Уровень актг при синдроме кушинга

Физиология

АКТГ вырабатывается кортикотропными клетками, которые составляют примерно 15% всех клеток аденогипофиза и располагаются главным образом в центральной части железы. АКТГ состоит из 39 аминокислот и образуется при расщеплении большой молекулы-предшественника — проопиомеланокортина (265 аминокислот). Из нроопиомеланокортина образуются также α-, β- и γ-МСГ, β- и γ-липотро-ины, α-, β- и γ-эндорфины. Гормональная активность АКТГ почти полностью определяется его N-концевым фрагментом, содержащим 26 аминокислот.

АКТГ стимулирует синтез и секрецию кортизола в пучковой и сетчатой зонах коры надпочечников. Секреция минералокортикоидов контролируется в первую очередь ренин-ангиотензиновой системой, но выброс АКТГ из кортикотропных клеток или введение большой дозы АКТГ могут вызвать кратковременный подъем уровня альдостерона. Другие производные проопиомеланокортина, например у-МСГ, также стимулируют продукцию альдостерона и обнаруживаются в высоких концентрациях в плазме некоторых больных с идиопатическим гиперальдостеронизмом. У больных с дефицитом АКТГ продукция альдостерона практически не нарушена, и такие больные не нуждаются в заместительной терапии минералокортикоидами.

Кортиколиберин — главный, но не единственный регулятор секреции АКТГ. Этот одноцепочечный белок, содержащий 41 аминокислоту, вырабатывается в первую очередь в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса, но обнаруживается и в других отделах головного мозга (в том числе в лимбической системе и в коре), а также в плаценте, поджелудочной железе, ЖКТ и мозговом веществе надпочечников. Кортиколиберин, присутствующий в плазме, имеет преимущественно негипоталамическое происхождение и связан с высокоаффинным транспортным белком. Рецепторы кортиколиберина на кортикотропных клетках сопряжены с белком Gs. В этих клетках кортиколиберин стимулирует синтез цАМФ, повышает концентрацию кальция в цитоплазме и усиливает экспрессию гена проопиомеланокортина. Действие кортиколиберина на кортикотропные клетки усиливается под влиянием препаратов АДГ, причем их эффект не связан со стимуляцией синтеза цАМФ. Предполагают, что АДГ является одним из физиологических регуляторов секреции АКТГ. Блокатор опиатных рецепторов налоксон стимулирует выброс кортиколиберина и АКТГ у человека.

Секреция АКТГ

Секреция АКТГ имеет импульсный характер и подчиняется четкому суточному ритму. Если нет нарушений сна, уровень АКТГ максимален в ранние утренние часы (около 4:00) и минимален в поздние вечерние. В свою очередь, ритм секреции кортизола определяется ритмом секреции АКТГ. При первичной надпочечниковой недостаточности дефицит кортизола приводит к компенсаторному усилению секреции АКТГ.

Избыток АКТГ вызывает гиперпигментацию (поскольку АКТГ стимулирует синтез меланина в меланоцитах). Повышение уровня кортизола в плазме подавляет стимулированную кортиколиберином секрецию АКТГ и продукцию самого кортиколиберина. Введение глюкокортикоидов также подавляет секрецию АКТГ, причем степень подавления зависит как от дозы, так и от скорости повышения концентрации глюкокортикоидов.

При длительном лечении глюкокортикоидами происходит угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, которое может сохраняться в течение многих месяцев после отмены глюкокортикоидов. Считается, что оно обусловлено длительным подавлением продукции кортиколиберина.

При стрессах, гипогликемии, хирургических вмешательствах, некоторых психических расстройствах секреция АКТГ резко усиливается. Этот феномен лишь частично обусловлен выбросом кортиколиберина, так как даже максимальные дозы экзогенного кортиколиберина не могут вызвать такого усиления секреции АКТГ. При тяжелых заболеваниях потребность в кортизоле возрастает, что может привести к тяжелой надпочечниковой недостаточности у больных со сниженным резервом кортизола.

Между системой иммунитета и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системой существуют сложные взаимоотношения. Цитокины (такие, как ИЛ-1) служат мощными стимуляторами секреции АКТГ, а глюкокортикоиды подавляют иммунные реакции. Эти факты хотя бы отчасти объясняют связь между активацией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и подавлением иммунитета при стрессе.

В норме концентрация АКТГ в плазме невелика (2— 18 пмоль/л), и отличить сниженный уровень АКТГ от нормального трудно. Случайные измерения уровня АКТГ не имеют большой диагностической ценности. Поэтому оценка состояния гипофизарно-надпочечниковой системы базируется прежде всего на измерении уровня кортизола и его метаболитов, а не на измерении уровня АКТГ.

Избыток АКТГ: гипофизарный синдром Кушинга и синдром Нельсона

Клиническая картина. При гипофизарном синдроме Кушинга (болезни Кушинга) избыточная секреция АКТГ приводит к гиперкортизолемии. Ее признаки: ожирение туловища, гипотрофия мышц, стрии красно-фиолетового цвета, артериальная гипертония, нарушения менструального цикла, снижение полового влечения, импотенция, остеопороз, утомляемость, изменения психики. Те же симптомы наблюдаются и при других вариантах синдрома Кушинга — надпочечниковом, эктопическом и экзогенном.

Гипофизарный синдром Кушинга

Гиперкортизолемию выявляют с помощью короткой пробы с низкой дозой дексаметазона. Между 23:00 и 24:00 больной принимает внутрь 1 мг дексаметазона. В 8:00 измеряют уровень кортизола в плазме. Если он превышает 5 мкг%, диагностируют гиперкортизолемию. Эта проба нередко дает ложноположительный результат, поэтому для подтверждения диагноза проводят длинную пробу с низкой дозой дексаметазона. На протяжении 2 сут больной принимает внутрь 0,5 мг дексаметазона каждые 6 ч. Если на 3-и сутки содержание свободного кортизола и 17-ГКС в суточной моче не уменьшилось по сравнению с исходным, синдром Кушинга не вызывает сомнений. Чтобы дифференцировать варианты синдрома Кушинга, требуются дополнительные супрессивные и стимуляционные пробы.

У больных с гипофизарным синдромом Кушинга в короткой пробе с высокой дозой дексаметазона (8 мг внутрь в 23:00—24:00) уровень кортизола в плазме в 8:00 снижается более чем на 50% по сравнению с исходным. В длинной пробе с высокой дозой дексаметазона (2 мг внутрь каждые 6 ч на протяжении 2 сут) на 3-и сутки содержание 17-ГКС в суточной моче снижается более чем на 60%, а содержание свободного кортизола — более чем на 90% по сравнению с исходными уровнями. В короткой пробе сметирапоном содержание 17-ГКС в суточной моче возрастает. При надпочечниковом и эктопическом синдроме Кушинга секреция гормонов (кортизола и АКТГ соответственно) происходит автономно и потому не подавляется в пробах с высокой дозой дексаметазона и не усиливается в короткой пробе с метирапоном.

Уровень АКТГ в плазме при гипофизарном синдроме Кушинга нормальный или слегка повышен и резко возрастает в пробе с кортиколиберином. При надпочечниковом синдроме Кушинга уровень АКТГ понижен и не возрастает при стимуляции кортиколиберином. При эктопическом синдроме Кушинга уровень АКТГ может быть очень высоким, но чаще повышен незначительно, как при гипофизарном варианте синдрома. Однако у большинства больных с эктопическим синдромом Кушинга уровень АКТГ не повышается в пробе с кортиколиберином.

Гипофизарный синдром Кушинга в 90% случаев вызван АКТГ-секретирующей микроаденомой, в 5—7% случаев — макроаденомой, в остальных случаях — гиперплазией кортикотропных клеток. Микроаденомы обычно невелики (3—6 мм или меньше) и плохо выявляются даже при помощи МРТ с контрастированием. До недавнего времени решение об операции на гипофизе у больного с признаками гипофизарного синдрома Кушинга принимали только на основании данных стимуляционных и супрессивных проб. При этом часто случались ошибки: при гипофизэктомии аденома не обнаруживалась и операция оказывалась бесполезной.

Оказалось, что многие негипофизарные АКТГ-секретирующие опухоли (в частности, карциноид бронхов) при стимуляционных и супрессивных пробах ведут себя так же, как кортикотропиномы. Поэтому в последнее время для подтверждения диагноза кортикотропиномы определяют концентрацию АКТГ в плазме, полученной при катетеризации нижних каменистых синусов (мест венозного дренажа гипофиза). Взятие крови из правого и левого синусов позволяет установить, в какой половине гипофиза расположена микроаденома. Таким путем можно выявлять очень маленькие опухоли, которые не видны при КТ и МРТ.

Синдром Нельсона возникает у многих больных с гипофизарным синдромом Кушинга после двусторонней адреналэктомии и обусловлен ускорением роста кортикотропиномы. Симптомы — гиперпигментация, головная боль, увеличение турецкого седла и повышение уровня АКТГ (даже на фоне заместительной глюкокортикоидной терапии). Кортикотропинома может сдавливать зрительный перекрест (что приводит к битемпоральной гемианопсии) либо прорастать в пещеристый синус и вызывать глазодвигательные расстройства. Разросшиеся кортикотропиномы легко выявляются при МРТ.

Лечение

Транссфеноидальная аденомэктомия дает хорошие результаты у 80% больных с макроаденомами. Если кортикотропинома удалена полностью, уровень кортизола резко падает (почти до нуля) и на протяжении многих месяцев остается сниженным из-за медленного возобновления секреции

кортиколиберина в гипоталамусе и АКТГ в остаточной ткани гипофиза. Таким образом, после операции больные нуждаются в заместительной глюкокортикоидной терапии вплоть до восстановления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Кортикотропинома может рецидивировать, поэтому необходимо длительное наблюдение. До разработки метода транссфеноидальной аденомэктомии основным способом лечения гипофизарного синдрома Кушинга была двусторонняя адреналэктомия. После такого вмешательства у 10—30% больных (особенно у молодых) развивался синдром Нельсона.

Эктопический синдром Кушинга выявляется у 10—15% больных (гл. 102 и 332). Диагностировать его непросто. Если источник АКТГ — быстро растущая опухоль, например мелкоклеточный рак легкого, то многие клинические признаки синдрома Кушинга отсутствуют. У большинства таких больных отмечаются гипокалиемия, мышечная слабость, потеря веса и гиперпигментация. Базальный уровень АКТГ часто превышает 66 пмоль/л и не снижается в пробах с высокими дозами дексаметазона. Уровень АКТГ может быть меньше, если его определяют иммунорадиометрическим методом с применением антител, распознающих только АКТГ и не распознающих крупные фрагменты проопиомеланокортина.

Если избыток АКТГ вызван медленно растущей опухолью (карциноидом бронхов или тимуса, медуллярным раком щитовидной железы, опухолью из островковых клеток), то наблюдается классическая картина синдрома Кушинга. Базальный уровень АКТГ и реакция на дексаметазон могут быть такими же, как при кортикотропиноме. Если различить гипофизарный и эктопический синдром Кушинга по клинической картине и данным стимуляционных и супрессивных проб не удается, показана двусторонняя катетеризация нижних каменистых синусов. Нельзя исключать и эктопическую продукцию кортиколиберина, хотя это очень редкая причина синдрома Кушинга.

Дефицит АКТГ: вторичная надпочечниковая недостаточность

Дефицит АКТГ бывает изолированным или сочетается с дефицитом других гипофизарных гормонов. Преходящий изолированный дефицит АКТГ возникает на фоне длительного лечения глюкокортикоидами из-за угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. При внезапной отмене глюкокортикоидов или резком снижении их дозы может развиться ятрогенная надпочечниковая недостаточность, а при острых инфекциях и стрессах (если вовремя не увеличить дозу глюкокортикоидов) возможен гипоадреналовый криз.

Его симптомы — тошнота, рвота, слабость, артралгия, головокружение, лихорадка, артериальная гипотония, гипонатриемия, гипогликемия. У пожилых больных отмечается преходящая деменция. При изолированном дефиците АКТГ нарушена секреция кортизола, но не альдостерона, поэтому нет гиперкалиемии (как при первичной надпочечниковой недостаточности). Нет и гиперпигментации. Из-за таких особенностей вторичную надпочечниковую недостаточность, вызванную изолированным дефицитом АКТГ, распознать труднее, чем первичную. Чтобы избежать диагностических ошибок, надо помнить, что изолированный дефицит АКТГ может быть обусловлен не только глюкокортикоидной терапией, но и заболеваниями гипофиза или гипоталамуса.

Больным, перенесшим операцию на гипофизе, показано лечение большими дозами глюкокортикоидов до восстановления функции надпочечников. Обычно у всех больных с макроаденомами гипофиза и болезнями гипоталамуса подробно исследуют функцию гипофизарно-надпочечниковой системы. Однако если планируется операция на гипофизе, такое исследование перед операцией лишено смысла. Его лучше провести после операции.