Что такое синдром отмены пропранолола

С. Ю. Марцевич, доктор медицинских наук, Н. П.
Кутишенко, И. Е. Колтунов, Е. В. Алимова
ГНИЦ профилактической медицины МЗ РФ, Москва

C синдромом отмены может столкнуться каждый практикующий врач. Он характерен
для самых разнообразных препаратов — снотворных, транквилизаторов,
кортикостероидов, противоэпилептических средств и др. Не являются исключением и
препараты, использующиеся в кардиологии. Хорошо известен синдром отмены
клофелина, бета-адреноблокаторов и ряда других препаратов.

Проявления синдрома отмены антиангинальных препаратов

У больных ишемической болезнью сердца (ИБС) со стабильной стенокардией
напряжения отмена антиангинального препарата может вызывать значительное
учащение приступов стенокардии и снижение переносимости физической нагрузки. В
редких случаях возможно развитие острого инфаркта миокарда. Поскольку
практически все антиангинальные препараты в той или иной степени снижают
артериальное давление, прекращение их приема нередко вызывает его повышение,
иногда достаточно значительное. В последнее время появились данные о том, что в
ряде случаев отмена антиангинального препарата может вызвать появление так
называемой бессимптомной ишемии миокарда [1].

Под синдромом отмены понимают реакцию организма, возникающую в ответ на прекращение действия лекарственного препарата и выражающуюся в ухудшении состояния больного. Нередко синдром отмены проявляется появлением качественно новых признаков заболевания, отсутствовавших у больного ранее

Синдром отмены наиболее характерен для препаратов, достаточно быстро
выводящихся из организма. Чем быстрее выводится из организма препарат, тем ярче
может быть выражен синдром отмены.

Не следует думать, что синдром отмены развивается только после полного
прекращения приема лекарственного препарата (табл. 1). Установлено, что синдром
отмены может проявиться и на фоне лечения, в промежутках между действием
очередных доз препарата.

Такое возможно, во-первых, когда интервал между приемом
двух доз препарата достаточно велик. Например, не исключено развитие синдрома
отмены в утренние часы, перед приемом очередной дозы препарата, когда
закончилось действие предыдущей его дозы. Этот вид синдрома отмены носит
название “феномен нулевого часа” (по-английски — zero-hour phenomenon) [2]. Таблица 1. Закономерности возникновения синдрома отмены
  После полного прекращения приема препарата На фоне лечения:

— если интервал между приемом очередных доз достаточно велик (например, в утренние часы, перед приемом очередной дозы препарата – так называемый феномен нулевого часа)
— в ответ на очень быстрое выведение препарата из организма (например, развитие феномена рикошета в конце действия лекарственных форм нифедипина короткого действия)

Во-вторых, как уже было указано выше, на фоне лечения синдром отмены может
возникать в том случае, если препарат очень быстро выводится из организма. В
таких случаях синдром отмены нередко называют феноменом рикошета (по-английски —
rebound effect) или феноменом отрицательного последействия. Такое возможно, в
частности, при использовании некоторых лекарственных форм короткого действия
(например, нифедипина короткого действия) либо если выбран такой способ введения
препарата в организм, который позволяет резко прекратить поступление лекарства
(например, при резком прекращении внутривенного введения препарата или при
снятии с кожи трансдермальной лекарственной формы препарата).

Все сказанное выше свидетельствует о том, что синдром отмены, во-первых,
может существенно повлиять на безопасность проводимой терапии антиангинальными
препаратами (в некоторых случаях вследствие развития синдрома отмены терапия
может даже дать парадоксальный эффект). Во-вторых, возникновение синдрома
отмены, как правило, вполне предсказуемо, и знание клинической фармакологии
используемых препаратов может помочь предупредить его возникновение.

Ниже приводятся сведения о возможности возникновения синдрома отмены
различных групп антиангинальных препаратов.

Нитраты

Нитраты стали первыми антиангинальными препаратами, для которых был описан
синдром отмены. Еще в 1898 году G. C. Laws сообщил об ухудшении в выходные дни
самочувствия рабочих, занятых на производстве пороха [3]. В дальнейшем появилось
довольно много работ, содержащих документально подтвержденные сведения о случаях
внезапной смерти рабочих, занятых на производстве динамита, которые происходили
в выходные дни, когда прекращался контакт с нитратами [4, 5]. Впервые синдром
отмены нитратов как таковой был описан в середине ХХ века, когда было показано,
что у некоторых работников, имеющих отношение к производству динамита, в
выходные дни наблюдались типичные приступы стенокардии, не связанные с
физической нагрузкой. Сообщалось о нескольких случаях инфаркта миокарда и даже
внезапной смерти у рабочих, занятых на подобных производствах, произошедших в
период прекращения влияния нитратов. Тщательное исследование с проведением
коронароангиографии не выявило атеросклеротических изменений в коронарных
артериях лиц, перенесших инфаркт миокарда в период прекращения контакта с
нитратами [6]. Кроме того, было отмечено, что у рабочих, которые испытывали
загрудинные боли в выходные дни, приступы стенокардии полностью исчезали после
длительной изоляции от воздействия нитратов. Состояние, возникавшее в период
резкого прекращения действия нитратов, стали называть феноменом рикошета [7].
Долгое время считалось, что описанный выше синдром отмены нитратов имеет место
лишь при контакте с большими их дозами на производстве, но не характерен для
клинического применения этих препаратов. Однако специальные исследования
показали, что синдром отмены нитратов возникает и в клинической практике. В
табл. 2 представлены основные симптомы, связанные с проявлением синдрома отмены
изосорбида динитрата у больных стабильной стенокардией напряжения.

Таблица 2. Клинические проявления синдрома отмены изосорбида динитрата и нифедипина

(по данным рандомизированного перекрестного исследования у 18 больных стабильной стенокардией напряжения) [10]
 

Проявления Изосорбида динитрат Нифедипин Снижение переносимости физической нагрузки (по данным пробы на тредмиле более чем на 1 минуту) 5 12 Учащение приступов стенокардии напряжения (>25%) 2 8 Появление приступов стенокардии в покое 0 3 Увеличение АД (>20/10 мм. рт. ст.) 1 2 Изменения конечной части желудочкового комплекса на ЭКГ 1 1 Примечание. Цифры обозначают количество больных

Интерес к синдрому отмены нитратов значительно возрос в конце 80-х годов,
когда стали широко рекомендоваться различные схемы прерывистого назначения этих
препаратов с целью предупреждения развития привыкания к ним. Прерывистое
назначение нитратов предполагает, что в течение суток должен быть период, когда
организм свободен от действия нитрата (nitrate-free period). За этот период
чувствительность к нитратам, снизившаяся в результате их предшествующего
применения, успевает восстановиться [4].

Оказалось, однако, что на фоне прерывистого назначения нитратов существует
риск развития синдрома отмены. Так, было показано, что после снятия с кожи
наклеек трансдермального нитроглицерина на ночь примерно у 8% больных появляются
приступы стенокардии покоя, отсутствовавшие ранее [8]. Одним из проявлений
синдрома отмены нитратов при их прерывистом назначении также может быть
появление эпизодов бессимптомной ишемии миокарда [1]. Все это свидетельствует о
том, что прерывистое назначение нитратов наряду с несомненными достоинствами
таит в себе и вполне реальную опасность.

Исследования показали, однако, что клиническая значимость синдрома отмены
нитратов при их прерывистом назначении находится в прямой зависимости от тяжести
состояния больных: у пациентов с относительно легким и стабильным течением
заболевания кратковременная отмена препарата, как правило, не вызывает
отрицательных последствий и вполне безопасна. У больных с более тяжелым течением
ишемической болезни сердца, при наличии признаков нарушения гемодинамики,
последствия синдрома отмены могут быть намного более тяжелыми [9]. Поэтому
прерывистое назначение нитратов вполне приемлемо у больных со стабильным и
относительно нетяжелым течением ИБС (сюда можно отнести больных со стабильной
стенокардией 1-3-го функционального класса).

У больных с более тяжелым течением
ИБС (стабильная стенокардия 4-го функционального класса) или признаками
нестабильности состояния (нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда)
прерывистого назначения нитратов следует избегать [10].

Бета-адреноблокаторы

С возможностью развития синдрома отмены бета-адреноблокаторов клиницисты
столкнулись практически сразу же, как только эти препараты стали использоваться
в клинической практике. Было показано, что внезапная отмена приема пропранолола
может вызвать резкое учащение приступов стенокардии, появление тяжелых нарушений
ритма, острый инфаркт миокарда и даже внезапную смерть. Впоследствии оказалось,
что столь тяжелые проявления синдрома отмены пропранолола наблюдаются не более
чем у 5% больных, гораздо чаще врачи сталкиваются с таким проявлением синдрома
отмены пропранолола, как возникновение тахикардии [11].

Оказалось также, что разные бета-адреноблокаторы обладают способностью
вызывать синдром отмены в неодинаковой степени. Так, выраженность синдрома
отмены кардиоселективных бета-адреноблокаторов, в частности атенолола, оказалась
гораздо меньшей, чем выраженность синдрома отмены пропранолола [12]. Очевидно,
что предотвратить появление синдрома отмены бета-адреноблокаторов можно лишь
путем их постепенной отмены. Схемы отмены этих препаратов, однако, могут
существенно различаться. Так, ряд авторов рекомендуют отменять пропранолол путем
постепенного ступенчатого уменьшения дозы в течение 6-9 дней. Другие авторы
считают более безопасной другую схему: доза пропранолола сразу уменьшается до
небольшой (30 мг в сутки), затем в этой дозировке препарат принимается в течение
двух недель, а затем полностью отменяется [13].

Антагонисты кальция

Возможность возникновения синдрома отмены этой группы препаратов до недавнего
времени вызывала споры среди исследователей [14]. В настоящее время стало
очевидным, что эти препараты достаточно сильно различаются между собой по
фармакологическим свойствам, соответственно они в разной степени способны
вызывать и синдром отмены.

Рисунок 1. Сравнение выраженности синдрома отмены нифедипина и дилтиазема
после отмены четырехнедельного регулярного приема этих препаратов (у 24 больных
ИБС со стабильной стенокардией напряжения)

По оси ординат показана продолжительность пробы с дозированной физической
нагрузкой на тредмиле до развития приступа стенокардии средней интенсивности, с
К – контрольный период
Л – лечение препаратом
О – отмена препарата
* — достоверность различий с контрольным периодом (p