Стрезам есть ли синдром отмены

До последнего времени наиболее популярными в лечении тревожных расстройств были препараты бензодиазепинового ряда (феназепам, алпразолам, лоразепам и др.). До появления бензодиазепинов в 1960 г. для лечения тревоги и бессонницы применялось множество других соединений. В начале XX века использовались бромиды, в 40–е годы – этиловый спирт и его структурные аналоги, в 50–е годы – барбитураты и производные пропандиола. В отличие от барбитуратов и их аналогов бензодиазепины обладают рядом очевидных преимуществ. Благодаря аллостерическому модулированию ГАМК–ионофорного комплекса бензодиазепины потенцируют действие ГАМК. Они обладают широким спектром действия – анксиолитическим, седативным, противосудорожным, миорелаксирующим, вегетостабилизирующим и некоторым анальгетическим эффектом. Другими преимуществами транквилизаторов яв­ля­ются их высокая эффективность, быстрое достижение терапевтического эффекта. Однако транквилизаторы бензодиазепиновой структуры обладают и существенными побочными эффектами – чрезмерная седация, нарушение координации, внимания, мышечная слабость, поведенческое дезингибирование, нарушения ког­нитивных функций при длительном приеме. Помимо этого, все производные бензодиазепинов могут в той или иной степени вызывать привыкание и синдром отмены, который проявляется вегетативными расстройствами (гипергидроз, нарушения пищеварения, тахикардия), расстройствами сна, головокружениями, эмоциональной лабильностью. В силу вероятных нежелательных явлений курс лечения бензодиазепинами по современным рекомендациям не должен превышать двух месяцев. Кроме того, включение большинства препаратов этой группы в перечень средств, подлежащих количественному учету, существенно ограни­чи­вает их доступность.
Все это постоянно мотивировало поиск лекарственных средств, не отличающихся по эффективности от классических анксиолитиков, но при этом лишенных их недостатков. В настоящее время данный поиск осуществляется в направлении создания соединений с изолированными анксиолитическими свойствами, которые способны обеспечить значительное снижение нежелательных явлений терапии.
К таким препаратам относится бензоксазиновый анксиолитик этифоксин, производимый фармацевтической компанией «Biocodex» (Франция).
Первые данные о препарате, как о потенциально психотропном соединении, относятся к 1970–м гг. [Линский И.В. с соавт., 2008]. За период с 1995 по 2007 год этифоксин был использован для лечения более 11,3 млн. пациентов. Препарат зарегистрирован более чем в 40 странах мира. В РФ он зарегистрирован в 2008 году под торговым названием Стрезам®.
Считается, что действие этифоксина на тормозные процессы в ЦНС наиболее физиологично по сравнению со всеми остальными анксиолитиками. Этифоксин взаимодействует с b–субъединицей ГАМК(А)–ре­цеп­то­ра, что даже в ­ ГАМК–стимуляции приводит к усилению данной реакции, а в присутствии же ГАМК – потенцирует ее эффекты [Verleye M. et al., 1999; Ha­mon A. et al., 2003]. Также достоверно известно, что этифоксин воздействует на митохондриальные рецепторы, контролирующие биосинтез нейростероидов в глиальных клетках, которые, в свою очередь, являются модуляторами ГАМК–эр­ги­ческой нейротрансмиссии [Verleye M. et al., 2002]. В экспериментах на животных показано, что одним из ней­ростероидов, опосредующих анксиолитическое дей­ствие этифоксина, является аллопрегнанолон. Также показано, что препараты, блокирующие синтез центральных стероидов – индометацин и финастерид, зна­чи­тельно ослабляют анксиолитическую ак­тивность этифоксина. В то же время прогестерон, повышающий продукцию нейростероидов в ЦНС, потенцирует анксиолизис [Ugale R.R. et al., 2007]. В плане фармакодинамического взаимодействия этифоксина с другими ГАМК–эр­ги­че­скими препара­тами интересным представляется то, что этифоксин ал­ло­сте­рически модифицирует конформацию ГАМК(А)–ре­цеп­тор­ного комплекса, увеличивая число сайтов связывания с эндогенными и экзогенными лигандами, при этом не влияя на аффинитет связывания с ними [Verleye M. et al., 2002]. Два выше обозначенных механизма усиления ГАМК–эр­ги­ческой нейротрансмиссии в ЦНС (нейростероидный и аллостерический) являются взаимодополняющими in vivo.
В ранних исследованиях этифоксина установлена его способность потенцировать противосудорожную активность некоторых ГАМК–эргических антиконвульсантов, что, возможно, еще найдет свое клиническое отражение в дальнейших исследованиях [Kruse H.J., Kuch H., 1986].
Благодаря принципиально иному механизму действия этифоксин лишен побочных эффектов, свойственных бензодиазепиновым транквилизаторам, таких как влияние на психомоторные и когнитивные функции, седация и миорелаксация [Micallef J. et al., 2001]. Благоприятный профиль переносимости этифоксина позволяет назначать его пожилым и активно работающим людям, выполняющим операторские функции, требующие быстроты и точности реакции. Продолжи­тельность среднего курса лечения обычно составляет от 2 недель до 3 месяцев, эффект появляется уже на первой неделе лечения [Приходько В.Ю. с соавт., 2008].
Этифоксин не вызывает развития зависимости, толерантности и синдрома отмены. Противопоказа­ния­ми являются индивидуальная гиперчувствительность, шо­ковое состояние, миастении, печеночная и почечная недостаточность. Препарат назначают в суточной дозе 150–200 мг. Дозировка и продолжительность курса ле­чения определяются течением заболевания и динамикой клинического ответа.
В рамках проведенного многоцентрового двойного слепого плацебо–контролируемого сравнительного исследования препаратов этифоксина и буспирона с участием 170 пациентов с расстройством адаптации, вызванным тревогой, было установлено, что этифоксин превосходит буспирон по выраженности анксиолитического действия [Servant D. et al., 1998]. В последующих исследованиях также было продемонстрировано, что этифоксин достоверно уменьшал выраженность тревожных расстройств, частоту панических пароксизмов и проявления кардиоваскулярной и респираторной дисрегуляции [Виничук С.М. с соавт., 2008].
Все вышеуказанное делает данный препарат до­стой­ной альтернативой, не уступающей по эффективности другим применяемым в настоящее время в повседневной медицинской практике анксиолитикам в лечении тревожных расстройств различного генеза.
В рамках исследований эффективности этифоксина у больных с соматоформными и психосоматическими расстройствами было установлено, что, помимо выраженного уменьшения ситуативной и личностной тревоги, препарат достоверно улучшал настроение у пациентов с депрессивными проявлениями легкой степени тяжести [Марута Н.А., Семикина Е.Е., 2008; Приходь­ко В.Ю. с соавт., 2008].
В связи с отсутствием формирования синдрома отмены и зависимости от препарата этифоксин представляет большой интерес, в первую очередь для наркологов. В результате проведенных исследований было доказано, что этифоксин в суточной дозе 100 мг снижает проявления синдрома отмены алкоголя, уменьшая тремор, тревогу и пароксизмальный пот. Влияя на редукцию аффективного и вегетативного компонентов, этифоксин способствует уменьшению патологического влечения к алкоголю, снижая тем самым риск алкогольных эксцессов в постабстинентом периоде. Убеди­тель­но показано, что уменьшая личностную и реактивную тревожность и влияя на уровень психоэмоционального благополучия, межличностные контакты и духовную реализацию, этифоксин значительно улучшает показатели качества жизни в постабстинентном периоде. Кроме того, отмечено, что на фоне приема этифоксина статистически значимыми были показатели замедления выбывания пациентов из терапевтической программы на протяжении первого месяца антиалкогольной терапии. Таким образом, применение этифоксина положительно влияет на комплайнс в процессе лечения [Линский И.В. с соавт., 2008].
Интересной представляется перспектива применения этифоксина в неврологии. При экспериментальном исследовании действия этифоксина на пораженные периферические нервы пришли к неожиданным выводам. Этифоксин способствует ускорению регенерации аксонов ниже участка поражения, стимулирует нейрональный рост в PC12 клетках, а также приводит к заметному снижению числа макрофагов в пораженных нервных окончаниях. Эти данные подтвердились при проведении функциональных тестов [Girard C. et al., 2008]. Этифоксин ускоряет регенерацию нервных волокон, восстанавливает их функционирование, улучшает моторную координацию и сенсорные функции. Эффект препарата предположительно объясняется его нейростероидным механизмом действия. Таким образом, этифоксин открывает новые перспективы в лечении травматических повреждений периферических нервов, периферийных невропатий (экзогенно–токсических, диабетических или хронические воспалительные де­миелинизирующие полинейропатические синдромы), не имеющих в настоящее время эффективных ме­тодов лечения. В экспериментах на животных установлено, что этифоксин достоверно уменьшал отек мозга, что дает возможность для проведения дальнейших исследований препарата в качестве нейропротектора [Girard P. et al., 2008].
Проводилось изучение этифоксина и при лечении вегето–сосудистой дистонии [Морозова О.Г., Кире­ев И.В., 2007]. Оказалось, что вегетостабилизирующий эффект препарата прежде всего связан со снижением избыточной активации симпатической части вегетативной нервной системы и патогенетически связанной с ней повышенной тревожности. Эти данные подтверждаются результатами электроэнцефалографического исследования в виде нормализации деятельности неспецифических систем головного мозга. В исследовании участвовали две группы по 30 пациентов в каждой с синдромом вегетативной дистонии конституционального, травматического и инфекционного генеза. Группа сравнения получала вегетотропные препараты (блокаторы a– и b–адренорецепторов — пирроксан или анаприлин) в общепринятых дозировках. Паци­ентам основной группы назначался Стрезам® по 50 мг три раза в сутки в течение месяца. Применение препарата привело к статистически значимому уменьшению и исчезновению симпаталгий и снижению частоты панических атак. Также этифоксин оказывал положительное влияние на нарушения сна, тревожность, метеозависимость, нервно–мышечную возбудимость и головную боль напряжения. Интересным представляется тот факт, что в группе у пациентов, принимавших этифоксин, уменьшились частота сердечных сокращений и уровень артериального давления по сравнению с группой больных, получавших адреноблокаторы. Эти сведения позволяют говорить о высокой эффективности применения этифоксина в комплексной терапии синдрома вегетативной дистонии в неврологической и общесоматической практике.
В настоящее время в связи с высокой распространенностью невротические расстройства (депрессивный, тревожный, астеноневротический синдромы) все чаще и чаще диагностируются врачами общей практики. Зачастую под маской различных сердечно–сосудистых, легочных, гастроэнтерологических заболеваний скрывается та или иная в широком смысле психосоматическая симптоматика, нередко искажая клиническую картину основного заболевания [Бурчинский С.Г., 2008; Приходько В.Ю. с соавт., 2008]. Эмпирическим путем было установлено, что на фоне приема этифоксина по 50 мг 3 раза в сутки в течение 3 месяцев и подобранного лечения соматической патологии достоверно возросла эффективность b–адреноблокаторов и антагонистов кальция группы дилтиазема и верапамила, снизилась частота сердцебиений, неприятных ощущений в грудной клетке, приступов одышки и «нехватки воздуха», практически исчезли вегетативные проявления в виде сухости во рту, потливости, нормализовался сон, повысилась общая работоспособность, реже отмечалась лабильность пульса и АД. Пациенты отмечали снижение зависимости от окружающих, исчезновение страха перед возможным развитием приступа, что в целом говорит о существенном улучшении качества жизни. Таким образом, можно говорить о высокой эффективности применения этифоксина в составе комплексного лечения соматической, прежде всего сердечно–сосу­дистой патологии на фоне выраженных невротических нарушений.
Поскольку в патогенезе язвы желудка и двенадцатиперстной кишки важную роль играют психосоматические и вегетативные влияния, повышающие тонус блуждающего нерва и зависящие от функционирования ГАМК–эргической системы, постольку в составе комплексной патогенетической терапии необходимо применять ГАМК–эргические препараты [Звягинцева Т.Д., 2009]. В результате проведенных исследований И.Г. Па­лий с соавт. (2007) выяснили, что максимальный эффект от лечения указанной патологии развивается при на­зна­чении этифоксина на максимально ранних сроках лечения, одновременно с патогенетической терапией. При при­менении препарата достоверно установлено, что он ослабляет усиленную моторику желудочно–ки­шечного тракта и ощущение дискомфорта в животе, стабилизирует артериальное давление, что как раз не характерно для препаратов бензодиазепинового ряда. Не менее важно отметить, что этифоксин может рассматриваться не только в качестве фармакотерапии, но и в качестве фармакопрофилактики последующего развития серьезной психосоматической патологии.
В настоящее время можно утверждать, что этифоксин является препаратом выбора в комплексной терапии психосоматической патологии в гастроэнтерологии.
Новым направлением в применении этифоксина яв­ляется лечение хронических болевых синдромов [Ли­сен­ко Г.И., 2008]. В ходе исследования выяснилось, что у пациентов с хроническим болевым синдромом вследствие ревматоидного артрита при применении в составе комплексной терапии этифоксина наряду с устранением тревожно–депрессивных и психовегетативных расстройств показатели болевого и суставного синдрома были достоверно ниже, чем в подгруппе, получавшей общепринятую терапию. Таким образом, этифоксин можно рассматривать в качестве неотъемлемого компонента комбинированной терапии хронического болевого синдрома.
В целом можно утверждать, что анксиолитик этифоксин (Стрезам®) эффективен при весьма широком круге тревожно–невротических расстройств и психосоматической патологии, расстройствах сна, вегето–со­су­ди­стой дистонии и т.д. При этом препарат не оказывает отрицательного влияния на психомоторные и когнитивные функции, мышечный тонус; к нему не формируется зависимость, толерантность и также не возникает синдром отмены. Кроме того, препарат не входит в перечень средств, подлежащих количественному учету, выписывается на стандартной рецептурной форме. Благодаря этому препарат этифоксин открывает большие возможности для эффективного лечения различных нарушений в психиатрической, наркологической, неврологической и общесоматической практике.

Литература
1. Бурчинский С.Г. Анксиолитики в кардиологической практике // Медицинская газета «Здоровая Украина». – №11–1. – 2008. – С. 30–31.
2. Виничук С.М., Крылова В.Ю., Рогоза С.В. Тревожные расстройства с нарушением адаптации и методы их терапии // Междунар. неврол. журн. – 2008. – № 2. – С. 9–15.
3. Звягинцева Т.Д., Гриднева С.В. Язвенная болезнь: вопросы применения анксиолитиков в комплексной терапии // Медицинская газета «Здоровая Украина» – № 4 – 2009. – С. 32.
4. Линский И.В., Минко А.И., Самойлова Е.С., Минко А.А. Опыт применения этифоксина у больных с алкогольной зависимостью // Медицинская газета «Здоровая Украина». – №10. – 2008. – С. 74–75.
5. Лисенко Г.И., Ткаченко В.И. Психоэмоциональные аспекты хронической боли у больных ревматоидным артритом // Медицинская газета «Здоровая Украина». – №10. – 2008. – С. 66–67.
6. Марута Н.А., Семикина Е.Е. Применение анксиолитической терапии в лечении соматоформной вегетативной дисфункции // Новости мед. и фарм. – 2008. – № 5. – С. 14–15.
7. Морозова О.Г., Киреев И.В. Коррекция вегетативных и тревожных нарушений в практике врача–интерниста // Психиатрия и неврология. – (215) – 2007. / Новости мед. и фарм. – 2007. – № 7. – С. 6–7.
8. Палий И.Г., Резниченко И.Г., Севак Н.М. Психосоматические расстройства в гастроэнтерологической практике: особенности клинического течения и медикаментозной терапии // Новости мед. и фарм. – № 6. – 2007.
9. Приходько В.Ю., Масленникова Н.А., Редько Л.А. Коррекция психосоматических расстройств в практике терапевта // Новости мед. и фарм. – 2008. – № 4. /Справочник специалиста/ – С. 18–20.
10. Girard P., Pansart Y., Gillardin J.M. Preventive and Curative Effects of Etifoxine in a Rat Model of Brain Edema // Clin Exp Pharmacol Physiol. – 2008.
11. Girard C., Liu S., Cadepond F., Adams D., Lacroix C., Verleye M., Gillardin J.M. et al. Etifoxine improves peripheral nerve regeneration and functional recovery // Proc Natl Acad Sci U S A. – 2008. – 105(51). – 20505–10 / Epub. – 2008.
12. Hamon A., Morel A., Hue B., Verleye M., Gillardin J.M. The modulatory effects of the anxiolytic etifoxine on GABA(A) receptors are mediated by the beta subunit // Neuropharmacology. – 2003. – 45(3):293–303.
13. Kruse H.J., Kuch H. Potentiation of clobazam’s anticonvulsant activity by etifoxine, a non–benzodiazepine tranquilizer, in mice. Comparison studies with sodium valproate // Arzneimittelforschung. – 1986. – 36(9):1320–2.
14. Micallef J., Soubrouillard C., Guet F. et al. A double blind parallel group placebo controlled comparison of sedative and mnesic effects of etifoxine and lorazepam in healthy subjectes // Fundam. Clin. Pharmacol. – 2001. – v. 15. – P. 209–216.
15. Nuss P. Adjustment disorder with anxiety // Synthese Med. – 1999. – № 690. – P. 23–29.
16. Servant D., Graziani P.L., Moyse D. et al. Treatment of adjustment disorder with anxiety: efficacy and tolerance of etifoxine in a double–blind controlled study // Encephale. – 1998. – v. 24. – P. 569–574.
17. Ugale R.R., Sharma A.N., Kokare D.M., Hirani K., Subhedar N.K., Chopde C.T. Neurosteroid allopregnanolone mediates anxiolytic effect of etifoxine in rats // Brain Res. – 2007. – 1184:193–201/ Epub. – 2007.
18. Verleye M., Pansari Y., Gillardin J. Effects of etifoxine on ligand binding to GABA(A) receptors in rodents // Neurosci. Res. – 2002. – Vol. 44. – P. 167–172.
19. Verleye M., Schlichter R., Gillardin J.M. Interactions of etifoxine with the chloride channel coupled to the GABA(A) receptor complex // Neuroreport. – 1999. – 10(15):3207–10.