стандарты имеются в большинстве стран и представляют собой необходимый минимум выполнения существующих клинических рекомендаций. В России стандарты не только не учитывают последние достижения науки, но часто противоречат экспертным заключениям о пользе и безопасности того или иного метода. Например, в стандарте по оказанию специализированной помощи больным с диагнозом ХСН в качестве противоаритмических препаратов фигурируют атенолол и пропафенон, а как антигипертензивное средство – верапамил. Достаточно ознакомиться с аннотациями на эти лекарства, чтобы убедиться, что пациентам с ХСН они противопоказаны. Таких примеров можно привести немало, и не только в области кардиологии.
В заключение хочется подчеркнуть, что современные клинические рекомендации в большинстве стран являются основополагающим документом, которым руководствуются практические врачи. Прием их как «руководство к действию» позволит России уйти, наконец, с лидирующих позиций в мире по кардиологической заболеваемости и смертности.

Статья опубликована в журнале «Актуальные вопросы сердца и сосудов», 2010 г., № 4, с. 48–51

Литература
1. Guidelines on myocardial revascularization. Eur Heart J 2010; 29.
2. Разделы III (Антитромботическая терапия у больных со стабильными проявлениями атеротромбоза) и IV (Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза) в книге Национальные клинические рекомендации. М., 2010; – C. 351–3.
3. Anderson J.L. ACC/AHA 2007 Guidelines for the Management of Patients with Unstable Angina/Non–ST–Elevation Myocardial Infarction. // JACC 2007.
4. Davignon J. Beneficial cardiovascular pleiotropic effects of statins. Circulation 2004; 109 (23) (Suppl. 1): III39–43.
5. Vaughan C.J., Murphy M.B., Buckley B.M. Statins do more than just lower cholesterol. // Lancet 1996; 348: 1079–82.
6. Balk E.M., Lau J., Goudas L. et al. Effects of statins on nonlipid serum markers associated with cardiovascular disease: a systematic review. // Ann Intern Med 2003; 139: 670–82.
7. Bonetti P.O., Lerman L.O., Napoli C., Lerman A. Statin effects beyond lipid lowering – are they clinically relevant? // Eur Heart J 2003; 24: 225–48.
8. Ridker P.M., Danielson E., Fonseca FAH et al. For the JUPITER Study Group. Rosuvastatin to Prevent Vascular Events in Men and Women with Elevated C–Reactive Protein. // N Engl J Med 2008; 359: 2195–207.
9. Muhlestein J.B., Anderson J.L., Horne B.D. et al. Early effects of statins in patients with coronary artery disease and high C–reactive protein. // Am J Cardiol 2004; 94: 1107–12.
10. Сусеков А.В., Драпкина О.М., Горнякова Н.Б. Статины и печень: оснований для беспокойства нет. Вести кардиологии. – М., 2010; – C. 9–17.
11. Cabezas Galabert. Effect of ursodeoxycholicacid combined with statins in hypercholesterolemic treatment: a prospective clinical trial. // Reu Clin Esp 2004; 204 (12): 632–5.
12. Newman C.B., Palmer G., Silbershatz H. et al. Safety of atorvastatin derived from analysis of 44 completed trials in 9416 patients. // Am J Cardiol 2003; 92 (6): 670–6.
13. Schwartz G.G., Olsson A.G., Ezekowitz M.D. et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes. // JAMA 2001; 285: 1711–8.
14. Cannon C.P., Braunwald E., McCabe C.H. et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. // N Engl J Med 2004; 350: 1495–504.
15. Kayikcioglu M., Can L., Evrengul H. et al. The effects of statin therapy on ventricular late potentals in acute myocardial infarction. // Int J Cardiol 2003; 90: 63–72.
16. Arntz H.R., Agrawal R., Wunderlich W. et al. Beneficial effects of pravastatin (+/– colestyramine/niacin) initiated immediately after a coronary event (the randomized Lipid–Coronary Artery Disease (L–CAD) Study). // Am J Cardiol 2000; 86: 1293–8.
17. Bavry AA, Mood GR, Kumbhani DJ et al. Long–term benefit of statin therapy initiated during hospitalization for an acute coronary syndrome: a systematic review of randomized trials. // Am J Cardiovasc Drugs 2007; 7: 135–41.
18. Hulten E., Jackson J.L., Douglas K. et al. The Effect of Early Intensive Statin Therapy on Acute Coronary Syndrome. // Arch Intern Med 2006; 166: 1814–21.
19. Nissen S.E., Tuzcu E.M., Schoenhagen P., Brown B.G. et al REVERSAL Investigators. Effect of intensive compared with moderate lipidlowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial. // JAMA 2004; 3, 291 (9): 1071–80.
20. Nissen S.E., Nicholls S.J., Sipahi I. et al. Effect of very high–intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis; the ASTEROID trial. // JAMA 2006; 295 (13): 1583–4.