Антифосфолипидный синдром и беременность протокол
Статья посвящена особенностям течения антифосфолипидного синдрома у беременных и вариантам терапии
Беременность существенным образом влияет на иммунную систему матери: депрессия клеточного звена иммунитета, повышенная секреция иммуноглобулинов, снижение функции лимфоцитов вследствие экспрессии особых белков PSP (pregnancy-specific proteins). Все эти преобразования направлены на выживание плода. Процессы изменения цитокинового профиля Т-хелперов 2 типа являются доминирующими в поддержании «иммунотолерантности» при беременности и могут влиять на различные аутоиммунные заболевания. Существует ряд феноменов, с помощью которых можно увидеть влияние ревматической патологии на беременность, и наоборот. Процессы эти носят разнонаправленный характер: с одной стороны, может отмечаться как дебют системного аутоиммунного заболевания (САЗ), так и обострение существующей патологии (например, вспышка люпус-нефрита), с другой стороны, описаны многочисленные случаи ремиссии, индуцированной беременностью, у пациенток с ревматоидным артритом. Кроме того, аутоиммунная дисфункция, характерная для САЗ, наличие антифосфолипидных антител (АФА) могут привести к повышению риска выкидыша, гибели плода и преэклампсии. Трансплацентарный транспорт патологических макромолекул, особенно анти-Ro/La или SS-A, SS-B антител, напрямую влияет на плод и повышает вероятность развития неонатальной волчанки. Наконец, высокая иммуновоспалительная активность, поражение внутренних органов в рамках САЗ могут оказать существенное влияние на показатели материнской и фетальной смертности.
Беременность вызывает множество физиологических изменений в организме матери помимо дисфункции иммунной системы. Так, отмечается значительное увеличение объема циркулирующей крови (до 40–45%), что может усугубить течение заболеваний почек или сердечно-сосудистой системы. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) увеличивается примерно на 50% при нормальном течении беременности, поэтому у пациентки с предшествующей протеинурией почти наверняка будет отмечаться некоторое увеличение количества белка в моче. В результате изменений коагуляционного звена гемостаза, активности тромбоцитов, фибринолиза, венозного стаза, компрессии сосудов беременной маткой, вынужденного постельного режима повышается вероятность тромботических осложнений. Отмечаются отек и кровоточивость десен, желудочно-пищеводный рефлюкс, значительные потери костной массы из-за беременности, лактации, а также возможного применения глюкокортикостероидов (ГКС). Таким образом, даже нормальная беременность может усугубить течение САЗ.
Физиологические или патологические изменения, в т. ч. вызванная беременностью гипертензия, могут также имитировать активность САЗ, что представляет собой определенные трудности при проведении дифференциального диагноза. Например, покраснение или гиперпигментацию лица легко спутать с центробежной скуловой сыпью по типу «бабочки». Ладонная эритема у беременных может выглядеть, как кожный васкулит. Физиологический лейкоцитоз, анемия и низкий уровень тромбоцитов вследствие гемодилюции, распространенной у беременных, могут имитировать гематологические проявления САЗ. В результате повышения уровня фибриногена, анемии может отмечаться ускорение скорости оседания эритроцитов, и данный параметр не может быть объективным маркером активности заболевания. Многие женщины предъявляют жалобы на диффузные артралгии, боли в мышцах и костях, особенно во время первой беременности. Гипертензия, протеинурия, почечная недостаточность и отеки, связанные с гестозом, могут имитировать различные заболевания или их обострение, включая волчаночный нефрит, острую склеродермическую нефропатию, рецидив васкулита, некротизирующего гломерулонефрита. HELLP-синдром – вариант преэклампсии, характеризующийся низким количеством тромбоцитов, повышенным уровнем печеночных ферментов, гемолизом, болью в животе, может имитировать системную красную волчанку (СКВ) или обострение системного васкулита. Наконец, эклампсию, которая включает в себя судорожный синдром или нарушение мозгового кровообращения, можно спутать с поражением центральной нервной системы при СКВ или нейроваскулитом.
Антифосфолипидный синдром
В начале 1950-х гг. антифосфолипидный синдром (АФС) был описан как вариант СКВ или волчаночноподобного синдрома. Однако очень скоро было установлено, что связь между гиперпродукцией АФА и тромботическими нарушениями наблюдается в отсутствие достоверных клинических и серологических признаков СКВ или какого-либо другого ведущего заболевания. Для определения этой новой нозологической формы был предложен термин «первичный антифосфолипидный синдром».
Разработка методов радиоиммунологического (1983) и иммуноферментного анализа для определения антител к кардиолипину способствовала расширению исследований, касающихся роли АФА при заболеваниях человека. Оказалось, что эти антитела являются серологическим маркером своеобразного симптомокомплекса, включающего венозные и/или артериальные тромбозы, различные формы акушерской патологии (в первую очередь привычное невынашивание беременности), тромбоцитопению, а также другие разнообразные неврологические, кожные, сердечно-сосудистые, гематологические нарушения. В 1986 г. G. Hughes et al. предложили обозначать этот симптомокомплекс как АФС. В 1994 г. на VI международном симпозиуме, посвященном изучению АФА, было предложено называть АФС синдромом Hughes – по имени английского ревматолога, впервые описавшего его и внесшего наибольший вклад в разработку этой проблемы.
В 2006 г. в Сиднее произошел последний пересмотр критериев этого заболевания. Несколько изменена была трактовка клинических проявлений, в лабораторные критерии добавлены антитела к бета-2 гликопротеину I (АБ2ГП) (табл. 1). На основе австралийских критериев в настоящее время строится практическая диагностика АФС.
Клинический спектр проявлений, которые связывают с АФС, достаточно широк: мигрень, артриты/артралгии, легочная гипертензия, livedo reticularis, язвы ног и др. Хотя большинство из них не были включены в итоговые критерии диагностики АФС от 2006 г., место этих феноменов активно обсуждается в литературе.
Потеря беременности является частым осложнением АФС в акушерской практике, кроме того, обращает на себя внимание тот факт, что преэклампсия и эклампсия часто встречаются при сочетании АФС и СКВ. HELLP-синдром в сочетании с циркуляцией АКЛА протекает тяжелее и часто встречается во II, а не III триместре. Риск развития инфаркта печени у пациентов с HELLP-синдромом, ассоциированным с АКЛА, увеличивается в 30 раз по сравнению с таковым при серонегативном варианте HELLP-синдрома [2]. Кроме того, при АФС часто развиваются другие множественные тромботические осложнения, которые требуют более агрессивного лечения, чем у пациентов с традиционным течением HELLP-синдрома. Сама по себе беременность является фактором риска развития гиперкоагуляции, и при появлении АФС вероятность тромбозов у матери существенно увеличивается. В редких случаях во время беременности может формироваться катастрофический АФС: в проанализированных работах было выявлено 15 случаев, характерной особенностью которых явился тот факт, что почти половина пациенток до этого имела в анамнезе латентно протекающий АФС [3]. Пациентки могут иметь и другие гематологические осложнения АФС, такие как выраженная тромбоцитопения во II и III триместрах беременности.
Наиболее распространенными нежелательными явлениями, связанными с АФС у беременных, являются преждевременные роды и задержка внутриутробного развития. Преждевременные роды наиболее часто встречаются у пациенток, у которых есть сочетание АФС и СКВ, а заболеваемость колеблется от 10 до 40%. В одном исследовании авторы попытались определить причины неблагоприятных неонатальных исходов (преждевременные роды, задержка внутриутробного развития, низкая оценка по шкале Апгар). Такими факторами явились присутствие ВАК, АКЛА, АБ2ГП антител, наличие в анамнезе сосудистых тромбозов перед беременностью. При отсутствии этих факторов (даже при наличии предшествующего отягощенного акушерского анамнеза) отмечался более благоприятный неонатальный исход [4].
В редких случаях у плода или новорожденного формируются тромбозы вследствие трансплацентарного транспорта АФА. В таких случаях речь может идти о наличии неонатального АФС [5]. Риск тромбозов в данной когорте пациентов уменьшается вместе со снижением концентрации материнских АФА, однако в дальнейшем отмечаются затруднение обучаемости, снижение памяти и других когнитивных функций. В настоящее время существуют регистры (European registry to babies born to mothers with antiphospholipid syndromе) по наблюдению за отдаленными нейропсихическими последствиями неонатального АФС [6].
ВАК, по-видимому, является наиболее важным фактором риска неблагоприятного исхода беременности, в т. ч. ее потери. В настоящее время способы определения концентрации ВАК являются нестандартизованными в отличие от тестов, связанных с определением антикардиолипинов и бета-2 гликопротеина I. В настоящее время завершается многоцентровое проспективное наблюдательное исследование PROMISSE, основная цель которого – наблюдение за АФС-позитивными и СКВ-ассоциированными беременными женщинами. Недавний анализ промежуточных данных установил, что только уровень ВАК является единственным лабораторным маркером АФС, связанным с такими неблагоприятными исходами беременности, как интранатальная гибель плода, задержка внутриутробного развития и преждевременные роды [7]. С другой стороны, появляются данные о том, что только совокупность ВАК, АКЛА и АБ2ГП у конкретной пациентки является предиктором интранатальной гибели плода [8]. Эта информация несколько обнадеживает тех пациенток, которые имеют низкий или умеренный титр АКЛА, АБ2ГП. Для своевременной оценки риска тромбозов у пациенток с АФС необходимо проводить тщательный скрининг на наличие маркеров наследственной тромбофилии (гены фибринолиза: PAI-I, PLAT; гены тромбоцитарных рецепторов: ITGA2, ITGB3, Gplba; гены системы свертывания крови: Fl, F2, F5, F7), наличие гипергомоцистеинемии [8–10]. В последнее время появляются данные о взаимосвязи изменения уровня комплемента в сыворотке во время беременности и неблагоприятных исходов. Интерпретация этого феномена представляется весьма затруднительной: при эклампсии и первичном АФС возможно повышение титра, а при СКВ и вторичном АФС – гипокомплементемия. Комплемент является важным прогностическим фактором неблагоприятного исхода беременности и смертности в мышиной модели АФС [11], представляется вероятным, что активация системы комплемента играет такую же негативную роль и в человеческой популяции.
Рекомендации по ведению беременных женщин с АФС
Своевременное становление лечения акушерского АФС относится к 1980–1985 гг., когда пациентки с наличием АКЛА, ВАК и акушерскими неудачами стали получать ГКС (преднизолон) и ацетилсалициловую кислоту (АСК) в небольших дозах. Более того, дозу ГКС постепенно увеличивали вплоть до достижения ВАК или другими маркерами АФС приемлемых уровней. В 1990-х гг. исследования показали, что низкие дозы гепарина в сочетании с малыми дозами АСК оказались столь же эффективными, как ГКС, но с гораздо меньшим количеством побочных эффектов. На сегодняшний момент комбинация антитромбоцитарных препаратов и прямых антикоагулянтов является стандартной: дозировка низкомолекулярного гепарина (НМГ) обычно – 40 мг эноксапарина ежедневно, некоторые специалисты используют 30 мг 2 р./сут, доза для нефракционированного гепарина (НФГ) обычно – 5000 ЕД 2 р./сут [12].
Исследования показывают, что сочетание низких доз гепарина и низких доз АСК более эффективно, чем монотерапия АСК [13], с успешностью около 75% против 40%. Не получено принципиальных отличий между малыми и высокими дозами антикоагулянтов, а также НФГ и НМГ гепарина [14, 15]. Такой вид терапии относится к первой линии и является наиболее эффективным в плане профилактики потери беременности на ранних сроках [16].
Терапия второй линии включает в себя применение внутривенного человеческого иммуноглобулина (ВВИГ). Некоторые эксперты на этом этапе рекомендуют увеличение дозы гепарина до общетерапевтических доз. В единственном контролируемом исследовании с использованием ВВИГ не было получено достоверного улучшения исходов беременности. Однако существует значительное количество неконтролируемых исследований, опубликованных клинических случаев с блестящим эффектом при комбинированном применении ВВИГ, низких доз АСК и НМГ. При дальнейшем повышении уровня АКЛА, ВАК с успехом может применяться плазмаферез. Наиболее перспективными методами лечения АФС в будущем являются ингибирование комплемента [11], а также применение средств генно-инженерной биологической терапии [17].
Лечение средними/высокими дозами ГКС в настоящее время практически не применяется из-за отсутствия доказательств их эффективности и негативного воздействия на организм как матери, так и плода. Применение ГКС оправданно, только если АФС развивается на фоне какого-то заболевания (СКВ, болезни Шегрена и др.). Использование ГКС в этих случаях направлено на лечение не АФС, а основного заболевания.
В послеродовом периоде антикоагулянтная терапия должна быть продолжена на срок от 6 до 8 нед. даже у пациенток без тромбозов в анамнезе.
Тактика ведения беременных с АФС, режим дозирования во многом зависят от предшествующего анамнеза (наличия/отсутствия неплацентарных тромбозов, количества спонтанных абортов, предшествующей терапии). В связи с этим можно выделить следующие подгруппы:
1. Пациентки только с серологическими маркерами АФС (без предшествующей беременности, с одним эпизодом необъяснимого спонтанного аборта до 10 нед. гестации), без тромбозов в анамнезе.
Тактика ведения этой категории женщин заключается в применении малых доз АСК, которая назначается на весь период беременности и в течение 6 мес. после родоразрешения.
При наличии у беременных высокопозитивных АКЛА (более 65 ЕД GPL) целесообразно назначение НМГ. Риск развития тромботических осложнений высок не только во время беременности, но и в послеродовом периоде (в течение 6 мес. после родов). При родоразрешении естественным путем целесообразно возобновление лечения НМГ в послеродовом периоде. В случае проведения кесарева сечения введение НМГ отменяется за 2—3 дня и возобновляется в послеродовом периоде с последующим переходом на прием непрямых антикоагулянтов.
2. Пациентки с АФС без неплацентарных тромбозов в анамнезе и женщины с серологическими маркерами АФС и двумя или более необъяснимыми спонтанными абортами (до 10 нед. гестации) в анамнезе.
Тактика ведения данной категории беременных заключается в сочетанном применении малых доз АСК (50–150 мг/сут) с момента зачатия до родоразрешения и НФГ (эноксапарина и др.) или НФГ (5000–10 000 ЕД каждые 12 ч) с момента документированной беременности и до родов. Через 12 ч после родов необходимо возобновить лечение НМГ, НФГ (или варфарином).
Длительная терапия гепарином у беременных женщин может приводить к развитию остеопороза. Вследствие этого все беременные, получающие гепаринотерапию, обязательно должны принимать препараты кальция (1500 мг/сут) и витамина D3 (не менее 1000 МЕ/сут).
3. Пациентки с АФС и неплацентарными тромбозами в анамнезе (получавшие варфарин до беременности).
Необходимо до 6 нед. беременности отменить варфарин. В последующем беременная принимает АСК в низких дозах в сочетании с НФГ.
4. При неэффективности стандартной терапии в период следующей беременности применяют иммуноглобулин в/в 0,4 г/кг в течение 5 сут каждый месяц беременности.
Источник
îóaÈ®
14G_¢ÒEd_6¸»
8|¢°µªLh×í²hÓÉļ.#»Ç¯T®Êò¡ëÕ,æÃcÝ~vu¤Ú¸yܾ+(ò¡å3U]nxÏÌNÃÓÙi7ÅÞVíÿS>~Ë;ù¹mJ¾hPü] :ºÐëôqÑi¤Vkù¤ý«ô]7uÿXýNLê ôT˱6ÖA¿:bçâ èré£)x}κÏ1zÉ#èþ
0 %
endstream
endobj
106 0 obj>stream
HÄV¹rÛ0íõ,íÆ
pÃ*UjvN
²üÿX`4
¹I4{¼}ûvßæYv¬7EQíæ7÷±Ý^º×ùïímE¸§ÇërµQ®;«;;K|çî°p¯î|omÂ
ÝÚc/,QC×3ÂE(¥ÜÇ6&OÞ«ZCÊGAKf(½¹4Û²o2÷¦üwi9Ь½ iGMrÑFü W>õôgþ9ÔS´ªÈçC_ãQ©,è@°&E̸רö+å-YTtÐ`ªÊ=ÖÅ ÅIqTéÂDAÙÐK%V6ÕAäP`e]ÌÆf±^t”]@ÕC+öÞ$}ªþifS?rèûwïÆ#ù(½ëÖB´Í>·+ Å6ü¿½ß·LetìyôÖ¤,*L>«p|bñîQÚeÙR¡^l§øàºù;¹+²±U5¤gÚzÔ’¤VyÖËYf’m¦!=¶Û^#*¦”:’ôj½pdDç9ÑLÝ”±½º¨ªuÝSXdµ¶=MJÀD)VdgóKõ±vùaÉÖH(/G:5.ðÜÖBÀop©Z0Á«-m
¿5su$àp’®ä·jµfàÖ5=|¦dÂ5è ‘ñ½Z”RlIw%YÖr
sÌºÞ Ø
(åL_pDe©×ÎÜüW]ÍÜ$С«%ÎèMJNb^~¿åÜÎ
qÁ$Ƕºa©ÑOèí¡eõzÔA¶/^ìs¶=·þ1ôa£°)ɪÚeaip³
Ö«ûÔ3
Cz÷
uGçùð|5â0²¡m/Ð_dùNÒÊðÔ/-}ÎuZ8§ÞDÇhLîÃÿnF¬ÜÔpWl øWQwVÖýI:ÈÂÓ»é1Ú¼hª9¢ºÄ]δÝE
J·ªu°LlÞî ØÌ
endstream
endobj
107 0 obj>stream
H¼V¹nä0íç+N5£:«¶v¤ð8I±Àþ»:mIvÆ£ Iá±1I>ò=ã(:Úï’Ât¤ìÏ|:wãßÓã8òðºç
Ç®§@ÑBº£Â¤±¶×Õ^H¾áëÕ8ÃÂ:%
ñ@ï-ÓdY9közwg]ÉÚºÖx#vsg»3OÖ6¾F.êÙ>OÖ6Ð9fî^Æ?’Jϵ+Ôáð²>¤¾ðNíd
Ñ*árö_oñÃÝavÐÍ°Á|%fµB:¢ª¸DÒXÉiñV å`dÒv #È´¡ÝmNSËéÒtaGʯC/ÂÉS8âãD
EÝäR5då¨ 0º=aÂV_ØZ*ÿ¿ßHq±þÚ³IgoLØOEÇ©Kt+¼G2ÉMeZÛÀ”×9«B¬ZÈ{ jIvòD4¯µhÑgkuöìüü°1º©(·¸×sk}×sHãÊóê«çâS5bÒ@æ;¶4ÍáuíjÛv·Q¶Ì0 Üw×xj_Bðæ͹OU0«L$Y’&ÎÙÿrG2NÒ·¸²û>¸euãþü(« ÑÊÝõàhdÒº «”â*h
-‘M
©µBÊ(¹øh/[Åò´»
a6Úå¬LDãvÖýålÙ˪õA5(,ï t3Xõõµ)γQE÷&³G§/Hîê8ER¥¼Þ
9ûììÍ@©¨ne|ÝϲräR|áD*,kÙ~Ô¶Á²KzIBXô_Û©õâ¾Ê%Uí$’_Z}Ó-ÏF´ê¶û/À ïÖå
endstream
endobj
108 0 obj>
endobj
109 0 obj>
endobj
110 0 obj>stream
H´WÉÓ@½ç+|pÓ[uµ%Ë’$7ßf8$ABâÌð½ôjW·Ç áà÷ÔòêÕ«JÏ¥A.áæ®oîÞºëâ®É=ã§ÿE
&èÁ
AØDJÈûÊDAY²sÔ%!bydÉì*W¡TÌÔêÞdöºîêìÒ1ÈFmb_&È^è=®
b®LÇNÈsñY×oP5ÇFÅ%!V3?(gZ¨Èº]~¹Gû{H%ðGxã>,8©k¤£×’?ÞYJ5¬§L!,çe¨ÍØËÜÛ0MÈÀÖSÌH¢§¬å~uÞçwæ÷9:T°t ˱àæuÑLÞ*ôFö¦sÍÂË+¤
ìWfwOWò¿Um®] #.]¸ïHÛ_Ko^ƨM’ë7fѧïëiä·£,R¡5qc:Å»äÒtbvùeíMÁ±¿bQ9ëÍݨÛ×RÄ
q)r»¤Aùþ¢èYä1″4¸ÿ{ã
ì¡!Úª½%þCxµ3âh$Y«÷c5oþ0 .t
endstream
endobj
111 0 obj>stream
HÔV;Û0ÞïWx̵NR² Sâ
tóvèç:÷ïW´©DÄQÚëÐA°âÈ?)ÊnÜ?ºçñÇÓË8NuãéI
ìd7~)%еÔV
ôÜ̧a>:>¾ÖOhÑp/µ#´]XCXÀN9ºVµ£ÈuÏhôÜkÛYSäO´K CöD¸ARÉ£@p3a¹°?Ѿ@°½.Sxá-ÃÊõð.Á”üQt¯²(Ìtv°Wô,CâòðÞɤ
ü[)Õ Ì7N7ùêûì&ö `=yÿ}üEÔóþmÕ©à>e:±ó.ì*Ï[×çlÓÓ!¹°w
BA¨%
öf~èz%^ªIE#;ñÝ>ò~T `rnZôîP̺Ʋ>tVÙ*íB×ábÃ/r?Kß1¿E^7ÑXز¸ö|¬+@õE1A÷Z
oBÍg-ؤ/RÑÂAØÍ6qV_êÚuI»>¡ÒçPÃ+JÀòCßé¾´8:ÕTÖS¾]Î³ß PÜ|¦ÑW:äâ¢ä Ñz®|Nsí¿v¯ï_ªòÎg½”V¿®üN¬^*
eÓj»NÃq§±çûsðfõ¦jL%ßKUâ+Á;7″b)}ÎßæÎÏ{÷§¹VnúÐu¯5c¤:hÕã#7Åù»>ï»*ré¦:”we¸C°½`Ú &-°VÇ.ÞÜsso´kã,_à3Ù«ûê³ËÞæ?ÏøÿC,LuPwÃƱ®÷Õûf½ìjÙp#Üéð>1Ö6ÖÑ Ð(Ã[:%¦?ïËíÑQï¸þ¯a¯û-À Rµ©
endstream
endobj
112 0 obj>stream
H¤W¹rÛ0íõ,åƵ 1ãa4©Ù9)$J.R¦Éïgq,f8e ûöxû~]=aù¸L,|X¾^ðc½å×åuYTçL¦å3ιðÞ¸4> ’ðß·¸ÞýÚºí¿#NöÃÉSn/yAk²ìÑoµeÉ–³`z9Ã( ¿xU,A:¤Ädg²E«Û¥}?Á#¾££*9hK+¼[:üocg`7Z%Ó>45ÿ¾¨À&w!¥ËB)ÎPkªN¹ºÍ£aàw
ÿyÃHÞKbó2ø)ä]D)/Q1
34f)ºefÑÛ)Ú¬·uSÑÖF¨Õ¢ô&¹mµm»^)weoáIv·î½»ÿÝ»÷ü>çsÎóüç9Ïï 0¤”ðZê¿4s ¢×t`Xȵgèn$ x¸.³QÆÈûp¹ UÕ8Q¼àä2yí oǯßwôÉ5 °”Çe¯»¶Á ÀùFÜß+tI:£ X)pÙ’n~AÕÁåVü{ë
6”L@ñéö&ÑÌFÝ%¸? IlwQ¨
P2Db®(1gå5 |p{íã¸
òv(À0ê·áV(7L¥¨Yg-Ëz¥¨rÃDO@l&AQ!É ÆP¨6ÈI!ý7ZI:
¸½L$@Ö.â·r@ôýx$KËs©cý*ÝþÎÊÐf
¯Ê ÊÛ µ|N×¢Oå«hG×H>Ö_s¯jü’BÂÓas¡1
F¢êÎ
çù¡üø$%NHÑ ®4E(NÄfC}¥ºîÌi:êıÃèÐzjbÞ¯|
²”~RÊoäs¸hP(ÅBƵM
ð_ìíàÏZ
.öññ
fù.¡£+g’ôýo@ÙÎNÐcÀ·WÔl
¸bбÀÁÙÁ9êÏ¿ Yñoÿ9BDÙü¿ï$Èdà¦:ÌÛB·µÑNPNV¨ÖÖ¸z;¹·cõÉîQµè
#r&Ôf¿kõÕÑ’·l·xòH-I¦ËôÇ¿µú”rm>iÜ6V;RF»´áÀ-³Hû[zädzªë?zîjö×ðC[M×gµ,_z0¡¾ÜñÖ5ÛõÎ8 ?Ï6Ó#-Wg«¶Ö^³Îî:]èÁ%}êʶT¨M~5ÔÑ»ó@ÀÝ öP]Ùk?÷à
êÅ¢ðѽÖÛf_}ÈiÞÌWØϳÜõӳꪮ5W¨´Ô²¯ÖÕZæ·n¶ÊȽ7y6Þ{YyV_3{¬0ôáþϱñÃÌ°ãÚPNLT ¥*X-ÝÏãe0½bÇ_@¬Îú/ù½[ú+t2`°¸bÆ¡É.Ê¢±B-ÎD]ß_=#fâXhO%È´¤²·?9YAäÙ²ï§Ö7VìÎqo¡çü$óªU.%nY¹gY1»öý¶}/N¥í3½úh²7høMm^ämÿÞQ++¢½Á_?ËoðºÛd1èÖ3ù2°û
!jv[ß32ʪìÕ«xÝÓÆ»À¬wÁeÌoí
ôÛäiV4Z^ñúå^5~.=¯4°¼£R¹i}mKY5_¹?Mo3|Õº@&ë°Î{½mËö½»vÉ/ûÝ«b¼jfut¥§V¬£ÿ³ä|7Éæ±!@=7Ø.o
õ&JÔ}_6})ö¶Jeg ìô¢¨âN&«àðÄá´,seQð9ÑûEQjì%R¶4YÕð¢ëâM àå+JrÊ:«Çd-C²Æ|ê*£Xf@ê´Qª+$@iù7,`;ÂäÄÐ
îüd®R7ãI]c|æ
yϲý4®6lIE!÷;·qhxÿW}Êü4æfèR/~öÐ+â”Ùb°¶V;¡ê¡ëåGóFXñ
9z¸ÝÑÅ«*1ºjkÛÈn¾O¿¼c~ã*çZÅëzÇSòqÐÁw±L±&8v»¹íоá1Êyú½×$ Âl ÕT#ùEÅüxTrsÆ;2Ï%Â8)ê#ì0H2ÖF(fKùÂ$ÌÎj_ç.Nòb¾tó» à tz×Õ1`ïÄÿAFÔ¤UsçEý®/,nZTí±øxl”/ ôôÄáÔcËÊÏK²c7¼×m~^³±uçåÂ,ZvqFÝÅÄÔØy=Æn÷5ÜÁüÖfÛ¸ÞG®»Ðgüè¼ß ÕcQ>½ÊÒ¹ò©ÿ’Þ½
ëÃØ5ò-GblSª_çZLÃTÍõ«öÙô»ÆÑ$sB¶¿ª:@øÆèfsoÝÎôf§¬AÇÆ+RÒ ZÎ|5KSÃwjX¡£â>ýº,ªZÞ%úÒuí,Y
éÎhÓ±ô¼ãW¶õTW»]jV-5uÌ:4E7óûwMZ eG¡¬D~$+²éZÑ×EC|qѼ[õNî¼|Dü߯ü0NTÖ0oP½eÏÈAggóÛ)Ú#«cÅEê=Èûvdw¸ô¾ØO?¥XÚ;ôæo®®QU,þ¹À³£³ú>yËwØ÷b-QBÃÓßòæºO¯vÊ|V[=§ÝÆɶ{Dg
&§ôö³iGþHHMCe>{ìaüz£ç^´h
oPLmqaà-cÂÑéõÑ?ñ]{Äs®[ëËz¢¥ÎdNÏ°jöÖ3/~áDïKí«Léݨ ×Ý4R_¥/©=jÁ¢¤@Fìijɧ7o±$¨b¶ûÕÚÝ·½
*úÿ´ qÀiaÑôfïaøvJ²rLý-Áÿú2rmãø3+Ùeil%KãKáØcÊ¥MÁk91s)Ú|RYF”ÑÊH
}¤8uÒB5åÎ÷ZÏùï}?=ÿÜûóÜ÷sÿ®ïu]H´êKP åE
q ZtäsÙÐwä@Q§Øz3þig?ÚÙ)
¿9&Ô?êÂ:ä÷!§!rû>DØoi”-¢øMòw*ù¶K2fGgÔêÆ#Vá¼Æïñúf.ÌÜij7ôñ»(¯vÀÙ¤N eÅÕúov.çYäHJAÊ*bª¥EèsRí|Q{»®à0=ó¹ÛXDûP¦íSÔÑBêªsÆZRh|7»,æGÇá,p-)^ÞvíIET¶weô/«³åi¼»/zykå¦)ÝÒVt¦SYµûá×5&Q8ò&ýôf±Ç³ÎéJ|hæqúÊõj§LeNPªvÇ2*ll¢zú;Ëþ²R×pÍ0eläí11Å70% ôػբ!NqaË¡ÿ¡ý=ÿø9#^ô1ýTA 75dÊHEýõWÕ*ZLG®åþú®¯ _/m¶Tù¼@Z*ø1PªJ0Pv.Áf(ßsÀóãÉÓÙµ®qqçyý*·üËU«Ë¯ÁùÎ[-‘¯êá3ßk±×¾Ì±ûª±Á+ÑMõ=ª»:WÛ¼]ÖvÿFÄnSý7z}ñ£½«Üe¯Þ§¥ÇÆ>ëÐÕÞyt?Òr¯ne˽>r:§Îó¸½ßh°Ҥñê¦Öt7§©©zuÇíýy6Î#á@n©cu|_ïÔ|N»&9Z£U¿Mm²{ãQÈ¿´%¡xI}4X6DPòµ1@ÖÎF»víÓ#Nh§«YùÇ á/Ýñ U`)#Õ}’_«¶rQ²ÌÞÍÃL&&ODÙÂ
¥8?4Dô3ÍMÌAÐÜÜÌBD?S~æPº#jþÿú &?2#Ä^ö¯aÔÙ¬jË3½·6vIqø”¡àtûÑaAO]àÆVgïãñúoÜUI#Ô:qÛÅØ êØHP[OSæuðéF=»»(£å®Ö¨ô!NH¦j_´äUÎHjXGëú6éç+epDz_Ø]U¥9dö÷¸ù!2õ·Ç`ö©?Z°Öý4P8Ö]XDÚ®¢»’dPïÞºîM,*^ú¦_Sºø.ê^a£¬UÈËsO,v@7ÌJ
ù³n2üËwL¬À.µ¡D]øG;
jÿn|×ìEÿÔj·ÔJë»:A_å hiÅaö
ÏýwPóafý빫ÒÙù|”ñ]~aJxãíÕØÑr㶼óÉu/W¦Ñ9Å¢qÃ99)ßå]ðÿàå·»h«H”è ÚåÙäýjù1¥fmÃG|zÏæÎõG±ô`v´±ÈDÖY
øÊÊçhQ Lu>RLx_TÖ:SdÕXÕ7ð7bÊ·³(«8ïÄÊa.I]«ZQ8j¿¨Aù ÚJt,oQÛpqÜi³¸O£H¬(ýÔgj¬ZæÑÑ’ã®{þ²¿Ò) ¦Ü@Ôã+wIpe/7T¢÷²ßy«kâø5Z
ÂË{¶Í´Õ3+q¥gÇäÙcÐY’Ì©0Ìb
Cå~ò_ßzpKd»`ï»7%o!mE5’;Ð:NNÊ/ȹ;ï¨w©[ö¾Ð.7Ü}-ÀEá!,À¡#øiÀ÷xK¡Åç¯Ýjg
Tüì3Ãb誡y”Oúñö!RhSà0$´û/-I¸pT Ríç
HÂb¤íYá.ó³1=Ëdÿ% g÷ùRð?yäO0 ° *ã r
Àúh@$TwêÛ :Tsj ªùAóXÐ
Æ ð |ÝíºûJ÷ìø(f(ÿuäÂÄôºFëÃ’zÂÕk9Ò®uéïùø@ݽ
Ê^Fr¹º©·òhÁÇâ_ÝHÕ×]¼«&Vh=>Pþ×zUí’7Ê’I> çgXÔÁïïvb¾Üyg$Õ”sèÂ}sSÁ¬P1ÒÒZÙÇ2î1©ê²>Mi:¡ÏåzÈQx{oJ>VKi'[$±|ê²Ãk³µ²tjÛ½/)}yJròvoi)øÐþèrêô}kµæ[;28ÎÄèù½ZfÛ»diÇë«âÉæuà-1ÔH_Yîî]jÚw¸ zcGù¸’È
»~¹D4·ºÌçD_1 9LHÀÊ~!,HhX
+&%°ã¬pÂPi^Á2&aÝ”ñ#Ð`~ ÷e%#+%R«o+2G:h2?Ûìõtsptót£bDg³È* ²þóp9ñõÌͽ«êgÏ1Ù_I>Ä,Ô¶äçöçAV.@
°ÊʾöðÅæý6è+mµ-“ßÑ/kJ§SXâ´á`÷¥2RÝùK~?IAx?MLZ®¶ÎõöRSoUX÷àÊ QÛf:þ6ÿPEÉïºQ+s1Â}0µû´uâ©ñ¡#;ä3ZS#;rSusÄÎNÜV{Õ’îYëÑÒWErÂï·{U9S´ÍÃ^¢´
°[
Ö>¨q¿ù_®«*Êë
÷½ÿÍ *¢Á
GBPÜ ¢¢â9Æ¡ ¸¡qã¾&ZI4¸¦Õ&
0Ô
wª6ÚEB´V¬”¢Å êéÚ×ËØÓ${þ7ÿ»ïî÷»ÿ(é7OÔ½¬|Så^SSó÷¯.W±§¿ï6=8¢eÌ#¿õc¸Üjȵõµë×é-eZÙöÏ_ñb®Ç
÷½ÓÃmÖÏ{öù».NÊKVÎ
³&
F¦ïzTú·íû7_V9N3Åi(@íRáü7àõ¯Üi¢-)!ܤYñÜ6¥®v¡Ü¿FÌ3Ú¢Õ,g
ýé
¤µnÞU¿EWäº:Ëmèè{|ÕòUçÖ|VçL]-Û±Îÿ~°ÝQ|C¾ñô&Æà _t þN^ð”ÁáH7á¿a¡7~ ¬¡ Âtc°j|½4D?ÂTR
ùôdC$Q¢¾ÑHÖÇY0Û±ø’q)Ø¡ö²d¾9ú8RQA)4QwÆP¸Ø}8ZZO¥Òä÷¸pÛQÌÖ_ JÝt?ª/êkðbþ},õ±6ôØPgÁàÞa2w?Ã1Ü&_qðDëJÃrÉ ¶1Ø·´¤§.`oú!«PM©Tø«ê^¶ì_[~s»z@cälg´ â,#5Åø#w锵&ÊÿDwè#²äÏÑøQÑ”[õiZ£”=´±¡ÇàÉFùìñ¾X)VÉcò¶dLcÞl|É~]E%þÊùJ tC¬ÕzÛìÅZÀ
S?ölÒ=ÑEXÅx9Y©MzÞ®44309Xã(G
êÑ@ùd¦dÚL[è¢(ãdªÌ7lF¾Qh7UuÞYá¬æ¨7Ëy#Ò0
K9Ö%Lp$u”?4±¤tFË)>¡ýtÑ%ºFè)ý[øMb8%þ,ÊÅ5ÙEövù{Yfø·Ìº8Ï9ê:XëW:sÅG#«kV³÷yørÌà
®sÝÝuQ-q~”WS¶¨Y©
°wãhi1r±Ü.¿¯%ªS¡:ªjÍne»î8áÌræ;wëH®EW^;î¹ïÜaãxÀÏgzø`)S×aÓq
QƱ/Gn»ìm¦GÑ’ Χ”7¦×¶¿ÅãjÉ ©Û×´²ií`ÚM¿£}ß
ú*é.ݧçìD¨CØ£d1Q¤1¥L±FlG®¢JÔWÒK¶]e/§Ëõ2W:äù½¼n1F¢1˸dT°çj¨JWj£Ú§ö«óêU«´i«é3S©ÎìaîkN61o0ÿÁ|Ê|Û¬Ýzp=`ë{âçÏVh+ÊoÅ6*üT.[0é¢D.Ï5òÈ»k{0£XN£LUÞªDG
#ëèÓ 41·$¿ÚÉõ9ç|öéÊÆQpÓºß×ob_ÀýðÊ1y+l$$ÀÜKÂ8G(¸ÇF>p8 ì:¸æ-DæI’æ¬>ùÁÜÀ|u6wÒÁïɱøùòXÌ ÒtÜ-Ñ7ïsVÞÜæ#s9ãHæ·äýåeÞ’yÌv]¡&AîÜJyÌ3êJYHó³Ì7GÊ;?ï#ñà~òa©)ï*s1!qO9 9
0çýYÄþ]zP˧:µVh-T«¨?£¼uC¦çÅ(èÁééqÏù{XÙî¢Ëí=
ÐÅmXq¹ÎX×gÄþ8v²e(îcÉHöý·öÿâ²ëu ý¡kwgc¯äþHYø {?Ð
zÊ O§2àÞûDôðÂ]Q6I!ä)ö
úOÁ¹NÊÇÜ_½öë¨}%*á~b-qõàù!×$ñhç&à_’AKR2Q×ް嶼 YNæóÛÀõß®Ñ@M¯/ó©²ÞáçxÚükóóv^Þ!+í·
kwßS¬å¶ïì&®ã¸Frãçô/ã{é)ìáuY/alü^Ï@ü{í::lõ°ÝÚí[»µbk·^fõèAnµö}ÖĪÑ}v-ó;o©|GÏSóº:©Ë®iüî.qUàm¿£òýÔ!ò}+>G(CìC^óiVBêRÕµx7a×QÙ·æª7)G;Z÷u]}Éw³¶¨1*ã±j?¥¹!¿ë/xËöYÈùø½dǯwÐ
®®òíÝn×ã”>{N©òeK¨M#Á{9¨£92″Ë}fke2>ówJå|pÆä”þ6×É9Gd=”çÁ¤}6Õ¹ßDÍäµvP,Ep]´®Úov-ÞÓZõY|¥Iþ_¢Tµ²ñVm¬ÒFλÐ÷¤ý]Áu_¾÷7Q«À×ajßìû¾{^¡UæêËQ+PûwS>9j¦äõêøÚ°×Êï~§ø;ïË2JÕc{!cà÷ç.¹GWx&ámÙLi¢WQÀ½ùí×sïUø;ê±$üĶåÄ¥âWåûʾâ8+.Xò½/¡”õ·x?F|IËD
Jµ|=ö¨Tý
p9ØghÓQë`ÿ9pãþ|¦Á÷)úüUª/Q©ëQè¹àê«#À?0î+tT}ê^:(Ú¬ãr~ƾѿ1x>,p$Çê`ÂE©Æ[u+ÎDÄÇsð¼r÷)±F¬¿¹q9Ú Ñà´xch¿ò¤5¨à÷6~G5Rö
8ÃýJ°Ð´ýt
²òC`8 njKcô
ä:þU`a ÿsÀï+/¼ÖDödhXɺk1D5ȸÿ)Z¢}µv¡5ÈP÷ > úÜ[êþ;°oĸqºk=¥=D÷Þ);Aù-9#t7{¼[ð7¿Ïÿ¯ùî8ßßù?Mó%®âÜm]TÎÓ7·/Ô¤3â:eÉ|»dì=Ò>îüÀûÕFRÇÛÑ~áèãÏõN:æÝÜ(ÄЮ ?0^÷tS¡3Çn×ëþ;4Óä)¬5#wn×QC0ÄNè’àÿ ß!@BoÆûÑç’¹
0ëAÆ¿¸¯Úئ®3|>’sm’@ຶ¡ÆÞ¤eZrÍG˺BZY+]¤~¤TÚTFkÓiÚ&¡bj]ÂiéëºÎí!ÍðvCUR4)¡í+ ®M2Ö´ã+Ùsí45dÝúg²÷yßsÞóásÎ=ï{ØÛx|=êÖ+ÿzIëzWmU{µ?Ùs»?hKl¿G|9G|ÐËsyâ|gîOùuéó>aË»ä|Ï’ßÄ’ß¾©úü¾?¯ Ç?×qpÎ)ÁY!Wr5ý*¸ÜQþ
FÙÀ+À³×Q÷1âRö±[9y&W¢nl-üé~ÆÊ W¢ÿ¿û¢üxéww[PÿVºíØ·Á?}ü-àÊÖÃçqè/÷Aþ ìÂéþ®ÀïÊaÜàú¿å)Þÿ)§ß$åÜ7ÄMñæé9÷ÍÝÿé8û¸«uȼÞôöêó)ÆùqLri?rJÌ£e.+óg?fY½ÛpdÆ/Ä.¿ÊÜYæ¯`õ¾Ë»@±ÎË&æ#îV¶|(Ë ÷Y8k#ô qÓã£é$dlSqÀ|OݸsÑÇGÁ¯ÁXæÈÆ´ìÝzÝ{}Lûí!¦®ÍàdË[2ÈgàÈÅ7éb÷gåSÄèÉqú¿µ³q>éòÒÜß[9ßÝÍßér[ëø©ì÷CÎw8ñ½el{¬Ve÷G÷ÈB`GæÝåx6¾¼±à*1
~Eرã¿wx£¬ï /!F
ý=Øù¸¥ï=lîk¦æÀ^|HÂÀàðͽÆÛc¿ÎâËÏ¢¯Ñ©rÁ©ï¼-ò½Û
Û}lOÙ¸µja&Á(Á
ÆY!Êç=6ÎÚÉmDGeªåË3ÊÒeiÅ
UBïà ³Å¢«VVp1r6åc¸¨©,åW-ÏƯYîRÃxø%ÄK.~¤ FZù(îEåír ~Ð*tø/8é¤Ê6é?lÉîßîbÕnPTÕ¤Ë3ÛhÌàoa>ä’èümðo¹=Fãíû>þYêñ8:?À Êíp¥Ç9%!#RÈ÷ómÊåQþ©?ÌîíæÏc¦&ßr8åüÞF¿À”3àu^³twßLÂü’IË¡HOâo&±,:æHÉ^%M~R #÷’e¨ëåÛÉLðüI1SOuóÛG²÷(¨di.#q ÊS¬øE¬øE5ÚÖe,à;HÀ°¨g¡
æáCаMCØ!lÍf1ÌðPó|Âü4ião°º
]>&°GGøã|VÂÓµ£(}Âr¸ä̶Rå¶Í*r
=¼Y?ú4ù5k¶ÑÚÍR%aÍ®
þ,EXºï¤÷
·Ê=èáqþ¤Zíjº~7ÿ®j
Источник