Анализ на синдром ломкой х хромосомы

[42-073]
Генодиагностика синдрома ломкой Х-хромосомы (синдром Мартина – Белл)

3740 руб.

Увеличение числа CGG-триплетных повторов (экспансия) в 5-нетранслируемой части гена FMR1 является причиной развития синдрома ломкой Х-хромосомы (синдром Мартина – Белл), Х-сцепленного наследственного заболевания.

Синонимы русские

Ломкая Х-хромосома (с. Мартина – Белл), ген FMR1, экспансия триплетных повторов, генетическое обследование.

Синонимы английские

FMR1-Related Disorders, fragile X syndrome, gene FMR1, expansion of CGG (cytosine- guanine -guanine) triplet repeats.

Название гена

Ген FMR1.

Локализация гена на хромосоме

Локус Xq27.3.

Метод исследования

Полимеразная цепная реакция (ПЦР) – Фрагментный анализ гена FMR1.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Синдром ломкой Х-хромосомы (синдром Мартина – Белл – СМБ) представляет собой наиболее частую моногенную причину нарушения развития у детей, а также наиболее частую известную моногенную причину развития аутизма. Данное наследственное заболевание характеризуется увеличением количества CGG-повторов в 5-нетранслируемой части FMR1-гена, располагающегося на Х-хромосоме и кодирующего одноименный белок синдрома ломкой Х-хромосомы (БХЛХ). Данная генетическая аберрация приводит к гипермителированию зоны экспансии, а также прилежащего промоутера FMR1-гена. Гипермителирование ингибирует транскрипцию гена и нарушает синтез белка БХЛХ.

В норме количество повторов не более 59. У пациентов с СМБ количество CGG-триплетов обычно превышает 200. Распространенность данного заболевания у мужчин составляет 1:3600, у женщин – 1:4000.

Заболевание СМБ является Х-сцепленным и наследуется по доминантному типу, то есть имеется 50% риска его наследования от больной матери. Для СМБ нехарактерен феномен антиципации. Размер экспансии не коррелирует с тяжестью симптоматики, уровнем пенетрантности и временем первых проявлений заболевания.

БХЛХ является РНК-связывающимся протеином, способным образовывать рибонуклеопротеиновые комплексы, связываться с полисомами и ингибировать трансляцию многих белков. Считается, что белок БХЛХ участвует в эмбриональном развитии органов ЦНС, яичников, а также в нормальном синтезе белков локально в дендритах нейронов. Экспансия CGG-повторов ингибирует транскрипцию FMR1-гена и нарушает синтез белка БХЛХ.

Клинические проявления:

СМБ может проявляться в виде несиндромального отставания в развитии.

Отставание в развитии, гиперактивность, синдром дефицита внимания.
Задержка психоречевого развития с элементами аутизма.
Черепно-лицевой дисморфизм – вытянутое лицо, выступающий подбородок, большие оттопыренные уши, страбизмус, широкий лоб, высокое небо.
Гиперподвижность суставов, пролапс митрального клапана.
Макроорхидизм.
Гипотония мышц.
Pectus excavatum – деформация грудной клетки.
Судорожный синдром.

Для чего используется исследование?

В соответствии с международными клиническими рекомендациями, генетическое обследование на синдром ломкой Х-хромосомы проводится при наличии у пациента клинической симптоматики, характерной для данного заболевания, а также родственникам и детям больного.

Когда назначается исследование?

Дифференциальный диагноз отставания развития;
при подозрении на синдром ломкой Х-хромосомы;
при когнитивных и нейропсихических нарушениях;
при раннем выявлении заболевания у родственников;
при планировании семьи.

Что означают результаты?

Генетическое обследование является основным методом подтверждения диагноза и основано на подсчете числа тройных CGG-повторов с помощью метода фрагментного анализа в гене FMR1. Диагностическая значимость обнаруженного числа CGG-повторов в гене FMR1 представлена в таблице:

Количество CGG-повторов	Диагноз и прогноз
5-44 – нормальные аллели	Диагноз “СМБ” исключен (> 99%). Риск развития СМБ у следующих поколений крайне низок
45-59 – умеренное увеличение	Диагноз “СМБ” исключен (> 99%). Имеется вероятность развития СМБ через поколение или у дальних родственников
60-199 – предэкспансия	Возможен легкий фенотип СМБ. Повышенный риск развития ПЯН и СТА, ассоциированных с СЛХХ. Имеется вероятность развития СМБ у следующего поколения (зависит от размера экспансии – 3% для материнской аллели размером 55-59 и ~ 100% для аллели 90 CGG и более)
≥ 200 – выраженная экспансия	Диагноз “СМБ” подтвержден. 50% вероятности передачи СМБ следующему поколению матерью

Что может влиять на результат?

Хотя генетический тест является точным методом лабораторной диагностики, время клинических проявлений заболевания (пенетрантность болезни) зависит от внешней среды, индивидуальных генетических факторов. Для оценки характера наследования у детей и родственников, характера развития заболевания в последующем, назначения лечения рекомендуется получить консультацию специалиста.

Важные замечания

Для получения заключения по результату обследования необходимо проконсультироваться у клинического генетика.

Кто назначает исследование?

Невролог, психиатр, врач-генетик.

Также рекомендуется

[16-001] Исследование кариотипа (количественные и структурные аномалии хромосом) по лимфоцитам периферической крови (1 человек)

Литература

Saul RA, Tarleton JC. FMR1-Related Disorders. 1998 Jun 16 [Updated 2012 Apr 26]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2018.
D’Hulst C, Kooy RF Fragile X syndrome: from molecular genetics to therapy Journal of Medical Genetics 2009;46:577-584.
Pugin A, Faundes V, Santa María L, Curotto B, Aliaga S, Salas I, et al. Clinical, molecular, and pharmacological aspects of FMR1-related disorders. Neurol (English Ed 2017;32:241–52.
Wheeler AC, Bailey Jr DB, Berry-Kravis E, Greenberg J, Losh M, Mailick M, et al. Associated features in females with an FMR1 premutation. J Neurodev Disord 2014;6:30.

Читайте также: Clc синдром экг у детей

Источник

Синдром ломкой Х-хромосомы: причины, диагностика, лечение

Этиология и встречаемость синдрома ломкой Х-хромосомы. Синдром ломкой Х-хромосомы (MIM №309550) — Х-сцепленное заболевание с задержкой умственного развития, вызванное мутациями в гене FMR1 в Xq27.3. Синдром ломкой Х-хромосомы встречается с частотой 16-25 на 100 000 в общей популяции среди мужчин и в два раза реже среди женщин.

Синдром ломкой Х-хромосомы составляет 3-6% всех случаев умственной отсталости среди мальчиков с положительным семейным анамнезом по умственной отсталости при отсутствии врожденных пороков.

Патогенез синдрома ломкой Х-хромосомы

Продукт гена FMR1, FMRP, экспрессируется во многих типах клеток, но наиболее сильно в нейронах. FMRP может сопровождать определенный подкласс мРНК от ядра к рибосомам.

Более 99% мутаций в гене FMR1 — экспансия нуклеотидного повтора (CGG)n в 5′-нетранслируемом участке гена. В нормальных аллелях FMR1 число повторов CGG составляет от 6 до приблизительно 50. В патогенных аллелях (или при полных мутациях) количество повторов более 200. Аллели с более чем 200 повторами CGG обычно имеют гиперметилированную последовательность повторов CGG и смежного промотора FMR1. Гиперметилирование инактивирует промотор FMR1, вызывая снижение экспрессии FMRP.

Полные мутации возникают из аллелей премутации (от 59 до 200 повторов CGG) с передачей мутантного аллеля FMR1 от матери (но не от отца); фактически при отцовской передаче премутации часто, наоборот, сокращаются. Полные мутации не могут возникать из нормальных аллелей. Поскольку длина неустойчивых повторов CGG увеличивается в каждом последующем поколении, если они передаются женщиной, обычно наблюдается увеличение числа пораженных потомков в последующих поколениях в семье; этот феномен называется генетической антиципацией.

Риск экспансии премутации в полную мутацию возрастает с увеличением числа повторов в премутации. Тем не менее не все премутации одинаково предрасположены к экспансии. Хотя премутации встречаются сравнительно часто, переход в полную мутацию наблюдают только в ограниченном количестве гаплотипов, т.е. когда есть склонность гаплотипа к экспансии.

Эта склонность гаплотипа частично может быть связана с присутствием нескольких триплетов AGG, вставленных в последовательность повторов CGG; оказывается, такие триплеты AGG тормозят экспансию повторов CGG, следовательно, их отсутствие в некоторых гаплотипах может предрасполагать к экспансии.

синдром ломкой Х-хромосомы

Фенотип и развитие синдрома ломкой Х-хромосомы

Синдром ломкой Х-хромосомы вызывает умеренную умственную отсталость у мужчин и легкую умственную задержку у женщин. Наиболее пораженные индивидуумы также имеют поведенческие аномалии, включая гиперактивность, размахивание руками, истерики, плохой зрительный контакт и признаки аутизма. Физические характеристики мужчин изменяются с пубертатом.

До полового созревания пораженные мальчики имеют несколько увеличенный размер головы и некоторые другие неотчетливые симптомы; после наступления половой зрелости у них частые более отчетливые признаки (длинное лицо с выдающейся челюстью и лбом, крупные ушные раковины, макроорхидизм).

Поскольку эти клинические признаки не уникальны для синдрома ломкой Х-хромосомы, диагноз зависит от молекулярного обнаружения мутаций. Пациенты с синдромом ломкой Х-хромосомы имеют нормальную продолжительность жизни.

Почти все мужчины и 40-50% женщин, унаследовавших полную мутацию, будут иметь синдром ломкой Х-хромосомы. Тяжесть фенотипа зависит от мозаицизма метилирования повторов и их числа. Поскольку полные мутации неустойчивы, некоторые пациенты имеют смесь клеток с числом повторов, колеблющимся от премутации до полной мутации (мозаицизм числа повторов).

Все мужчины с мозаицизмом числа повторов больны, но часто имеют более высокие показатели умственного развития, чем пациенты с полной мутацией в каждой клетке; у женщин с мозаицизмом числа повторов клинические проявления варьируют от нормы до полного проявления. Аналогично некоторые пациенты имеют смесь клеток с метилированием повторов CGG и без него (мозаицизм метилирования повторов). Все мужчины с мозаицизмом метилирования больны, но часто имеют более высокие показатели умственного развития, чем с гиперметилированием в каждой клетке; женщины с мозаицизмом метилирования также могут быть здоровыми или больными.

синдром ломкой Х-хромосомы

Очень редко пациенты имеют полную мутацию, неметилированную во всех клетках; независимо от пола, степень тяжести у них варьирует от нормы до полной клиники. Кроме того, у женщин фенотип зависит от степени смещения инактивации Х-хромосомы.

Носительницы премутации (но не полных мутаций) имеют 20% риск ранней дисфункции яичников. Мужчины-носители премутации имеют риск развития синдрома FXTAS. FXTAS проявляет себя как поздняя прогрессирующая мозжечковая атаксия с интенционным тремором. У больных могут также присутствовать снижение краткосрочной памяти и двигательных функций, когнитивные нарушения, а также паркинсонизм, периферическая нейропатия, проксимальная мышечная слабость нижних конечности и дизавтономия.

Пенетрантность FXTAS зависит от возраста, обнаруживается в 17% в течение шестого десятилетия жизни, в 38% в течение седьмого десятилетия, в 47% в течение восьмого десятилетия и в трех четвертях старше 80 лет. FXTAS может встречаться и у некоторых женщин — носительниц премутации.

Особенности фенотипических проявлений синдрома ломкой Х-хромосомы:

• Возраст начала: детство

• Умственная недостаточность

• Дисморфическое лицо

• Постпубертатное увеличение яичек у мужчин (макроорхидизм)

Лечение синдрома ломкой Х-хромосомы

К настоящему времени никакого патогенетического лечения при синдроме ломкой Х-хромосомы нет. Помощь направлена на обучение и фармакологическое лечение поведенческих проблем.

Риски наследования синдрома ломкой Х-хромосомы

Риск того, что женщина с премутацией будет иметь больного ребенка, определяется размером премутации, полом плода и семейным анамнезом. Эмпирически риск для носителя перестройки иметь больного ребенка может достигать 50% для каждого мальчика и 25% для каждой девочки, но зависит от размера премутации. На основе анализа сравнительно небольшого количества матерей-носительниц известно, что риск повторения может снижаться, если премутация уменьшается со 100 до 59 повторов. Пренатальная диагностика доступна за счет использования ДНК плода из ворсин хориона или амниоцитов.

Пример синдрома ломкой Х-хромосомы. Р.Л., 7-летний мальчик, направлен в клинику педиатрии в связи с умственной задержкой и гиперактивностью. Он не смог посещать детский сад, поскольку был агрессивным, не в состоянии выполнять задания, имел бедные речевые и двигательные навыки. Несмотря на задержанное развитие, он не потерял основных этапов: сидел к 10-11 мес, ходить начал в 20 мес, говорил два или три ясных слова в 24 мес.

В остальном ребенок здоров. Его мать и тетя по матери имели небольшие проблемы обучения в детстве, дядя по матери умственно задержан. Данные медицинского осмотра в норме, за исключением гиперактивности.

Врач рекомендовал несколько тестов, включая кариотипирование, функциональные исследования щитовидной железы и ДНК-анализ на синдром ломкой Х-хромосомы. Анализ гена FMR1 методом блот-гибридизации по Саузерну соответствовал синдрому ломкой Х-хромосомы.

– Также рекомендуем “Недостаточность глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г6ФД): причины, диагностика, лечение”

Оглавление темы “Генетические болезни”:

Мышечная дистрофия Дюшенна: причины, диагностика, лечение
Семейный полипоз кишечника: причины, диагностика, лечение
Семейная гиперхолестеринемия: причины, диагностика, лечение
Синдром ломкой Х-хромосомы: причины, диагностика, лечение
Недостаточность глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г6ФД): причины, диагностика, лечение
Наследственный гемохроматоз: причины, диагностика, лечение
Гемофилия: причины, диагностика, лечение
Наследственный неполипозный рак кишечника (ННРК): причины, диагностика, лечение
Болезнь Гиршспрунга: причины, диагностика, лечение
Голопрозэнцефалия: причины, диагностика, лечение

Источник

Здравствуйте. Сегодня я расскажу вам о синдроме ломкой Х-хромосомы и его влиянии на женскую репродуктивную функцию и здоровье потомства, о связи генов и бесплодия, о методах диагностики при раннем истощении резерва яичников. Всеми этими проблемами мы занимаемся в Центре иммунологии и репродукции.

Синдром ломкой X-хромосомы – наследственное заболевание, при котором нарушена работа гена FMR1. Суть генетического нарушения в увеличении количества повторов сочетания из трех «букв» генетического кода CGG. У здоровых людей таких повторов в X-хромосоме не более 50–60. При синдроме ломкой X-хромосомы – более 200.

Состояние, когда повторов от 60 до 200, называется премутацией. У ее носителя практически нет симптомов, но повышен риск возникновения полноценной мутации у потомства. Другие названия патологии – синдром фрагильной хромосомы X и синдром Мартина-Белл.

Мутация в гене FMR1 – одна из самых распространенных вместе с синдромом Дауна причин наследственного интеллектуального нарушения. Но этот генетический дефект привлекает и пристальное внимание врачей-репродуктологов, потому что он приводит к преждевременному истощению овариального резерва и может передаваться ребенку.

Распространенность синдрома ломкой X-хромосомы встречается у одного из 4000 мужчин и одной из 8000 женщин. Такое различие связано с тем, что у женщин две X-хромосомы. Если в одной возникает дефект, вторая может его компенсировать. У мужчин только одна X-хромосома. Поэтому, если им достается мутация FMR1, она проявляется в полную силу.

Премутация встречается очень часто: у каждой из 250 женщин в одной из X-хромосом имеется более 50 повторов CGG.

Почему возникают симптомы?

При экстремальном увеличении количества копий последовательности CGG происходит метилирование промотора – участка ДНК, который активирует экспрессию т.е.преобразование генетического кода в структуру белка гена FMR1. В итоге ген не работает. В организме он отвечает за формирование связей в нервной системе и некоторые другие важные процессы. В итоге возникают нарушения, которые и проявляются характерными симптомами.

Симптомы синдрома Мартина-Белл

Несмотря на то, что премутация у женщин зачастую не проявляется какими-либо симптомами, она нарушает репродуктивную функцию и может привести к проблемам со здоровьем у потомства.

Во- первых, первичная недостаточность яичников.

У женщин с дефектным геном FMR1 рано происходит истощение овариального резерва, и менопауза наступает до 40 лет. Поэтому при преждевременной менопаузе врач может порекомендовать пройти генетический анализ. По статистике, в 5% случаев раннее истощение овариального резерва становится следствием синдрома ломкой X-хромосомы.
Недостаточность яичников возникает примерно у 25% носительниц премутации.

Во-вторых, передача дефектного гена потомству.

Если у женщины премутация, ее детям может достаться полноценная мутация, когда число повторов CGG увеличено более 200. При этом у девочки симптомы возникнут с вероятностью 30–50%, а у мальчика почти гарантированно. Мужчина со 100% вероятностью передаст ломкую X-хромосому всем дочерям, но ни одному из сыновей , потому что дочь в любом случае получит одну X-хромосому от отца, а сын – всего одну только от матери.

Существуют и другие симптомы. В первую очередь синдром ломкой X-хромосомы грозит потомству нарушением интеллекта.

Развивается умственная отсталость легкой или средней степени тяжести. У некоторых детей возникают симптомы аутизма: они много раз повторяют одни и те же слова, фразы, действия, не входят в зрительный контакт во время общения, избегают социума.

Синдром фрагильной хромосомы X может привести к тремору/атаксии, ассоциированному с ломкой X-хромосомой .

Чаще всего патология поражает мужчин и встречается примерно у трети носителей премутации. Симптомы этого состояния: тремор , мозжечковая атаксия, то есть нарушение чувства равновесия, паркинсонизм, деменция .

Обычно первые признаки появляются после 50 лет, до этого возраста человек чувствует себя абсолютно здоровым.

Другие возможные проявления синдрома Мартина-Белл.

Характерные черты лица: выступающий лоб и подбородок, большие уши. Высокое сводчатое нёбо. Чрезмерная подвижность суставов. Пролапс митрального клапана и другие проблемы с сердцем.

Сразу после рождения установить диагноз невозможно. Симптомы ломкой X-хромосомы могут появиться только после того, как ребенку исполнится год.

Диагностика синдрома ломкой Х-хромосомы

Раньше это состояние выявляли с помощью цитогенетических исследований. У человека получали образец клеток, вводили в них фолиевую кислоту, и после этого становилось видно, что в X-хромосоме есть как бы разрыв. Один участок «отшнуровывается». На самом деле хромосома цела, просто такой эффект создается из-за мутации. В настоящее время от цитогенетического анализа отказались, так как он недостаточно точен.

Кстати, раньше синдром Мартина-Белл считался хромосомным заболеванием, как и синдром Дауна. Эта группа патологий связана с нарушением структуры и количества хромосом. В настоящее время известно, что это генная болезнь, то есть нарушение происходит на уровне одного определенного гена.

Современный метод диагностики ломкой хромосомы X – полимеразная цепная реакция , когда с помощью фермента получают много копий ДНК, и конечные продукты выявляют методом капиллярного электрофореза. Это позволяет точно определить мутантный ген и его размер до 200 повторов CGG.

Кому показан анализ на ломкую х-хромосому?

Женщине стоит пройти этот анализ в следующих случаях:

При ранней до 40 лет менопаузе.
При нарушении репродуктивной функции, в сочетании с повышенным уровнем фолликулостимулирующего гормона ,пониженном антимюллеровом гормоне , урежении ,то есть более 35 дней в цикле и укорочении – менее 3 дней менструации.
Если у родственников диагностирован синдром ломкой X-хромосомы.

Во многих странах сейчас исследование на мутацию гена FMR1 у плода включено в обязательную программу скрининга во время беременности. Нарушение намного проще выявить у будущей мамы, чем у ребенка, особенно если у женщины имеется премутация, а ребенку досталась полноценная мутация.

ПЦР хуже выявляет дефекты в гене FMR1, если число копий CGG более 200, можно получить ложноотрицательный результат.

Что делать, если анализ обнаружил это нарушение?

Положительный результат анализа на ломкую Х-хромосому

Если у будущей мамы еще до беременности диагностирована премутация или мутация, это дает шанс не допустить передачи заболевания потомству. В ходе ЭКО врачи могут отобрать эмбрионы с нормальной X-хромосомой.

Если из-за синдрома ломкой X-хромосомы у женщины происходит преждевременное истощение овариального резерва, также может помочь ЭКО. Это состояние обязательно учитывается в ходе процедуры, потому что такие женщины хуже реагируют на гормональную стимуляцию яичников.

Такой анализ можно сделать в Лаборатории ЦИР. Мы проводим все доступные лабораторные исследования, которые помогают разобраться в нарушении репродуктивной функции, оценить риски для потомства, вероятность развития тех или иных осложнений во время беременности.

Если у Вас есть вопросы по теме видео, пишите их в комментариях или приходите на консультацию. Часто доступна онлайн-поддержка, о которой Вы можете узнать по ссылке на нашем сайте.

Источник