Антифосфолипидный синдром в акушерской практике макацария

Невынашивание беременности до настоящего времени остается актуальной проблемой. Частота этого осложнения варьирует от 10 до 25%. Этиология невынашивания беременности разнообразна и зависит от многочисленных факторов, действующих одновременно или последователь но. Одной из причин репродуктивных потерь являются нарушения иммунных механизмов, обеспечивающих нормальное оплодотворение яйцеклетки, имплантацию и плацентацию, инвазию трофобласта и дальнейшее прогрессирование беременности. Примером аутоиммунных нарушений в генезе невынашивания беременности является антифосфолипидный синдром (АФС). Последний занимает лидирующее положение в проблеме привычного невынашивания и по значимости и по частоте встречаемости (27—42%). Согласно данным литературы [5, 8], гибель эмбриона/пло -да без лечения у женщин с АФС составляет 80—95%. АФС, сочетаясь с другими нарушения ми, осложняет их течение и может стать ведущим фактором, определяющим исход беременности.

Антифосфолипидные антитела представляют собой семейство антител (основными типами которых являются волчаночный антикоагулянт и антитела к кардиолипину), реагирующих с антигенными детерминантами анионных и нейтральных фосфолипидов, а также с комплексными эпитопами, которые образуются в результате взаимодействия фосфолипидов и фосфолипидсвязывающих белков. Синтез этих антител ассоциируется с развитием своеобразного симптомокомплекса, включающего венозные и/или артериальные тромбозы, различные формы акушерской патологии, тромбоцитопению, а также разнообразные неврологические, кожные, сердечно-сосудистые, гематологические и другие нарушения. Этот симптомокомплекс получил название антифосфолипидного синдрома. АФС, выявляемый на фоне любого заболевания, чаще аутоиммунного, получил название вторичного, тогда как симптомокомплекс без признаков какого-либо заболевания верифицируется как первичный. Несмотря на выделение двух вариантов АФС, клинический и лабораторный профиль у этих больных схож [20].

Быстрый прогресс в изучении АФС во многом связан с разработкой стандартизованных чувствительных и специфичных методов определения антифосфолипидных антител, выявляемых с помощью иммунофлюоресцентного метода с использованием иммобилизованного на твердой фазе кардиолипина, реже — других фосфолипи дов и антител. Антитела, способные in vitro ингибировать фосфолипидзависимые коагуляционные реакции, и обнаруживаемые с помощью функциональных тестов, получили название волчаночного антикоагулянта.

Акушерские аспекты первичного АФС привлекают все большее внимание специалистов этого профиля. Женщин с первичным АФС, проявляющимся акушерской патологией, выделяют в отдельную группу, что связано как со значимостью проблемы, так и с особенностями тактики ведения беременности. Полагают, что в основе внутриутробной гибели плода лежит гипоксия, обусловленная недостаточным маточно-плацен тарным кровотоком вследствие тромбоза сосудов плаценты и нарушением имплантации эмбриона. Инфаркт плаценты связывают также с антифосфолипидзависимым снижением экспрессии аннексина V на поверхности плацентарных ворсинок, способностью антифосфолипидных антител перекрестно реагировать с клетками трофобласта. Терапия тромботических осложнений и их рецидивов при АФС крайне сложна. Профилактика рецидива тромбозов остается наиболее важной проблемой, однако до настоящего времени нет единого мнения о выборе препаратов и продолжительности их приема для этой цели.

Цель исследования — выявить значение АФС в генезе невынашивания, а также изучить течение беременности, родов и их исходов у женщин, имеющих в анамнезе репродуктивные потери.

Материал и методы

Обследовано 37 женщин с невынашиванием беременности, из них у 5 (13,6%) выявлен первичный АФС. Определение спектра фосфолипид ных антител в сыворотке периферической крови методом твердофазного иммуноферментного анализа (метод ELISA) проводили на базе лаборатории иммунохимических методов исследования Красноярской государственной медицинской академии. Исследование системы гемостаза осуществлялось на базе лаборатории гемостаза Городской больницы №20 Красноярска. Определяли следующие параметры: общее количество тромбоцитов в крови, агрегацию тромбоцитов при стимуляции АДФ, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), активированное время рекальцификации (АВР), ядовые тесты — лебетоксовый и эхитоксовый, активность антитромбина III (АТ III), протромби новый индекс (ПТИ), уровень фибриногена (Фг), тромбиновое время (ТВ), уровень фактора Виллебранда (ФВ) в плазме, ортофенолтролиновый тест (ОФТ), Д-димеры (ДД), активность протеина С и S.

Результаты и обсуждение

По типу антифосфолипидных антител обследуемые распределились следующим образом: 4 (80%) женщины имели в крови волчаночный антикоагулянт; 1 (20%) — антикардиолипины, реагины, антитела к анионным и нейтральным фосфолипидам. Репродуктивные потери составили 2 (40%) случая.

Приводим наблюдения.

1. Пациентка Ч., 26 лет. В анамнезе 2 родов в срок (масса детей — 2700 и 2900 г). Последующие две беременности закончились самопроиз вольными выкидышами в срок 8—9 нед с выскабливанием полости матки. Настоящая беременность пятая. При взятии на учет в 5 нед беременности обследована, диагностирована железодефицитная анемия I степени (содержание гемоглобина 100 г/л с последующим снижением до 89 г/л на фоне терапии препаратами железа). На протяжении всей беременности проводилась метаболическая терапия курсами с целью профилактики развития фетоплацентарной недостаточности. Ультразвуковое исследование, проводимое в скрининговые сроки, патологии не выявило. Данные допплерометрии в 21 нед беременности и кардиотокографии в 31 нед беременности в пределах нормы. В 39 нед беременности при очередной явке женщины в женскую консультацию обнаружена антенатальная гибель плода. Наличие в анамнезе двух самопроизволь ных выкидышей, антенатальная гибель при данной беременности явились показанием для обследования.

Иммунологическое исследование показало (см. таблицу) патологический уровень аутоантител класса G ко всем комплексным эпитопам и кофактору, кроме комплекса [КЛ+ФС+ФИ+ФК без b2-ГП1], где b2-ГП1 — b2-гликопротеин1, КЛ — кардиолипин, ФС — фосфатидилсерин, ФИ — фосфатидилинозитол, ФК — фосфатидная кислота. Данные изменения указывают на связь с АФС.

При исследовании системы гемостаза выявлены выраженная гиперкоагуляция, высокая агрегационная активность тромбоцитов и превышение показателей маркеров тромбинемии: АЧТВ — 28 (37) с, ОФТ — 16 мг%, ДД — отр., протромбиновое время (ПТВ) — 13 (15) с, АВР — 68 (73) с, АТ III — 120%, Фг — 4 г, количество тромбоцитов 218·109/л; агрегация тромбоцитов с АДФ -3 — 19 (25) с.

Результаты иммунологического исследования

Спустя 3 дня после проведенных исследова ний произошли программированные быстрые роды через естественные родовые пути. Родилась мертвая доношенная девочка массой 3700 г, длиной 59 см. Последовый и послеродовый периоды протекали без осложнений. На вскрытии младенца — мацерация, умеренный аутолиз внутренних органов. При гистологическом исследовании последа выявлена хроническая плацентарная недостаточность III степени по плацентарному типу (очаги некроза оболочек и децидуальной ткани, в межворсинчатом пространстве — отложение фибриноида, очаги инфарктов разной давности, отложение солей кальция, эндоваскулит стволовых ворсин, вены расширены, диссоциирован ное созревание хориона). Диагноз: антенатальная асфиксия плода вследствие острой плацентарной недостаточности на фоне хронической.

Таким образом, раннее выявление АФС и проведение патогенетического лечения предупредило бы развитие плацентарной недостаточно сти, а досрочная госпитализация и адекватное своевременное родоразрешение позволили бы избежать антенатальной гибели плода. В послеродовом периоде начато лечение АФС.

2. Пациентка К., 34 лет. В анамнезе 6 самопроизвольных выкидышей с выскабливанием полости матки, метроэндометрит, хронический аднексит. Данная беременность седьмая. Поступила в родильный дом в сроке беременности 11 нед с признаками угрозы прерывания. При обследова нии обнаружены волчаночный антикоагулянт, снижение активности протеина S, выраженная гиперкоагуляция, гиперагрегация, тромбинемия: АЧТВ — 44 (37) с, ОФТ — 18 мг%, ДД — отр., ПТВ — 13 (15) с, АВР — 88 (73) с, АТ III — 120%, Фг — 4,7 г, количество тромбоцитов 200·109/л; агрегация тромбоцитов с АДФ-3 20 (25) с, протеин S — 58%. При иммунологическом исследовании патологического уровня антифосфо липидных антител не выявлено. Кроме традиционной терапии угрозы прерывания беременно сти, проводилась комплексная терапия АФС, которая включала в себя преднизолон 10 мг/сут с постепенным снижением дозы до отмены препарата, курантил в дозе 50—75 мг/сут, аспирин 1/2—1/4 таблетки 2 раза в день, фраксипарин 1 раз в день 0,3 мл с 17 нед беременности до отмены за 3 дня до родов. Кроме этого применяли плазмаферез (2 курса): 5 сеансов через день. Контроль гемостаза проводили 1 раз в неделю. В 28 нед беременности присоединился поздний гестоз легкой степени. При сроке беременности 38 нед произошли стремительные роды. Родился мальчик массой 3340 г, длиной 54 см, без асфиксии.

3. Пациентка З., 21 года. Поступила в гинекологическое отделение с диагнозом свершивше гося выкидыша в сроке беременности 10—11 нед. В анамнезе — сотрясение головного мозга дважды. У отца — ишемическая болезнь, состояние после инсульта, у матери — гипертоническая болезнь. Месячные нерегулярные, с 15 лет, по 5 дней, через 34—60 дней. Беременность первая. При проведении исследования системы гемостаза выявлено наличие волчаночного антикоагулянта. Показатели: количество тромбоцитов 173·109/л,

сумма активированных тромбоцитов — 66%, ПТИ — 80%, Фг — 3,5 г/л, ТВ — 17 (15) с, АЧТВ — 47 (38) с, АВР легкой фракции — 126 с, тест ингибирования тканевого тромбопластина (ТИТТ) — 1,02, ОФТ — 0, ДД — 0, АТ III — 96%, эхитоксовое время — 46 (25) с, лебетоксовое время — 27 (25) с, Хагеманзависимый фибринолиз — 3 (4) мин.

Спустя 3 мес женщина вновь забеременела. Циркуляция волчаночного антикоагулянта была вновь обнаружена в исследуемой крови уже при данной беременности. Проведен 1 сеанс плазмафереза при сроке беременности 12 нед, после которого показатели гемостаза нормализовались. Беременность на момент исследования прогрессирует. Рекомендован контроль гемостаза 1 раз в месяц и при наличии признаков угрозы прерывания беременности.

4. Пациентка Б., 25 лет. В анамнезе два самопроизвольных выкидыша при сроке беременно сти 3—4 нед с выскабливанием полости матки. Настоящая беременность третья. Учитывая анамнез беременной, для выяснения причины невынашивания в 8 нед беременности были проведены исследования, результатом которых явилось обнаружение в крови патологического ингибитора свертывания — волчаночного антикоагулянта (патологический результат в тесте ингибирова ния тканевого тромбопластина, ингибирование в тесте фосфолипидзависимых реакций). Эти данные свидетельствовали о связи с АФС. Иммунологическое исследование патологии не выявило. Назначена следующая патогенетическая терапия: преднизолон 10 мг/сут с постепенным снижением дозы до 5 мг/сут до срока родов, курантил 75 мг/сут. Контроль гемостаза 1 раз в месяц. Нормализация показателей отмечена спустя месяц после начала лечения. Угроза прерывания беременности наблюдалась в течение первой ее половины. Родоразрешилась в сроке 39—40 нед через естественные родовые пути. Роды быстрые (общая продолжительность 3,25 ч). Родилась девочка массой 3160 г, длиной 51 см. Таким образом, проведенное лечение АФС позволило избежать перинатальной потери и получить здорового ребенка.

5. Пациентка И., 24 лет. В сроке беременности 25 нед произошла преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, по поводу чего женщина родоразрешена путем кесарева сечения в экстренном порядке, извлечен мертвый младенец. Отмечены в анамнезе уреаплазмоз и хламидиоз, в связи с чем получала специфиче скую терапию. Учитывая анамнез, в 5 нед второй беременности при обследовании выявлено наличие в крови циркуляции патологического ингибитора (волчаночного антикоагулянта) c невысокой активностью. Показатели гемостаза следующие: количество тромбоцитов 271·109/л; агрегация с АДФ 66,4%; АЧТВ — 53 (37) с; ИИТ — 2,1; ТВ — 14 (16) с; ПТВ — 18 (16) с; ПТИ — 78%; ОФТ — 0 мг%; ФВ — 80%; Фг — 2,2 г/л; АВР бог. 64 (58) с; АВР бедн. 80 (72) с; ИТА — 20%, АТ III — 104%; ПВ 1:50 — 72 (54); ТИТТ 1,33; лебетоксовое время 49 (41) с. В динамике также в крови отмечена циркуляция волчаночного антикоагулянта и нарастание уровня фибрин-мономер ных комплексов (ОФТ — 9 мг%). Иммунологиче ское исследование патологии не выявило. Назначена следующая терапия: аспирин 100 мг/сут, курантил 75 мг/сут. В 15 нед беременности проведен 1 сеанс плазмафереза (ОФТ — 11 мг%, ПТИ — 10%, Фг — 4,4 г/л, АЧТВ — 57 (40) с; ФВ — 120%; АТ III — 139%; количество тромбоцитов 342·109/л).

В течение первой половины данной беременности неоднократно находилась на стационар ном лечении по поводу угрозы прерывания (7—8, 14—15, 19 нед беременности). Поздний гестоз легкой степени присоединился в 38 нед беременности. При проведении ультразвукового скрининга, допплерометрии, кардиотокографии — на

рушений не выявлено. Родоразрешена путем кесарева сечения по поводу рубца на матке в сроке беременности 38 нед. Извлечена девочка массой 3350 г, длиной 52 см, оценка по шкале Апгар 8 баллов.

Таким образом, для беременных с циркуляцией антифосфолипидных антител характерны осложненное течение беременности (длительная угроза прерывания, развитие хронической плацентарной недостаточности, позднего гестоза, анемии и т.д.), высокий риск перинатальной заболеваемости и смертности. Являясь независимой причиной потерь плода, АФС часто встречается в сочетании с другими нарушениями, осложняет их течение и может стать ведущим фактором, определяющим исход беременности. Своевремен но начатая комплексная терапия беременных с АФС позволила исключить перинатальные потери. Всем женщинам, страдающим невынашива нием беременности, показано исследование системы гемостаза и иммунологическое исследова ние в ранние сроки беременности либо вне беременности.

Использованная Литература

1. Агаджанова А.А. Основные подходы к комплексной терапии АФС в клинике невынашивания. Акуш и гин 1999; 3: 6—11.

2. Баркаган З.С., Момот А.П. Основы диагностики нарушений гемостаза. М: Ньюдиамед 1999; 224.

3. Баркаган З.С. Общие принципы исследования системы гемостаза и анализ новых методов выявления внутрисосудистого свертывания. Тер арх 1988; 60: 5: 99—106.

4. Вихляева Е.М. Российский опыт профилактического применения малых доз аспирина у беременных группы риска развития перинатальной патологии. Вестн Рос асс акуш-гин 1997; 2: 85—88.

5. Гениевская М.Г., Макацария А.Д. Антитела к фосфолипи дам и невынашивание. Вестн Рос асс акуш-гин 2000; 1: 44—46.

6. Кулаков В.И., Серов В.Н., Абубакирова А.М., Чернуха Е.А. и др. Анестезия и реанимация в акушерстве и гинекологии. М: Триада-X 2000; 384.

7. Кулаков В.И. К вопросу о патогенезе привычного выкидыша. Акуш и гин 1996; 4: 3—6.

8. Макацария А.Д. и др. Антифосфолипидный синдром в акушерской практике. Научное издание. Под ред. А.Д. Макацария. М: РУССО 2001; 304.

9. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Вопросы патогенеза тромбофилии и тромбозов у беременных с АФС. Акуш и гин 1999; 2: 13—18.

10. Мищенко А.Л., Макацария А.Д. Клиническая лабораторная диагностика синдрома диссеминированного внутрисосу дистого свертывания крови. Вестн Рос асс акуш-гин 2000; 3: 101—107.

11. Мищенко А.Л. Противотромботическая терапия при различных формах ДВС-синдрома в акушерстве. Акуш и гин 1999; 2: 41.

12. Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром. Клиническая и иммунологическая характеристика. Тер арх 1989; 7: 5—13.

13. Панченко В., Тогоев А. Антифосфолипидный синдром. Врач 1999; 2: 22—23.

14. Пономарева И.В. Антифосфолипидные антитела при осложненном течении беременности. Акуш и гин 2000; 2: 12—15.

15. Сапина Т.Е., Мищенко А.Л. Клиническое значение раннего выявления антикоагулянта волчаночного типа в противотромботической терапии у беременных с потерями плода в анамнезе. Акуш и гин 1999; 2: 30—33.

16. Чернуха Е.А. Течение послеродового периода у родильниц с АФС. Акуш и гин 1996; 4: 11—15.

17. Шехтман М.М., Бурдули Г.М. Болезни органов пищеварения и крови у беременных. М: Триада-X 1997; 304.

18. Alarson-Sergovia D., Cabral A.R. The concept and classification of antiphospholipid/cofactor syndromes. Lupus 1996; 5(5): 364—367.

19. Branch D.W., Silver R.M. Criteria for antiphospholipid syndrome: Early pregnancy loss, fetal loss, or recurrent pregnancy loss? Lupus 1996; 5(5): 409—413.

20. Hughes G.R.V. The antiphospholipid syndrome. Lupus 1996; 5(5): 345—346.

21. Hughes G.R.V. (ed) Special Issue, New Orleans 7th International Symposium Antiphospholipid Antibodies. Lupus 1996; 5(5): 343—558.

Л.В. Карпенко, А.Т. Егорова

Красноярская государственная медицинская академия