Смита лемли опитца синдром с

Что такое синдром Смита-Лемли-Опица?

Синдром Смита-Лемли-Опица (сокр. ССЛО, дефицит 7-дегидрохолестерол редуктазы) — это изменчивое генетическое заболевание, которое характеризуется медленным ростом до и после рождения, маленькой головой (микроцефалия), умственной отсталостью от легкой до умеренной степени и множественными врожденными дефектами, включая определенные черты лица, волчью пасть, пороки сердца, сросшиеся пальцы второго и третьего пальцев, лишние пальцы рук и ног и недоразвитые наружные гениталии у мужчин. Тяжесть ССЛО сильно различается у больных, даже среди одной семье, а некоторые имеют нормальное развитие и только незначительные врожденные дефекты. ССЛО вызывается дефицитом фермента 7-дегидрохолестерин редуктазы, что приводит к нарушению метаболизма холестерина. Заболевание передается по наследству как аутосомно-рецессивное генетическое расстройство.

Признаки и симптомы

Смита лемли опитца синдром с

Симптомы синдрома Смита-Лемли-Опица сильно различаются у больных, но типичный паттерн аномалий включает:

задержку роста;
микроцефалию;
лишние пальцы рук и ног;
сращение второго и третьего пальцев ног;
расщелину неба;
недоразвитие наружных половых органов у мужчин;
умственную отсталость.

Характерные черты лица, связанные с дефицитом фермента 7-дегидрохолестерин редуктазы, включают опущенные веки, складки во внутренних уголках глаз, мелкие морщинки на коже верхних и нижних век, ноздри, повернутые вперед, длинную верхнюю губу, перевернутую V-образную форму верхней губы, маленькую челюсть и большие внешние уши. Иногда присутствуют патологии десны, и у некоторых пациентов наблюдаются различные нарушения зрения, включая катаракту.

Случайные обнаруженные признаки включают:

эпилепсию;
пороки сердца;
низкий мышечный тонус (гипотония) у детей младшего возраста;
сужение дистального отверстия желудка (стеноз привратника);
непроходимость кишечника.

Многие больные с синдромом Смита-Лемли-Опица имеют необычную болезненную чувствительность глаз к свету (светобоязнь).

Причины и факторы риска

ССЛО вызывается дефицитом фермента 7-дегидрохолестерин редуктазы. Дефицит фермента возникает в результате мутации гена DHCR7, унаследованного от каждого родителя.

Синдром Смита-Лемли-Опица — это аутосомно-рецессивное генетическое заболевание. Рецессивные генетические расстройства возникают, когда человек наследует один и тот же аномальный ген одного и того же признака от каждого родителя. Если человек получает один нормальный ген и один ген заболевания, он будет носителем болезни, но обычно не бессимптомным. Риск для двух родителей-носителей передать дефектный ген и, следовательно, иметь больного ребенка, составляет 25% при каждой беременности. Риск иметь ребенка, который будет носителем, как и родители, составляет 50% при каждой беременности. Вероятность того, что ребенок получит нормальные гены от обоих родителей и будет генетически нормальным по данному признаку, составляет 25%. Риск одинаков для мужчин и женщин.

Все люди несут от 4 до 5 аномальных генов. Родители, которые являются близкими родственниками (кровными родственниками), имеют больше рисков, чем неродственные родители, иметь один и тот же аномальный ген, что увеличивает риск рождения детей с рецессивным генетическим заболеванием.

Затронутые группы населения

Распространенность дефицита фермента 7-дегидрохолестерин редуктазы при рождении оценивается примерно в 1 на 20 000–60 000 живорождений. Прогнозируемая распространенность, основанная на скрининге новорожденных на наличие носителей гена, оценивается от 1 на 1590 до 13 500, и это расхождение может быть связано с тем, что многие плоды с ССЛО рождаются мертворожденными. Это состояние одинаково встречается у мужчин и женщин, но у женщин часто не диагностируется, поскольку не видны генитальные аномалии. ССЛО чаще встречается у лиц европейского происхождения.

Диагностика

Диагноз ССЛО основан на физических признаках и обнаружении повышенной концентрации 7-дегидрохолестерина (7-DHC) в сыворотке крови или повышенного отношения 7-дегидрохолестерина к холестерину. Молекулярно-генетическое тестирование на мутации гена DHCR7 доступно и в основном используется для тестирования носителей и пренатальной диагностики.

Стандартные методы лечения

Медицинское лечение синдрома Смита-Лемли-Опица основано на конкретных проблемах, имеющихся у пострадавшего ребенка. Важно, чтобы ребенок осматривался по целому ряду заболеваний, связанных с ССЛО, включая заболевания глаз, сердца, опорно-двигательного аппарата, мочеполовой системы и желудочно-кишечного тракта, и чтобы за уходом следил врач-специалист, знакомый с дефицитом фермента 7-дегидрохолестерин редуктазы. Больным с тяжелыми заболеваниями может потребоваться операция по исправлению волчьей пасти, пороков сердца и генитальных аномалий. Добавки холестерина (один или два яичных желтка), иногда в сочетании с желчными кислотами, по-видимому, улучшают рост и снижают светочувствительность у людей с ССЛО без вредных побочных эффектов.

Родителям пострадавшего ребенка рекомендуется генетическое консультирование.

Прогноз

Прогноз зависит от тяжести заболевания и связанных с ним пороков развития. Заболевания сердца и пороки развития головного мозга могут быть смертельными. Некоторые пациенты доживают до взрослой жизни. Больные с легкой степенью поражения могут жить и работать в условиях дома.

Осложнения

Распознается множество возможных осложнений. Практически каждая клетка тела зависит от холестерина для поддержания нормальной функции; следовательно, дефицит холестерина у пациентов с синдромом Смита-Лемли-Опица может поражать каждый орган.

Те, кто наиболее серьезно страдает синдромом, либо выкидываются самопроизвольно (выкидыш), либо умирают в неонатальном периоде, несмотря на максимальную терапию.

Выжившие больные могут иметь почечную недостаточность, надпочечниковую недостаточность, эпилепсию, задержку развития и дисфункцию печени.

Источник

Синдром Смита-Лемли-Опитца – этиология, клиника, диагностика

Синдром Смита-Лемли-Опитца недавно стал объектом пристального внимания неврологов и психиатров из-за отчетливой взаимосвязи с аутистическими проявлениями. Возможно, данное заболевание имеет генетическую природу и тесно связано с аутистическими симптомами (см. ниже).

Синдром Смита-Лемли-Опитца (ССЛО) регистрируется с частотой около 1 на 70000 новорожденных. Характерна высокая перинатальная смертность и высокая частота мертворождений. Среди выживших детей не менее чем у 80% отмечаются тяжелые отклонения, а у оставшихся 20% изменения фенотипа выражены умеренно.

Синдром Смита-Лемли-Опитца (ССЛО) до сих пор диагностируется на основании типичных клинических признаков. Заболевание вызвано врожденным нарушением постскваленового синтеза холестерина. Нарушение синтеза холестерина при ССЛО вызвано наследственной мутацией гена 3-b-гидроксистерол-d-7 редуктазы (DHCR7). Повреждение гена DHCR7 приводит к нарушению синтеза холестерина и десмостерола, приводящее к повышению уровня 7DHC/8DHC, характерному снижению уровня холестерина и, что особенно важно, дисморфическому развитию.

Открытие синдрома Смита-Лемли-Опитца вызвало новые вопросы о роли путей биосинтеза холестерина в развитии человека. В настоящее время у 250 пациентов с синдромом Смита-Лемли-Опитца идентифицирована 121 мутация; разнообразие мутаций обеспечивает различную клиническую выраженность. Для воспроизведения некоторых аномалий развития, характерных для ССЛО, и выяснения патогенеза заболевания, было создано две генетических модели синдрома на мышах.

Наиболее характерными проявлениями синдрома наряду с задержкой умственного развития, аутизмом, другими поведенческими нарушениями и гипотонией является необычное строение лица с высоким плоским лбом, вывернутыми вперед ноздрями и микрогнатией, а также аномалии гениталий у мальчиков, включая крипторхизм и (или) гипоспадию, а в крайних случаях—неразвитые мужские гениталии, несмотря на нормальный кариотип XY (Scarbrough et al., 1986). Другие проявления включают аномальное строение ушных раковин, птоз век, эпикант, поперечное возвышение ладони и различные аномалии конечностей и внутренних органов (Opitz et al., 1994).

У некоторых пациентов отмечаются припадки, достаточно часто встречается отсутствие аппетита. В течение первого года жизни смертность высокая. Аномалии головного мозга могут включать микроцефалию, гипоплазию лобных долей, аномальное строение извилин и гипоплазию мозжечка. Случаи наиболее выраженного поражения иногда выделяются как ССЛО 2 типа (Curry et al., 1987).

Синдром наследуется аутосомно-рецессивным путем. Явное повышение частоты заболевания у мужчин, вероятно, связано с более легкой диагностикой на основании очевидных аномалий половых органов.

Концентрация холестерина в плазме очень низкая, в то время как содержание 7-гидрохолестерола повышено, что предполагает дефект фермента, приводящего к разрыву двойной связи гидрохолестерола (Tint et al., 1994). Выживаемость строго коррелирует с более высоким уровнем холестерина плазмы (Tint et al., 1995). Возможна пренатальная диагностика путем определения содержания 7-дегидрохолестерола в амниотической жидкости (Dallaire et al., 1995). Потребление большого количества холестерина может нормализовать его уровень в крови, но необязательно будет клинически эффективно (Ullrich et al., 1996).

Нарушения аутистического спектра часто регистрируются у пациентов с синдромом Смита-Лемли-Опитца (Gillberg и Coleman, 2000; Tierney et al., 2001; Sikora et al, 2006). Данные результаты и сообщение о низком уровне холестерина при различных случаях семейного аутизма позволяют предположить, что стериновый обмен может иметь важное значение для подгруппы пациентов с поведенческим синдромом аутизма и что хотя бы теоретически возможно «лечение» холестерином в случаях аутизма с низким уровнем холестерина.

– Также рекомендуем “Синдром Смита-Магениса – этиология, клиника, диагностика”

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 6.12.2018

Оглавление темы “Наследственные синдромы в неврологии.”:

Синдром Смита-Лемли-Опитца – этиология, клиника, диагностика
Синдром Смита-Магениса – этиология, клиника, диагностика
Синдром Сотоса – этиология, клиника, диагностика
Туберозный склероз (болезнь Бурневилля) – этиология, клиника, диагностика
Синдром Вильямса (Вильямса-Бойрена) – этиология, клиника, диагностика
Малые аномалии c выраженными пороками центральной нервной системы

Источник

Синдром Смита — Лемли — Опица (синдром SLOS, RSH или дефицит 7-дегидрохолестерол редуктазы) – наследственное заболевание, которое связано с нарушением метаболизма холестерина. Проявляется черепно-лицевыми аномалиями, умственной отсталостью, шестипалостью и другими врожденными неврологическими нарушениями и аномалиями развития.

Общие сведения

В 1964 г. обнаруженный у трех пациентов синдром совместно с генетиком Дж. Опицем описали американский педиатр Д. Смит и бельгийский педиатр Л. Лемли, поэтому заболевание назвали в их честь.

Детальное описание синдрома, сделанное в 1969 г., принадлежит Р. Н. Файн с соавторами – для названия данного синдрома в этом описании использованы первые буквы фамилий первых выявленных больных (синдром RSH).

Заболеванию больше подвержены новорожденные европеоидной расы – частота составляет 1:20 000 – 1:30 000 случаев. С меньшей частотой синдром встречается у представителей азиатской и негроидной расы.

Носителем мутантного гена является каждый тридцатый человек.

Заболеванию больше подвержены мальчики – соотношение со случаями заболевания у девочек составляет 3 к 1.

Формы

В настоящее время некоторыми исследователями выделяются два типа синдрома SLOS:

к I типу относят заболевание со множественными пороками развития, которое совместимо с жизнью;
ко II типу относят заболевание, которому свойственен ранний летальный исход.

Разница между данными формами заключается в основном в характере мутации, а не в генетической гетерогенности.

Причины развития

Синдром Смита – Лемли – Опица вызывается мутациями гена DHCR7, который расположен на 11 в регионе q13. 4.

Ген DHCR7 кодирует 7-стеролредуктазу, необходимую для биосинтеза фермента 7-дегидрохолестерол редуктазы. Этот фермент отвечает за конечную стадию производства холестерина – жироподобного воскового вещества, которое производится в организме (80%) и поступает с пищей (20%).

Холестерин:

при взаимодействии с белками в период эмбрионального развития контролирует раннее развитие мозга, половых органов и конечностей;
является структурным компонентом клеточных мембран и миелиновых оболочек, которые изолируют нервные клетки;
участвует в образовании желчных кислот и выработке стероидных гормонов;
участвует в синтезе витамина D.

В настоящее время у состоящего из 9-ти экзонов (кодирующих синтез белка и несущих наследственную информацию участков) гена DHCR7 выявлено более 120 мутаций, которые вызывают синдром SLOS. Встречаются:

точечная замена, при которой одно азотистое основание заменяется другим;
делеции (утрата) небольших участков гена;
сплайсинговые мутации, при которых образуется ненормальный тип кодирующей наследственную информацию РНК.

Чаще всего мутации наблюдаются на участках 4,6,7,9 – именно с этими экзонами связано до 70% выявленных гетерогенных мутаций, причем 50% случаев заболевания вызвано четырьмя наиболее распространенными мутациями:

Мутацией сплайсинга IVS8-1 G’-‘C, которая обнаружена в 13 мутантных аллелях. Заключается в изменении последовательности нуклеотидов в ДНК. Вызывает тяжелую форму заболевания, а ее гомозиготная форма – ранний летальный исход. Встречается в 30 % случаев заболевания у лиц европейского происхождения.
Точечной миссенс-мутацией T93M, распространенной у лиц средиземноморского происхождения. Заключается в мутационном изменении нуклеотидной последовательности ДНК, при котором кодирующий тринуклеотид заменяет аминокислоту треонин в белке на аминокислоту метионин. В результате в плазме крови повышается уровень 7-дегидрохолестерина. Заболевание протекает в легкой форме.
Мутацией p.W151X, которая наблюдается в 10 мутантных аллелях гена DHCR7. При гомозиготности нонсенс-мутация W151X вызывает летальную форму синдрома SLOS. Заключается в утрате способности кодона (единицы генетического кода) кодировать определенную аминокислоту, благодаря чему белок приобретает новые свойства, инактивируется или деградирует.
Мутацией c.964-1GC.

Большинство выявленных мутаций гена DHCR7 являются точечными миссенс-мутациями, изменяющими одиночные аминокислоты и снижающими выработку холестерина.

Остальные выявленные мутации являются делециями или инсерциями (вставками) нуклеотидов, которые приводят к производству аномального фермента, устраняя его активность. Без активной 7-дегидрохолестерол редуктазы клетки не способны производить холестерин в достаточном количестве.
В результате в крови и тканях накапливаются потенциально токсичные продукты производства холестерина (уровень 7-дегидрохолестерола повышается в 2000 раз). Сочетание низкого уровня холестерина и накопление сопутствующих веществ вызывает нарушения во многих системах организма.

Тяжесть заболевания зависит от локализации и типа мутации в гене DHCR7.

Болезнь относится к аутосомно-рецессивному типу наследования.

Патогенез

Патогенез заболевания до конца не установлен, но известно, что снижение синтеза 7-дегидрохолестерол редуктазы вызывает существенное повышение в плазме уровня 7-дегидрохолестерола и дефицит холестерина.

Проведенные на крысах эксперименты показали, что избыток 7-дегидрохолестерола в мозге приводит к нарушению процесса обучения, а накопление в эмбрионах оксигенированного 7-дегидрохолестерола вызывает задержку роста.

Недостаток 7-дегидрохолестерол редуктазы вызывает у новорожденных голопрозэнцефалию (неполное разделение эмбрионального переднего мозга), отсутствие гипофиза и аномалии конечностей и гениталий.

Симптомы

Симптоматика синдрома Смита – Лемли – Опитца отличается разнообразием. Легкая форма заболевания сопровождается незначительными умственными и физическими нарушениями, а тяжелые случаи отличаются выраженными физическими пороками развития и летальным исходом в перинатальном возрасте.

Синдром SLOS в 100% случаев отличается:

низкой массой и длинной тела при рождении;
узким лбом;
птозом (опущением век);
наличием эпикантуса;
косоглазием;
микроцефалией и различными деформациями черепа;
низко расположенными ушными раковинами;
коротким носом с открытыми ноздрями и широким концом;
недоразвитием челюсти (микрогнатией) и ее широким альвеолярным краем.

Наблюдается также:

неправильное строение внешних половых органов – гипоспадия (неправильно расположенное отверстие мочеиспускательного канала, дисплазия крайней плоти, искривление полового члена), крипторхизм (неопущение яичка в мошонку), гипертрофия клитора, невыраженность половых органов;
односторонняя или двусторонняя постаксиальная полидактилия (шестипалость) кистей или стоп;
наличие поперечной складки на ладонях;
наличие Y-образной синдактилии (сращения) II–III пальцев;
укороченный III палец на руках;
вальгусная стопа.

Встречаются также другие виды синдактилии или отсутствие (недоразвитие) одного или нескольких пальцев, вывих бедра, кифоз, сколиоз, наличие шейных ребер, тонкие ребра или их отсутствие.

Синдром Смита — Лемли — Опица: синдактилия пальцев ног Синдактилия пальцев ног при синдроме Смита — Лемли — Опица

Синдром SLOS во многих случаях сопровождается:

врожденными пороками сердца;
аномалиями почек;
эпилепсией;
тугоухостью и катарактой;
увеличением или уменьшением долей легкого;
сужением привратника (отдел желудка);
гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью;
аномалией развития толстой кишки;
голопрозэнцефалией;
наличием расщелины неба;
тяжелыми нарушениями сна;
повышенной возбудимостью, проявлениями агрессии;
пониженным мышечным тонусом.

В большинстве случаев заболевание сопровождается отставанием в умственном развитии, а у половины больных диагностируют наличие аутизма.

К симптомам перинатального периода относят:

воротниковый отек (больше чем 3 мм) в I триместре;
специфические деформации у плода, которые обнаружены во II триместре при помощи УЗИ;
маловодие.

Диагностика

Для постановки диагноза заболевания используются:

Клинические данные.
Данные биохимического анализа крови. Определение уровня холестерина в крови не является достоверным методом (у 10 % больных этот уровень соответствует норме), поэтому используется определение уровня 7-дегидрохолестерола в тканях или в плазме крови.

В сомнительных случаях диагноз подтверждается ДНК-диагностикой, анализом фермента 7-дегидрохолестерин редуктазы или анализом биосинтеза стерина в культуре клеток.

Пренатальная диагностика включает:

биопсию ворсинчатого хориона, которая проводится на 10-й полной неделе вынашивания и позволяет определить уровень стеролов в ворсинах хориона;
амниоцентез, при котором определяют уровень 7-дегидрохолестерина в амниотической жидкости;
кордоцентез, который проводится не раньше 18 полных недель вынашивания и позволяет исследовать уровень холестерина в пуповинной крови.

Возможна также диагностика по УЗИ при характерных пороках развития плода.

Лечение

Эффективного лечения синдрома Смита – Лемли – Опитца в настоящее время не существует.

Проводится:

Хирургическое лечение аномалий развития (дефектов конечностей и др.).
Поддерживающая терапия, которая заключается в использовании пищевого холестерина. Пищевой холестерин поступает в организм больного либо в виде продуктов с богатым содержанием холестерина (яичных желтков и др.), либо в виде водной или масляной суспензии, либо в кристаллической форме. Обычно препаратом выбора является порошок Cholesterol Module, позволяющий точно рассчитывать дозу и свести к минимуму негативные последствия холестериновой диеты (запоры, рвота).

Источник