Задержка роста у детей генетический синдром

х

Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

Метаболические эффекты соматотропного гормона (СТГ) комплексны и проявляются в зависимости отточки приложения. Гормон роста – основной гормон, стимулирующий линейный рост. Он способствует росту костей в длину, росту и дифференцированию внутренних органов, развитию мышечной ткани.

Дефицит гормона роста развивается вследствие первичного нарушения секреции гормона роста на уровне гипофиза либо вследствие нарушения гипоталамической регуляции.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Рост организма находится под контролем достаточно большого количества факторов. К отставанию в росте могут приводить генетические дефекты в эндокринной регуляции, соматические хронические заболевания, социальное неблагополучие. Гормональная регуляция процессов роста осуществляется взаимодействием соматотропина, тиреоидных гормонов, инсулина, глюкокортикоидов, надпочечниковых андрогенов, половых гормонов. Недостаточность действия одного из них (снижение секреции или нарушение рецепции) может определить тот или иной клинический вариант отставания в росте.

Этиология гипопитуитаризма весьма многообразна.

• Врождённый дефицит гормона роста.
  • Наследственный (патология гена гормона роста, гипофизарного транскрипторного фактора, СТГ-РГ-рецепторного гена).
  • Идиопатический дефицит СТГ-РГ.
  • Дефекты развития гипоталамо-гипофизарной системы.
• Приобретённый дефицит гормона роста.
  • Опухоли гипоталамуса и гипофиза (краниофарингеома, гамартома, нейрофиброма, герминома, аденома гипофиза).
  • Опухоли других отделов мозга (глиома зрительного перекреста).
  • Травмы.
  • Инфекционные заболевания (вирусный, бактериальный энцефалит и менингит, неспецифический гипофизит).
  • Супраселлярные арахноидальные кисты, гидроцефалия.
  • Сосудистая патология (аневризмы сосудов гипофиза, инфаркт гипофиза).
  • Облучение головы и шеи.
  • Токсические последствия химиотерапии.
  • Инфильтративные болезни (гистиоцитоз, саркоидоз).
  • Транзиторный (конституциональная задержка роста и пубертата, психосоциальный нанизм).
• Периферическая резистентность к действию гормона роста.
  • Патология (мутации) СТГ-рецепторного гена (синдром Ларона, карликовость африканских пигмеев).
  • Биологически неактивный гормон роста.
  • Резистентность к инсулиноподобному фактору роста (ИФР-1).

[7], [8], [9], [10]

Недостаточность гормона роста приводит к снижению синтеза в печени, почках и других органах инсулиноподобных факторов роста (стимуляторы синтеза белка), фактора роста фибробластов (стимулирует деление хрящевых клеток, соединительной ткани связок, суставов), эпидермального фактора роста кожи, факторов роста тромбоцитов, лейкоцитов, эритропоэтина, нервов и др. Следствием этого становится снижение темпов роста скелета, мышц, внутренних органов. Снижается утилизация глюкозы, тормозится липолиз, глюконеогенез. Снижение секреции гонадотропинов, ТТГ, АКТГ приводит к снижению функции щитовидной железы, коры надпочечников, гонад.

Комбинированный дефицит гормона роста, ТТГ и пролактина, обусловленный генетическим дефектом Pit-1 гена (или гипофизарно-специфического транскрипторного фактора), приводит к появлению симптомов гипотиреоза на фоне значительного отставания в росте, могут отмечаться брадикардия, запоры, сухость кожи, отсутствие полового развития.

Генетический дефект Рrор-1 гена сопровождается наряду с дефицитом гормона роста недостаточностью секреции пролактина, ТТГ, АКТГ, лютеотропного (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормонов (ФСГ). При нарушении генов Pit-1 и Рrор-1 в первую очередь развивается дефицит гормона роста, в последующем присоединяется нарушение секреции других гормонов аденогипофиза.

[11], [12], [13], [14], [15], [16], [17]

Для больных без видимого поражения гипофиза на фоне резкого отставания в росте, задержки скорости роста и костного созревания характерны нормальные пропорции тела. На каждого ребёнка с дефицитом роста педиатр должен составлять кривую роста. Задержку роста у части детей замечают к концу года, но чаще отставание в росте становится очевидным и достигает трёх стандартных отклонений от среднего роста ровесников к 2-4 годам. Характерны мелкие черты лица, тонкие волосы, высокий голос, круглая голова, короткая шея, маленькие кисти и стопы. Телосложение инфантильное, дряблая сухая кожа с желтоватым оттенком. Половые органы недоразвиты, вторичные половые признаки отсутствуют. Иногда отмечают симптоматическую гипогликемию, обычно натощак. Интеллект, как правило, не страдает.

При развитии деструктивных процессов в гипоталамо-гипофизарной области нанизм развивается в любом возрасте. При этом прекращается рост, возникает астения. Половое созревание не наступает, а если уже началось, может регрессировать. Иногда появляются симптомы несахарного диабета – жажда, полиурия. Растущая опухоль может становиться причиной головной боли, рвоты, нарушений зрения, судорог. Обычно задержка роста предшествует появлению неврологических симптомов.

[18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25]

Выявление задержки роста в первую очередь основано на данных антропометрии: коэффициент стандартного отклонения (SD) роста ниже -2 для хронологического возраста и пола, скорость роста менее 4 см в год, пропорциональное телосложение.

Инструментальные исследования

Характерна задержка костного возраста (более 2 лет по отношению к хронологическому возрасту). Морфологические изменения в гипоталамо-гипофизарной области выявляются при МРТ (гипоплазия или аплазия гипофиза, синдром разрыва гипофизарной ножки, эктопия нейрогипофиза, сопутствующие аномалии).

[26], [27], [28], [29]

Лабораторные исследования

Диагностика недостаточности гормона роста включает проведение стимуляционных тестов. Однократное определение гормона роста в крови для диагностики соматотропной недостаточности не имеет диагностического значения вследствие эпизодического характера секреции. Гормон роста выбрасывается в кровь соматотрофами каждые 20-30 мин. СТГ-стимулирующие тесты основаны на способности различных лекарств стимулировать секрецию гормона роста, к ним относятся инсулин, аргинин, допамин, СТГ-РГ, клонидин. Клонидин назначают в дозе 0,15 мг/м2 поверхности тела, пробы крови забирают каждые 30 мин в течение 2,5 ч. Тотальную соматотропную недостаточность диагностируют в случае выброса гормона роста на фоне стимуляции менее 7 нг/мл, частичный дефицит – при пике выброса от 7-10 нг/мл.

Определение инсулиноподобных факторов роста – ИФР-1, ИФР-2 и ИФР-связывающего белка-3 – один из наиболее диагностически значимых тестов для верификации нанизма. СТГ-дефицит тесно коррелирует со сниженными уровнями ИФР-1, ИФР-2 и ИФР-связывающего белка-3.

Дифференциальную диагностику соматотропной недостаточности проводят с конституциональной задержкой роста и пубертата. Ребёнок родителей, в анамнезе которых имеется задержка роста и пубертата, с большой степенью вероятности унаследует данный характер развития.

Такие дети имеют нормальный вес и рост при рождении, растут нормально до 2-х лет, затем скорость роста снижается. Костный возраст, как правило, соответствует возрасту роста. Скорость роста – не менее 5 см в год. Стимулирующие тесты выявляют значительный выброс гормона роста (более 10 нг/мл), но интегрированная суточная секреция гормона роста снижена. Пубертат задержан на сроки отставания костного возраста. Сроки достижения конечного роста сдвинуты по времени, конечный рост обычно нормальный без гормональной терапии.

Наиболее сложен дифференциальный диагноз с синдромальными формами низкорослости:

Синдром Ларона – синдром рецепторной нечувствительности к гормону роста. Молекулярная основа данного заболевания – различные типы мутаций в СТГ-рецепторном гене. При этом секреция гормона роста не нарушена, но существует рецепторная нечувствительность к гормону роста на уровне тканей-мишеней. Клиническая симптоматика сходна с таковой у детей с врождённым дефицитом гормона роста.

Гормональная характеристика включает высокий или нормальный базальный уровень гормона роста в крови, гиперергическую реакцию гормона роста на фоне СТГ-стимулирующих проб, низкие уровни ИФР и ИФР-связывающего белка-3 в крови.

Для диагностики синдрома Ларона используют ИФР-1-стимулирующий тест – введение препарата гормона роста и определение уровней ИФР-1 и ИФР-СБ-3 исходно и через один день после окончания пробы. У детей с синдромом Ларона отсутствует повышение ИФР на фоне стимуляции, в отличие от детей с гипофизарным нанизмом.

Уже на первом этапе дифференциально-диагностического поиска у детей с задержкой роста клинический осмотр позволяет выявить пациентов с синдромальным нанизмом, поскольку для многих форм хромосомной патологии характерен типичный фенотип. Однако это не очень простая задача, ибо только врождённых генетических синдромов, сопровождающихся низкорослостью, известно более 200.

Синдром Шерешевского Тернера – синдром дисгенезии гонад. Частота 1:2000-1:2500 новорождённых. Хромосомные нарушения:

• полная моносомия 45X0 (57%);
• изохромосома 46X(Xq) (17%);
• мозаичная моносомия 45Х0/46ХХ;
• 45Х0/47ХХХ (12%);
• мозаичная моносомия с наличием Y-хромосомы 45X0/45XY (4%) и др.

Клинические симптомы – нанизм, бочкообразная грудная клетка, широко расставленные соски, низкий рост волос на шее сзади, крыловидные складки на шее, короткая шея, готическое нёбо, птоз, микрогнатия, вальгусная девиация локтевых суставов, множественные пигментные невусы, лимфатический отёк кистей и стоп у новорождённых.

Сопутствующие заболевания – пороки аорты и аортальных клапанов, пороки мочевыводящей системы, аутоиммунный тиреоидит, алопеция, нарушение толерантности к углеводам.

Для стимуляции роста показано лечение рекомбинантным гормоном роста. Половое развитие возможно на фоне заместительной терапии препаратами эстрогенов и прогестерона.

Синдром Нунан. Заболевание спорадическое, но возможно аутосомно-доминантное наследование. Фенотип сходен с таковым при синдроме Шерешевского-Тёрнера. Кариотип нормальный. Отмечают крипторхизм и задержку пубертата у мальчиков, пороки правых отделов сердца. У 50% больных – задержка умственного развития. Конечный рост мальчиков – 162 см, девочек – 152 см.

Синдром Корнелии де Ланге включает отставание в росте с рождения, задержку умственного развития, сросшиеся брови, птоз, загнутые длинные ресницы, микрогению, маленький нос с открытыми кпереди ноздрями, тонкие губы, низко расположенные уши, гипертрихоз, низкий уровень роста волос на лбу и шее, синдактилию, ограничение подвижности локтевых суставов, асимметрию скелета. крипторхизм.

Синдром Сильвера-Рассела включает внутриутробную задержку роста, асимметрию скелета, укорочение и искривление V пальца, треугольное лицо, узкие губы с опущенными углами, преждевременный пубертат, врождённый вывих бёдер, почечные аномалии, гипоспадию, задержку умственного развития (у части больных).

Прогерия – синдром Гетчинсона-Гилфорда – представлен чертами преждевременного старения, развивающимися с 2-3-летнего возраста, продолжительность жизни в среднем 12-13 лет.

При многих хронических заболеваниях происходит значительная задержка роста. Гипоксия, нарушения обмена веществ, длительная интоксикация приводят к невозможности реализации биологических эффектов гормонов, регулирующих процессы роста, несмотря на достаточные концентрации их в организме. При этом скорость роста замедляется, как правило, с начала соматического заболевания, отмечается задержка полового развития, костный возраст умеренно отстаёт от хронологического. К таким заболеваниям относятся:

• заболевания костной системы – ахондроплазия, гипохондроплазия, несовершенный остеогенез, мезолитическая дисплазия;
• болезни кишечника – болезнь Крона, целиакия, синдром мальабсорбции, кистозный фиброз поджелудочной железы;
• нарушение питания – дефицит белка (квашиоркор), дефицит витаминов, минералодефицит (цинк, железо);
• болезни почек – хроническая почечная недостаточность, почечные дисплазии, нефронофтиз Фанкони, почечный тубулярный ацидоз, нефрогенный несахарный диабет;
• болезни сердечно-сосудистой системы – пороки сердца и сосудов, врождённые и ранние кардиты;
• болезни обмена веществ – гликогенозы, мукополисахаридозы, липоидозы;
• болезни крови – серповидно-клеточная анемия, талассемия, гипопластическая АФ;
• заболевания эндокринной системы – гипотиреоз, дисгенезия гонад, синдром Кушинга, ППР, некомпенсированный сахарный диабет.

При соматотропной недостаточности необходима постоянная заместительная терапия человеческим гормоном роста. С 1985 г. используют рекомбинантные препараты гормона роста. Разрешены к применению генотропин («Pfaizer»), сайзен («Serono»), хуматроп («Ely Lilly»), нордитропин («NovoNordisk). Показание к их назначению – подтверждённый гормональными тестами дефицит гормона роста. Лечение гипофизарного нанизма продолжают до закрытия зон роста или достижения социально-приемлемого роста. Для девочек это 155 см, для мальчиков – 165 см.

Противопоказания – злокачественные новообразования, прогрессирующий рост интракраниальных опухолей.

Критерий эффективности лечения гипофизарного нанизма – увеличение скорости роста ребёнка. В первый год ребёнок прибавляет в росте от 8 до 13 см, затем 5-6 см в год. Лечение гормоном роста не приводит к ускоренному созреванию скелета, и пубертат начинается при соответствующем костном возрасте.

У детей с пангипопитуитаризмом, помимо лечения гормоном роста, необходима заместительная терапия другими гормонами – левотироксином натрия, глюкокортикостероидами, десмопрессином. При дефиците гонадотропинов назначают половые гормоны. У детей с пангипопитуитаризмом при поздно начатом лечении гормоном роста стимуляцию полового созревания проводят в отдалённом периоде для реализации потенций роста ребёнка.

Заместительная терапия препаратами гормона роста и своевременное назначение препаратов щитовидной железы, надпочечников, половых гормонов определяют благоприятный прогноз для жизни и трудоспособности у детей с врождёнными формами гипопитуитаризма. При приобретенных деструктивных процессах в гипофизе прогноз зависит от характера патологического процесса и результатов хирургического вмешательства.

[30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38]