Ворсанова хромосомные синдромы и аномалии

Введение

На современном этапе развития биомедицины достоверно известно, что генетические факторы в значительной степени влияют на развитие центральной нервной системы (ЦНС), функционирование головного мозга, поведение и интеллектуальные способности [1; 3; 9]. Более того, анализ изменений последовательности ДНК (вариации генома) и реализации генетического кода при нервно-психических заболеваниях позволили создать теоретическую и практическую базу для такого направления в современной биологической и медицинской науке, как психиатрическая генетика. Результаты исследований в данной области показали, что вклад генетического компонента практически при всех психических заболеваниях превышает 50 %, а для отдельных форм умственной отсталости, аутизма и шизофрении известны специфические генные и хромосомные мутации [3; 9]. Наибольший интерес в контексте определения механизмов нарушения психики представляет изучение генетических феноменов непосредственно в клетках головного мозга, поскольку в данном случае становится возможным идентифицировать каскад биологических процессов, связанных как с нормальным, так и аномальным его функционированием [7]. В данной статье представлено краткое описание результатов, полученных в ходе исследований генетических механизмов нарушения психики при геномных и хромосомных болезнях, а также их значение для диагностики и медико-генетического консультирования нервно-психических заболеваний.

Генетические механизмы нарушения психики

В основе изучения генетических феноменов, связанных с изменениями функционирования основных систем организма (включая ЦНС), лежит анализ последовательности геномной ДНК, а также изменений структуры и числа хромосом в клетке [1; 3; 10]. Помимо этого, при подавляющем большинстве наследственных заболеваний, причиной которых являются вариации генома в виде генных и хромосомных мутаций, наблюдаются различные нарушения психики [1; 3]. Это позволяет рассматривать изучение процессов, наблюдаемых при генетических болезнях, как один из необходимых элементов определения механизмов нарушений психики [1; 3; 7; 9; 10].

Наиболее частой генетической причиной умственной отсталости, которая наблюдается у 1‑3 % индивидуумов, являются хромосомные аномалии. В среднем около 30 % случаев демонстрируют наличие численных или структурных аномалий хромосом, а при условии наличия одного или нескольких дополнительных пороков развития их частота может достигать 50 % и более [1; 9]. В совокупности, более чем у 1 % всех новорожденных детей наблюдаются хромосомные аномалии [1; 7]. Рассматривая отдельные нозологические формы, следует отметить синдром Дауна (дополнительная хромосома 21 или трисомия хромосомы 21), который является наиболее распространенным генетическим заболеванием: частота 1 на 600 новорожденных детей. При других хромосомных синдромах, связанных с численными аномалиями хромосом (синдромы Эдвардса, Патау, Кдайнфельера, Тернера и др.), также наблюдаются нарушения психики различной степени тяжести [1; 3; 7; 9]. Изменения последовательностей ДНК, происходящие за счет структурных аномалий хромосом и генных мутаций, также вносят значительный вклад в генетическую эпидемиологию умственной отсталости. Как правило, подобные вариации генома вовлекают гены, которые кодируют белковые молекулы, участвующие в критических биологических процессах в ходе внутриутробного развития ЦНС и в функциональной активности внутриклеточных компонентов нейронов. Многие последовательности ДНК, мутации в которых вызывают умственную отсталость, имеют повышенную транскрипционную активность в клетках тканей эмбрионального и постнатального головного мозга, а также участвуют в регуляции экспрессии других генов, нарушение которой приводит к каскаду патологических процессов, затрагивающих функционирование ЦНС [1; 3; 7; 9; 10]. Таким образом, вариации генома в виде генных и хромосомных мутаций следует рассматривать в качестве одного из основных молекулярных механизмов нарушений психики.

До 40 % случаев аутизма связано с генетическими нарушениями [9]. Примечательно, что многие вариации генома, выявляемые при умственной отсталости, также обнаруживаются и у детей с аутистическими расстройствами. Однако исследования аутизма свидетельствуют о том, что изменения последовательностей ДНК при этом заболевании имеют определенную специфику. Так, численные хромосомные аномалии проявляются преимущественно в мозаичной форме (хромосомные аномалии наблюдаются только в определенной части клеток) и наблюдаются у 16 % исследованных детей. Следует отметить, что 62,5 % из аномалий могут быть только у мальчиков, позволяя, таким образом, в определенной степени объяснить предрасположенность лиц мужского пола к аутизму [14]. Структурные хромосомные аномалии, как правило, наблюдаются в 5‑10 % случаев, а вариации гетерохроматиновых участков генома, не содержащих уникальных генов, выявляются у 48 % детей с аутизмом [12]. В родословных семей детей с аутизмом нарушения психики наследуются со специфическими вариациями генома, проявляющимися в виде численных и структурных аномалий хромосом [2]. Генные мутации при аутизме выявляются только в отдельных случаях. Среди последовательностей ДНК, участвующих в геномных вариациях, специфических для аутизма, в основном выявляют тех, которые кодируют белки-регуляторы деления и гибели клеток эмбрионального мозга (это объясняет высокую частоту мозаичных хромосомных аномалий), синаптической передачи, транскрипционной активности генома [1; 2; 7; 9; 12; 14]. Тем не менее, несмотря на большие достижения в области генетики аутизма, поиск патогенетических механизмов этого заболевания остается актуальным.

От 1 до 10 % случаев шизофрении связаны с хромосомными аномалиями, среди которых преобладают численные [3; 7; 9; 10]. При этом заболевании также наблюдаются изменения последовательностей ДНК генов, которые приводят к уменьшению или увеличению их активности, но не к глобальному нарушению  функционирования, как в случае классических генных мутаций [3; 10]. Считается, что подобные вариации генома являются фактором предрасположенности к этой болезни. Следует отметить, что изменения числа хромосом выявляются в клетках головного мозга больных шизофренией и являются одним из патогенетических механизмов нарушения функционирования головного мозга [13]. Исследования в области генетики шизофрении продолжаются в течение 50 лет и в настоящее время обнаружено несколько патогенетических механизмов этого заболевания, среди которых − нарушения активности белков (генов), участвующих в метаболических процессах клеток головного мозга (эпигенетические феномены), а также специфические вариации генома в виде хромосомных аномалий в клетках ЦНС [3; 7; 9; 10; 13].

Важно отметить, что при таких клинически и генетически гетерогенных заболеваниях, как умственная отсталость, аутистические расстройства, шизофрения, болезнь Альцгеймера помимо обнаружения специфических мутаций поиск механизмов нарушения психики направлен на идентификацию каскада внутриклеточных, межклеточных и метаболических процессов [1; 2; 4−6; 7; 9; 12; 13]. Подобные исследования были с успехом проведены для болезни Альцгеймера и мозжечковой атаксии (атаксии-телеангиэктазии). Было показано, что нарушение стабильности генома в клетках областей мозга, подверженных нейродегенерации, приводит к численным хромосомным аномалиям и структурным перестройкам. Помимо этого было обнаружено, что при этих заболеваниях в эмбриональном взрослом мозге происходит нарушение регуляции клеточного цикла и апоптоза, которое вызывает каскад делений клеток с хромосомными мутациями, селективно поражающих дегенерирующие области мозга [5; 6]. Предполагается, что данный подход к определению генетических механизмов патогенеза болезней мозга может быть использован и для других нервно-психических заболеваний [1; 4−6; 9].

Диагностика хромосомных и геномных болезней

Диагностика генетических нарушений проводится с помощью следующих методов:

• цитогенетических (микроскопическое исследование хромосом);
• молекулярно-цитогенетических (анализ хромосом с помощью методов молекулярной биологии);
• молекулярно-генетических (анализ последовательностей ДНК на молекулярном уровне) [1; 3; 7; 9; 10].

Клинико-генетический анализ позволяет различать моногенные заболевания (генные мутации) и заболевания, для диагностики которых необходим анализ всего генома цитогенетическими или молекулярно-цитогенетическими методами [1; 7; 9]. В частности, при умственной отсталости и аутизме эффективность подобного подхода к диагностике может достигать 50 % и 40 %, соответственно [1; 2; 9; 12]. Более того, исследования генетических аномалий при психических заболеваниях свидетельствуют о том, что они должны являться неотъемлемой частью выбора тактики коррекции различными методами, включая психологические, а также медикаментозное лечение. Последнее объясняется тем, что анализ последовательностей ДНК позволяет также определить предрасположенность (непредрасположенность) к действию лекарственных средств [11]. Таким образом, результаты генетической диагностики позволяют не только определить причину заболевания, но и содействовать более эффективному оказанию помощи при различных формах нарушения психики [1; 3; 7; 9−11].

Медико-генетическое консультирование нервно-психических заболеваний

При медико-генетическом консультировании пациенты или их родственники информируются о следующем:

1) характере и последствиях заболевания;
2) вероятности риска развития заболевания и рождения детей с данной болезнью у родственников различной степени родства;
3) возможностях улучшения состояния и качества жизни членов семьи, страдающих заболеванием [3].

Результаты генетической диагностики позволяют ответить на вопросы, поставленные указанными выше задачами медикогенетического консультирования:

1. о характере и последствиях заболевания. Полученные диагностические данные позволяют также предоставить данные о ходе течения болезни на основе корреляций между фенотипическими проявлениями и степенью изменения последовательности ДНК [1; 3]. В случаях мозаичных форм следует проводить молекулярно-цитогенетический мониторинг, поскольку пропорция клеток с генетической аномалией варьирует в течение жизни [8];
2. о вероятности риска развития заболевания и рождения детей с данной болезнью у родственников различной степени родства, что требует наличия данных относительно генетического дефекта, а в ряде случаев дополнительных исследований родственников (родителей). Риск рассчитывается по законам формальной генетики или с учетом предыдущих исследований [3; 10; 11]. В случаях спонтанных мутаций риск развития заболевания и рождения детей с данной болезнью у родственников больных минимальный;
3. о возможностях улучшения состояния и качества жизни членов семьи, страдающих заболеванием. Эта задача требует комплексного подхода, необходимыми элементами которого являются генетическая диагностика, осмотр врача-генетика (при необходимости и других специалистов), а также психолога в случаях нервно-психических заболеваний. Суммирование результатов, полученных всеми специалистами, в большинстве случаев может предоставить исчерпывающую информацию и скоординировать коррекционные процедуры индивидуально для каждого пациента.

Заключение

Разработки и открытия в области психиатрической генетики позволили в значительной степени расширить понимание молекулярных механизмов и обнаружить новые генетические и эпигенетические процессы, которые связаны с различными нарушениями психики. Для многих нозологических форм умственной отсталости существуют специальные генетические тесты, а при таких клинически гетерогенных заболеваниях, как аутизм, анализ генома на хромосомном и субхромосомном уровнях имеет высокую эффективность, сравнимую даже с моногенными наследственными болезнями [1−7; 9; 10; 12−14]. Тем не менее, поиск биологических маркеров и внутриклеточных генетических процессов, связанных с нарушениями психики, остается актуальным, поскольку результаты подобных исследований могут не только повысить эффективность молекулярной диагностики и медико-генетического консультирования нервно-психических заболеваний, но также и содействовать разработке тактики коррекции, основанной на данных относительно патогенетических механизмов аномального функционирования головного мозга [1; 3; 4; 7−10]. При наличии таких разработок в области молекулярной генетической диагностики, как «молекулярное кариотипирование» (сканирование всего генома с высоким уровнем разрешения), а также молекулярно-цитогенетических методов, которые дают возможность исследовать последовательности ДНК в отдельно взятой клетке [2; 4−6; 12−14], подобные задачи могут быть с успехом решены. Следует подчеркнуть, что только скоординированные действия специалистов, проводящих клиническую и молекулярную диагностику, а также оказывающих медицинскую и психологическую помощь, могут способствовать улучшению состояния и качества жизни индивидуумов, страдающих нервно-психическими заболеваниями.