Адреногенитальный синдром галактоземию и муковисцидоз что это такое

Адреногенитальный синдром — наследственное заболевание надпочечников, при котором вследствие функциональной несостоятельности ферментов нарушается стероидогенез. Проявляется вирилизацией гениталий, маскулиноподобным телосложением, недоразвитием груди, гирсутизмом, акне, аменореей или олигоменореей, бесплодием. В ходе диагностики определяют уровни 17-гидроксипрогестерона, 17-кетостероидов, андростендиона, АКТГ, проводят УЗИ яичников. Пациенткам назначают заместительную гормонотерапию глюкокортикоидами и минералокортикоидами, эстрогены в комбинации с андрогенами или прогестинами нового поколения. При необходимости выполняют пластику половых органов.

Общие сведения

Адреногенитальный синдром, или врожденная дисфункция (гиперплазия) коры надпочечников, — наиболее частое из наследуемых заболеваний. Распространенность патологии отличается у представителей разных национальностей. Классические варианты АГС у лиц европеоидной расы встречаются с частотой 1:14 000 младенцев, в то время как у эскимосов Аляски этот показатель составляет 1:282.

Существенно выше заболеваемость у евреев. Так, неклассическую форму адреногенитального расстройства выявляют у 19% лиц еврейской национальности группы ашкенази. Патология передается по аутосомно-рецессивному типу. Вероятность рождения ребенка с таким синдромом при носительстве патологического гена у обоих родителей достигает 25%, в браке носителя и больного — 75%. Если один из родителей имеет полноценные ДНК, клинические проявления синдрома у детей не развиваются. При наличии АДС у отца и матери ребенок также будет болен.

Адреногенитальный синдром

Причины

У больных с наследуемой гиперплазией надпочечников генетический дефект проявляется несостоятельностью ферментных систем, участвующих в секреции стероидных гормонов. В 90-95% случаев патология возникает при повреждении гена, который отвечает за синтез 21-гидроксилазы — фермента, влияющего на образование кортизола. В остальных клинических случаях вследствие дефекта ДНК нарушается производство других ферментов, обеспечивающих стероидогенез, — StAR/20,22-десмолазы, 3-β-гидрокси-стероиддегидрогеназы, 17-α-гидроксилазы/17,20-лиазы, 11-β-гидроксилазы, P450-оксидоредуктазы и синтетазы альдостерона.

У пациентов с признаками вирилизирующего синдрома вместо активного гена CYP21-B в коротком плече 6-й аутосомы расположен функционально несостоятельный псевдоген CYP21-A. Структура этих участков ДНК-цепи во многом гомологична, что повышает вероятность конверсии генов в мейозе с перемещением участка нормального гена на псевдоген или делецию CYP21-B.

По-видимому, именно этими механизмами объясняется существование скрытых форм болезни, дебютирующих в пубертате или постпубертатном периоде. В таких случаях клинические признаки патологии становятся заметными после нагрузок, истощающих кору надпочечников: тяжелых болезней, травм, отравлений, радиационных воздействий, длительного периода интенсивной работы, психологически напряженных ситуаций и т. д.

Патогенез

В основе механизма развития наиболее распространенного варианта адреногенитального синдрома с дефектом CYP21-B-гена лежит принцип обратной связи. Ее начальным звеном становится дефицит стероидов — кортизола и альдостерона. Несостоятельность процессов гидроксилирования сопровождается неполным переходом 17-гидроксипрогестерона и прогестерона в 11-дезоксикортизол и дезоксикортикостерон. В результате снижается секреция кортизола, а для компенсации этого процесса в гипофизе усиливается синтез АКТГ — гормона, вызывающего компенсаторную гиперплазию коры надпочечников для стимуляции выработки кортикостероидов.

Параллельно возрастает синтез андрогенов и появляются видимые признаки их влияния на чувствительные ткани и органы. При умеренном снижении активности фермента минералокортикоидная недостаточность не развивается, поскольку потребность организма в альдостероне почти в 200 раз ниже по сравнению с кортизолом. Только глубокий дефект гена вызывает тяжелую клиническую симптоматику, которая проявляется с раннего возраста. Патогенез развития заболевания при нарушении структуры других участков ДНК аналогичен, однако пусковым моментом являются нарушения в других звеньях стероидогенеза.

Классификация

Систематизация различных форм вирилизирующей гиперплазии надпочечников основана на особенностях клинической картины заболевания, выраженности генетического дефекта и времени проявления первых патологических признаков. Тяжесть расстройства напрямую связана со степенью повреждения ДНК. Специалисты в сфере эндокринологии различают следующие виды адреногенитального синдрома:

Сольтеряющий. Самый тяжелый вариант патологии, проявляющийся в первый год жизни ребенка грубыми нарушениями строения наружных половых органов у девочек и их увеличением у мальчиков. Активность 21-гидроксилазы составляет не более 1%. Значительное нарушение стероидогенеза приводит к выраженным соматическим нарушениям — рвоте, поносу, судорогам, чрезмерной пигментации кожи. Без лечения такие дети умирают в раннем возрасте.
Простой вирильный. Течение заболевания менее тяжелое, чем при сольтеряющем варианте. Преобладают проявления неправильного развития гениталий у младенцев женского пола, увеличение их размеров у мальчиков. Признаки надпочечниковой недостаточности отсутствуют. Уровень активности 21-гидроксилазы снижен до 1-5%. С возрастом у пациентов нарастают признаки вирилизации вследствие стимулирующего действия андрогенов.
Неклассический (постпубертатный). Наиболее благоприятная форма АГС, явные признаки которой возникают в период полового созревания и в репродуктивном возрасте. Наружные половые органы имеют нормальное строение, может быть увеличен клитор у женщин и половой член у мужчин. Функциональность 21-гидроксилазы снижена до 20-30%. Заболевание выявляется случайно при обследовании в связи с бесплодием или нарушениями менструальной функции.

Сольтеряющий и простой вирильный виды адреногенитальных расстройств относят к категории антенатальной патологии, формирующейся внутриутробно и проявляющейся с момента рождения. При дефекте строения других генов наблюдаются более редкие варианты заболевания: гипертензивные — классический (врожденный) и неклассический (поздний), гипертермический, липидный, с ведущими проявлениями гирсутизма.

Симптомы

Сольтеряющий и простой вирильный

При антенатальных формах заболевания основным клиническим симптомом является видимая вирилизация гениталий. У новорожденных девочек обнаруживаются признаки женского псевдогермафродитизма. Клитор большой по размерам или имеет пенисообразную форму, преддверие влагалища углублено, сформирован урогенитальный синус, большие и малые половые губы увеличены, промежность высокая. Внутренние половые органы развиты нормально.

У младенцев-мальчиков увеличен половой член и гиперпигментирована мошонка. Кроме того, при сольтеряющем адреногенитальном расстройстве выражена симптоматика надпочечниковой недостаточности с тяжелыми, зачастую несовместимыми с жизнью соматическими нарушениями (понос, рвота, судороги, обезвоживание и др.), которые проявляются с 2-3-недельного возраста. У девочек с простым вирильным АГС по мере взросления признаки вирилизации усиливаются, формируется диспластическое телосложение.

Из-за ускорения процессов окостенения пациентки отличаются невысоким ростом, широкими плечами, узким тазом, короткими конечностями. Трубчатые кости массивные. Половое созревание начинается рано (до 7 лет) и протекает с развитием вторичных мужских половых признаков. Отмечается увеличение клитора, снижение тембра голоса, нарастание мышечной силы, формирование типичной для мужчин формы перстневидного хряща щитовидной железы. Грудь не растет, менархе отсутствует.

Неклассический

Менее специфичны клинические симптомы при неклассических формах вирилизирующего синдрома, возникшие в пубертате и после стрессовых нагрузок (выкидыша на ранних сроках беременности, медицинского аборта, операции и др.). Обычно пациентки вспоминают, что у них еще в младшем школьном возрасте появилось небольшое оволосение в подмышечных впадинах и на лобке. В последующем развились признаки гирсутизма с ростом стержневых волос над верхней губой, по белой линии живота, в области грудины, в сосково-ареолярной зоне.

Женщины с АГС предъявляют жалобы на стойкую угревую сыпь, пористость и повышенную жирность кожи. Менархе наступает поздно — к 15-16 годам. Менструальный цикл неустойчив, интервалы между менструациями достигают 35-45 дней и более. Кровянистые выделения во время месячных скудные. Молочные железы небольшие. Клитор несколько увеличен. Такие девушки и женщины могут иметь высокий рост, узкий таз, широкие плечи.

По наблюдениям специалистов в сфере акушерства и гинекологии, чем позже развиваются адреногенитальные расстройства, тем менее заметны внешние признаки, характерные для мужчин, и тем чаще ведущим симптомом становится нарушение месячного цикла. При более редких генетических дефектах пациентки могут жаловаться на повышение артериального давления или, наоборот, гипотонию с низкой работоспособностью и частыми головными болями, гиперпигментацию кожи с минимальными симптомами вирилизации.

Осложнения

Основным осложнением адреногенитального синдрома, по поводу которого пациентки обращаются к акушерам-гинекологам, является стойкое бесплодие. Чем раньше проявилось заболевание, тем меньше вероятность забеременеть. При значительной ферментной недостаточности и клинических проявлениях простого вирилизирующего синдрома беременность вообще не наступает.

У забеременевших пациенток с пубертатными и постпубертатными формами заболевания возникают самопроизвольные выкидыши на раннем сроке. В родах возможна функциональная истмико-цервикальная недостаточность. Такие женщины более склонны к возникновению психоэмоциональных расстройств — склонности к депрессии, суицидальному поведению, проявлениям агрессии.

Диагностика

Постановка диагноза при антенатальных типах АГС с характерными изменениями половых органов не представляет сложности и проводится сразу после родов. В сомнительных случаях применяют кариотипирование для подтверждения женского кариотипа (46ХХ). Большее значение диагностический поиск приобретает при позднем клиническом дебюте или скрытом течении с минимальными внешними проявлениями вирилизации. В подобных ситуациях для выявления адреногенитального синдрома используют следующие лабораторные и инструментальные методы:

Уровень 17-ОН-прогестерона. Высокая концентрация 17-гидроксипрогестерона, который является предшественником кортизола — ключевой признак недостаточности 21-гидроксилазы. Его содержание увеличено в 3-9 раз (от 15 нмоль/л и выше).
Стероидный профиль (17-КС). Повышение уровня 17-кетостероидов в моче у женщин в 6-8 раз свидетельствует о высоком содержании андрогенов, производимых корой надпочечников. При выполнении преднизолоновой пробы концентрация 17-КС уменьшается на 50-75%.
Содержание андростендиона в сыворотке крови. Повышенные показатели этого высокоспецифичного метода лабораторной диагностики подтверждают усиленную секрецию предшественников мужских половых гормонов.
Уровень АКТГ в крови. Для классических форм заболевания характерна компенсаторная гиперсекреция адренокортикотропного гормона передней долей гипофиза. Поэтому при синдроме вирилизирующей дисфункции показатель повышен.
УЗИ яичников. В корковом веществе определяются фолликулы на разных стадиях созревания, не достигающие преовуляторных размеров. Яичники могут быть несколько увеличены, однако разрастания стромы не наблюдается.
Измерение базальной температуры. Температурная кривая типична для ановуляторного цикла: первая фаза растянута, вторая укорочена, что обусловлено недостаточностью желтого тела, которое не образуется из-за отсутствия овуляции.

Для сольтеряющего варианта АГС также характерна повышенная концентрация ренина в плазме крови. Дифференциальная диагностика адреногенитальных расстройств, возникших в пубертатном и детородном возрасте, проводится с синдромом поликистозных яичников, овариальными андробластомами, андростеромами надпочечников, вирильным синдромом гипоталамического происхождения и конституциональным гирсутизмом. В сложных случаях к диагностике привлекают эндокринологов, урологов, врачей-генетиков.

Лечение адреногенитального синдрома

Основным способом коррекции вирильной дисфункции надпочечников является заместительная гормональная терапия, восполняющая дефицит глюкокортикоидов. Если у женщины со скрытым АГС нет репродуктивных планов, кожные проявления гиперандрогении незначительны и месячные ритмичны, гормоны не применяют. В остальных случаях выбор схемы лечения зависит от формы эндокринной патологии, ведущей симптоматики и степени ее выраженности. Зачастую назначение глюкокортикоидных препаратов дополняют другими медикаментозными и хирургическими методами, подобранными в соответствии с конкретной терапевтической целью:

Лечение бесплодия. При наличии планов по деторождению женщина под контролем андрогенов крови принимает глюкокортикоиды до полного восстановления овуляторного месячного цикла и наступления беременности. В резистентных случаях дополнительно назначают стимуляторы овуляции. Во избежание выкидыша гормонотерапию продолжают до 13-й недели гестационного срока. В I триместре также рекомендованы эстрогены, во II-III — аналоги прогестерона, не обладающие андрогенным эффектом.
Коррекция нерегулярных месячных и вирилизации. Если пациентка не планирует беременность, но жалуется на расстройство менструального цикла, гирсутизм, угри, предпочтительны средства с эстрогенным и антиандрогенным эффектом, оральные контрацептивы, содержащие гестагены последнего поколения. Терапевтический эффект достигается за 3-6 месяцев, однако по окончании лечения при отсутствии заместительной гормонотерапии признаки гиперандрогении восстанавливаются.
Лечение врожденных форм АГС. Девочкам с признаками ложного гермафродитизма проводят адекватную гормонотерапию и выполняют хирургическую коррекцию формы половых органов — клитеротомию, интроитопластику (вскрытие урогенитального синуса). При сольтеряющих адреногенитальных расстройствах кроме глюкокортикоидов под контролем рениновой активности назначают минералокортикоиды с увеличением терапевтических доз при возникновении интеркуррентных заболеваний.

Определенные сложности в ведении пациентки возникают в тех случаях, когда заболевание не диагностировано в акушерском стационаре, и девочка с выраженной вирилизацией гениталий регистрируется и воспитывается как мальчик. При решении о восстановлении женской половой идентичности хирургическую пластику и гормонотерапию дополняют психотерапевтической поддержкой. Решение о сохранении гражданского мужского пола и удалении матки с придатками принимается в исключительных случаях по настоянию больных, однако такой подход считается ошибочным.

Прогноз и профилактика

Прогноз при своевременном обнаружении адреногенитального синдрома и адекватно подобранной терапии благоприятный. Даже у пациенток со значительной вирилизацией гениталий после пластической операции возможна нормальная половая жизнь и естественные роды. Заместительная гормонотерапия при любой форме АГС способствует быстрой феминизации — развитию грудных желез, появлению месячных, нормализации овариального цикла, восстановлению генеративной функции. Профилактика заболевания осуществляется на этапе планирования беременности.

Если в роду наблюдались случаи подобной патологии, показана консультация генетика. Проведение пробы с АКТГ обоим супругам позволяет диагностировать гетерозиготное носительство или скрытые формы адреногенитального расстройства. При беременности синдром может быть обнаружен по результатам генетического анализа клеток хорионических ворсин или содержимого околоплодных вод, полученных методом амниоцентеза. Неонатальный скрининг, проводимый на 5-е сутки после родов, направлен на выявление повышенной концентрации 17-гидропрогестерона для быстрого выбора терапевтической тактики.

Источник

Сентябрь 2011

Текст: Наталия Рубина

Консультант: Василий Юрасов, к.м.н., зам. директора департамента по развитию бизнеса Независимой лаборатории ИНВИТРО.

В роддоме все младенцы проходят специальное исследование – скрининг. Что же это такое и зачем он нужен?

Личный опыт

Лидия П.

«На пятый день после родов мы с сыном Игорьком были уже дома. Но спустя неделю раздался телефонный звонок – нас с малышом приглашали на анализ крови и консультацию к генетику. Врач подробно расспрашивал о здоровье нас и наших родственников, особенно интересовался наличием умственно неполноценных детей. Я с трудом вспомнила дальнюю родственницу, которая страдала слабоумием с рождения. Но я не могла понять, какая связь между ней и Игорьком? Из дальнейшей беседы я узнала, что у всех новорожденных в роддоме берут кровь из пяточки для выявления 5 наследственных заболеваний, в том числе и фенилкетонурии, характеризующейся прогрессирующим слабоумием. У Игорька тест на это заболевание оказался положительным, и теперь ему было необходимо пройти повторное обследование. На повторном анализе фенилкетонурия у сына подтвердилась. Врач подробно рассказал о правилах вскармливания, и сказал, что лечение – это специфическая диета, в которой отсутствуют продукты содержащие фенилаланин. Я вышла из кабинета сама не своя и расплакалась прямо в коридоре. Сидевшая рядом женщина рассказала о своей 14-летней дочери с таким же заболеванием, которая сейчас учится в физико-математической школе, занимается английским языком и не только не отстает от ровесников, но даже превосходит многих. Она говорила о том, что не стоит поддаваться отчаянию, ведь с каждым годом появляется все больше специальных продуктов, и проще становится соблюдать диету, и о том, что следующий ребенок вполне может родиться здоровым, как у нее, надо только пройти генетическую консультацию. Ее слова придавали мне силы и уверенность, что Игорек вырастет здоровым».

Скрытая угроза

По данным медиков, сегодня в России 1 ребенок из 3000 рождается с наследственными нарушениями обмена веществ. Под этим подразумевается более 100 различных заболеваний, которые связаны с нарушением работы ферментов – особых белков-катализаторов в нашем организме. Ферменты расщепляют аминокислоты, органические и жирные кислоты, в результате чего образуется энергия, необходимая для жизнедеятельности клеток. Наследственные заболевания обмена веществ возникают, когда повреждается ген, который отвечает за белок-фермент. При сбое в работе ферментов в организме начинают накапливаться токсические вещества, которые его отравляют.

При этом на момент рождения ребенок с наследственными нарушениями обмена веществ может выглядеть абсолютно здоровым. Первые признаки недуга могут проявиться спустя несколько дней (а иногда и месяцев) после родов.

Самый масштабный скрининг – на 40 наследственных заболеваний обмена веществ – проходят все новорожденные в Великобритании.

Несмотря на то, что заболевания обмена веществ называют наследственными, подобных случаев ни в вашем роду, ни в роду вашего супруга могло никогда и не быть. Вы и ваши предки могли быть носителями «поврежденного» гена, передавали его потомству, однако никто не болел. Потому что по законам генетики, за каждый признак в организме отвечает пара генов – один ген ребенок получает от отца, второй от матери. И если он получит только один поврежденный ген из пары, то болезнь не проявится. Это произойдет только в случае, когда такой поврежденный ген ребенку передадут одновременно оба родителя.

Симптомы заболеваний вызванных наследственным нарушением обмена веществ:

низкий уровень сахара в крови,

специфический необычный запах исходящий от ребенка (например, есть болезнь лейцидоз, при которой от ребенка пахнет кленовым сиропом),

слишком темный цвет мочи,

задержка физического и умственного развития,

обмороки,

судороги.

Впрочем, такие симптомы могут появиться и при других, не связанных с обменом веществ, заболеваниях. Поэтому важно подтвердить диагноз как можно скорее.

Предупрежден значит вооружен

Все новорожденные в роддоме проходят специальную процедуру – скрининг. Это массовое обследование с целью как можно более раннего выявления заболеваний связанных с нарушением обмена веществ. Доктора берут кровь на анализ из пяточки младенца (потому что его пальчики еще слишком маленькие). Обследование проводится бесплатно, поскольку включено в федеральную программу. О результатах скрининга родителям сообщается только если в ходе него медики обнаружили признаки того или иного заболевания (поэтому многие мамы даже не знают, что в роддоме их ребенок проходил какой-то скрининг).

Если в результате скрининга были выявлены признаки болезни, ребенок направляется на дополнительное более сложное обследование с целью подтвердить или опровергнуть диагноз. В случае, когда диагноз подтверждается, первым делом необходима консультация педиатра и врача-генетика, которые совместно определяют тактику лечения. В основном лечение заключается в назначении ребенку (а если он питается грудным молоком, то и маме) специальной диеты.

А вам это надо?

Однако государственная программа включает исследование новорожденных только на 5 наследственных заболеваний – фенилкетонурию, муковисцидоз, галактоземию, адреногенитальный синдром и врожденный гипотиреоз. В то же время в России уже появились медицинские лаборатории, способные провести исследование еще на 37 болезней обмена веществ. В этом случае контракт на скрининг надо будет заключить либо еще до родов (если вы хотите, чтобы сотрудники лаборатории приехали прямо к вам в роддом), либо в первые дни после них. В идеале дополнительный скрининг нужно провести в первые 4 дня после родов, чтобы выявить патологию максимально раньше. Конечно, сделать это можно и позднее – в случае появления подозрительных симптомов у ребенка. Однако время уже может быть упущено. Услуга дополнительного скрининга в коммерческих лабораториях обойдется родителям примерно в 3000 рублей.

По данным ВОЗ, 11 детей из 1000 не доживают до 1 года по причине «внезапной смерти младенцев». 5% от этого числа погибают из-за наследственных заболеваний обмена веществ.
В роддоме младенцы проходят скрининг на 5 заболеваний из более чем 100.

Заключить контракт на дополнительное обследование стоит если:

У вас в роду были случаи болезней обмена веществ;

У вас или у ваших родственников были случаи «внезапной смерти младенца»;

Через несколько часов или дней после родов ребенок вдруг резко почувствовал себя плохо;

От самого ребенка или от его мочи исходит необычный запах;

У ребенка отмечаются неврологические нарушения – обмороки, судороги, изменение мышечного тонуса (гипотония);

У ребенка случаются нарушения ритма дыхания – оно становится более редким, или наоборот учащенным, возникают кратковременные задержки дыхания;

При рождении медики выявили у ребенка нарушения со стороны других органов и систем (поражение печени, селезенки, сетчатки глаза, сердечной мышцы);

При сдаче анализов изменились лабораторные показатели крови и мочи;

Нарушения обмена веществ очень важно выявить на ранней стадии, потому что если не распознать их вовремя, ребенок может стать инвалидом или даже погибнуть. В то время как своевременно выявленные болезни обмена веществ поддаются лечению.

Пять основных заболеваний, вызванных нарушением обмена веществ

Муковисцидоз – увеличивается вязкость секрета всех желез в организме (поджелудочная железа, железы кишечника, железы в дыхательных путях, потовые, слюнные железы). В результате вязкий секрет может закупорить протоки и блокировать железу полностью. У больных муковисцидозом с первых недель жизни отмечаются тяжелые бронхиты и пнев¬монии, постоянный кашель с вязкой мокротой, кишечные нарушения и расстройства питания. В качестве лечения назначают препараты-муколитики, способствующие разжижению мокроты в легких, ферментную терапию и специальную диету.

Фенилкетонурия (ФКУ) – при этом заболевании в крови повышается содержание аминокислоты – фенилаланина. Эту болезнь нужно выявить как можно раньше, так как без лечения у детей развивается умственная отсталость и задержка двигательного развития. С момента подтверждения диагноза ребенку и кормящей маме вводится диета с резким ограничением содержания фенилаланина – полностью исключают продукты животного происхождения, содержание растительного белка тщательно нормируют. Дефицит белка и микроэлементов компенсируют назначением специальных питательных смесей с низким содержанием фенилаланина. Эти смеси стоят дорого, поэтому лечение больных ФКУ проводится за счёт государства.

Адреногенитальный синдром (АГС) – если АГС не был диагностирован, то у детей происходит преждевременное половое созревание, раннее оволосение, а голос становится низким. При этом дети остаются низкорослыми. Иногда АГС бывает отягощен потерей солей, и тогда в возрасте 1-3 недель появляется рвота, обезвоживание. Пожизненное лечение заключается в приеме гормонов и добавлении к обычной пище 3-5 г соли ежедневно.

Галактоземия – это нарушение в работе ферментов, с помощью которых галактоза превращается в глюкозу. Заболевание проявляется в первые дни и недели жизни. Основные симптомы: выраженная желтуха, увеличение печени, судороги, нистагм (непроизвольное движение глазных яблок), гипотония мышц, рвота. Если болезнь не лечить, это грозит сильным отставанием в физическом и психическом развитии. При подтверждении диагноза из питания ребенка полностью исключается молоко (в том числе и грудное).

Врожденный гипотиреоз – это сниженная выработка гормонов щитовидной железы. Чаще всего врожденный гипотиреоз никак себя не проявляет в первые недели жизни, и лишь спустя несколько месяцев врачи и родители замечают отставание в развитии ребенка. К типичным признакам врожденного гипотиреоза в первые дни жизни относятся: большая масса при рождении (более 3500 г), отечное лицо, всегда полуоткрытый рот, отеки в виде плотных «подушечек» в надключичных ямках, грубый голос при плаче, затянувшееся течение желтухи новорожденных, цианоз (синюшность) носогубного треугольника. Основным методом лечения является заместительная терапия гормонами щитовидной железы.

Источник