Вн титов лептин и адипонектин в патогенезе метаболическго синдрома

Вопросы этиологии, патогенеза и диагностики идиопатического бесплодия у мужчин остаются в фокусе внимания специалистов в области андрологии и репродуктивной медицины вследствие высокой частоты этой формы инфертильности и неудовлетворительных исходов ее лечения [1-4]. Неопределенность причинно-следственных отношений, сложность патогенеза, неоднородность групп пациентов с бесплодием неизвестного происхождения предопределяют эмпирический характер его коррекции с непредсказуемым результатом [5, 6]. В настоящее время проводятся многочисленные исследования [7-10] механизмов развития идиопатического бесплодия с позиций молекулярной биологии, биохимии, геномики, токсикологии, эндокринологии и смежных дисциплин.

Ключевыми системными и локальными интеграторами репродуктивной функции и энергетического гомеостаза являются лептин и адипонектин [11, 12]. Рецепторы для этих гормонов идентифицированы в яичках, но не на сперматозоидах [13]. Несмотря на повышенный интерес к вопросам участия адипокинов в контроле фертильности, точная роль лептина и адипонектина в регуляции сперматогенеза не установлена, а публикации по этой тематике весьма противоречивы [14-17]. Неизвестна также значимость баланса адипонектин/лептин, одного из важнейших эндокринных сенсоров гомеостаза [18], в развитии метаболических нарушений в эякуляте при бесплодии неясного генеза.

Цель работы – определение уровня и соотношения лептина и адипонектина в сыворотке крови и эякуляте мужчин с идиопатическим бесплодием, а также оценка возможности использования этих показателей как независимых молекулярных предикторов нарушений оплодотворяющей способности сперматозоидов.

Под наблюдением находились 76 мужчин в возрасте 23-40 лет, состоящих в бесплодном браке в течение 1-10 лет. Критериями исключения были тяжелая соматическая патология, заболевания яичек и их придатков. Группу сравнения составили 26 фертильных мужчин, имеющих здоровых детей. Все обследованные мужчины имели индекс массы тела не более 25. Такой принцип формирования контингента наблюдения был использован для исключения влияния сопутствующего ожирения, метаболического синдрома и другой патологии липидного обмена. Исследование спермы проводили по протоколу ВОЗ (2010). В сыворотке крови и эякуляте методом иммуноферментного анализа определяли содержание лептина и адипонектина с помощью наборов DRG Int и BioVendor соответственно, а также рассчитывали их соотношение.

Статистическую обработку проводили с использованием пакета программ MS Excel 2003 SPSS 12.0 для Windows. Корреляционный анализ проводился методами Пирсона и Кендалла. О достоверности различий между средними величинами судили по t-критерию Стьюдента. Критическое значение уровня значимости принимали равным 0,05.

По результатам исследования спермограммы были выделены две группы пациентов с идиопатическим бесплодием (табл. 1). 1-ю группу составили 30 мужчин, у которых не было найдено статистически значимых изменений спермограммы, 2-ю – индивиды с патоспермией (46). Пациенты 1-й группы имели показатели стандартной спермограммы, не отличающиеся от параметров фертильных доноров, за исключением концентрации сперматозоидов, которая обнаруживала тенденцию к снижению. У индивидов с патоспермией, напротив, были установлены выраженные отклонения концентрации сперматозоидов, которая составляла 25% от значения контрольной группы (р<0,05). Кроме того, у них было зафиксировано двукратное повышение патологических форм сперматозоидов и значительное (в 1,7 раза) снижение содержания прогрессивно-подвижных клеток.

Анализ содержания адипонектина (табл. 2) выявил следующие изменения. Если у бесплодных мужчин с нормоспермией концентрация адипонектина в сыворотке крови и эякуляте практически не отличалась от значений контрольной группы, то у мужчин с патоспермией выявлено небольшое, но достоверное уменьшение его уровня в обеих биологических средах (р<0,05). При этом адипонектин в эякуляте негативно коррелировал с количеством патологических форм и концентрацией сперматозоидов (r=–0,43; р<0,01 и r= –0,52; р<0,005 соответственно), но не с их подвижностью.

Тесная корреляция, выявляемая между значениями адипонектина и большинством параметров стандартной спермограммы, позволяет сделать предположение о важной роли дефицита этого адипокина в генезе идиопатических нарушений фертильности и соответствует представлениям о взаимосвязи степени экспрессии его рецепторов в мужской репродуктивной системе с процессами стероидогенеза, сперматогенеза и активностью клеток Сертоли [19].

Лептину, одному из наиболее изученных адипокинов, с недавних пор отводят одно из центральных мест в регуляции функции воспроизводства. Однако существует и альтернативная точка зрения, согласно которой лептин не требуется для репродукции, а нарушения фертильности при тотальном его дефиците детерминированы сочетанным избытком глюкокортикоидов [20]. В настоящей работе содержание лептина в сыворотке крови у мужчин с бесплодием в обеих группах не претерпевало достоверных сдвигов, несмотря на отчетливый тренд к повышению у пациентов с патоспермией (на 30%). Никаких ассоциаций лептина сыворотки крови с качественными и количественными характеристиками эякулята не выявлено.

В эякуляте концентрация лептина намного превышала контрольные значения в обеих группах бесплодных мужчин: в 2,6 раза при нормоспермии, более чем в 2,8 раза при патоспермии. Уровень лептина при патоспермии отрицательно коррелировал с уровнем адипонектина (r=–0,48; р<0,01) и концентрацией сперматозоидов (r=–0,54; р<0,01). Обнаружены также устойчивые положительные связи лептина с содержанием патологических форм сперматозоидов. Полученные корреляции свидетельствуют о зависимости параметров спермограммы от уровня лептина в эякуляте, но не в сыворотке крови.

Из этих данных следует также, что в норме поддерживается определенный градиент концентраций лептина между кровью и спермой. При бесплодии эта разница нивелируется, что может быть связано с увеличением проницаемости гематотестикулярного барьера [21]. Проникновение избыточных количеств лептина и других биологически активных веществ неблагоприятно отражается на состоянии интратестикулярных процессов [17, 22]. Близким по характеру было распределение между сывороткой крови и эякулятом при идиопатической инфертильности родственных адипокинам соединений пептидной природы – интерлейкинов, хемокинов и ростовых факторов [23, 24].

Адипокины являются медиаторами множества физиологических процессов, включая воспаление, ангиогенез, пролиферацию и др. [25]. В то же время лептин и адипонектин – это гормоны-антагонисты, которые вызывают противоположные молекулярные эффекты. По современным воззрениям, изменение уровня адипокинов или их сродства к рецепторам в конечном итоге влечет за собой дискоординацию метаболических путей.

По нашим данным, при бесплодии неустановленной этиологии величина соотношения адипонектин/лептин уменьшалась в обеих исследованных биологических средах, наиболее резкое снижение отмечено в эякуляте – до 29% от уровня у фертильных доноров. Соотношение адипонектин/лептин рассматривается многими авторами как биомаркер тканевой резистентности к инсулину, а одной из основных функций адипонектина и инсулина называется цитопротекторное действие [12, 26]. Инсулину принадлежит особая роль в капацитации, он выступает и как паракринный регулятор окисления глюкозы в сперматозоидах, обеспечивая их энергетические потребности [27]. Дисбаланс адипонектина и лептина с последующим развитием инсулинрезистентности, наряду с продемонстрированными ранее сдвигами андрогенного и цитокинового профиля спермоплазмы и обмена глутатиона в гаметах [24, 28-30], может быть основой формирования гормонально-метаболических предпосылок репродуктивной патологии.

В заключение можно констатировать, что при идиопатическом бесплодии в сыворотке крови и эякуляте возникает количественный дефицит адипонектина и избыток лептина на фоне нарушения их соотношения, которое является индикатором снижения чувствительности тканей к инсулину, критически важному регулятору обмена веществ и энергии в сперматозоидах. Очевидно, выявленные особенности состояния адипокиновой сети вносят весомый вклад в нарушение химических превращений углеводов и липидов в мужской репродуктивной системе и могут вызвать снижение качества эякулята при инфертильности неустановленной этиологии.