Для синдрома lesch nyhan характерен ультразвуковой симптом

Что такое синдром Леша-Нихана?

Синдром Леша-Нихана (или Нехена) представляет собой редкую врожденную ошибку метаболизма пурина, характеризующуюся отсутствием или дефицитом активности фермента гипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансферазы (ГГФТ или англ. HPRT). Пурины являются азотсодержащими соединениями, содержащимися во многих продуктах питания (например, органическое мясо, мясо домашней птице и бобовые).

В отсутствие HPRT пурины гипоксантин и гуанин не встраиваются в нуклеотиды. У людей с синдромом Леша-Нюхана аномально высокое содержание мочевой кислоты, а кристаллы урата натрия могут ненормально накапливаться в суставах и почках.

Синдром Леша-Нихена наследуется как Х-сцепленное рецессивное генетическое заболевание, которое, за редким исключением женщин, чаще всего поражает мужчин. Симптомы синдрома Леша-Нихана включают в себя нарушение функции почек, острый подагрический артрит и самоуничижительное поведение, такое как прикус губ и пальцев и/или удары головой.

Признаки и симптомы

Симптомы синдрома Леша-Нихана могут проявиться уже в возрасте 6 месяцев. Более раннее образование кристаллов урата в результате аномально повышенного уровня мочевой кислоты в моче приводит к наличию отложений оранжевого цвета («оранжевый песок») в подгузниках у детей с этим расстройством. Это может быть первым проявлением синдрома Леша-Нихана, но оно редко распознается в раннем детстве.

В результате чрезмерного количества мочевой кислоты, которая выделяется в виде урата натрия в почках младенцев с синдромом Леша-Нихена могут развиваться мочевые конкременты (камни). Эти камни могут вызвать появление крови в моче (гематурию) и увеличить риск инфекций мочевыводящих путей. Кристаллы урата также могут быть обнаружены в суставах, но, как правило, только в позднем подростковом возрасте или во взрослом возрасте нелеченные пациенты с синдромом Леша-Нихана испытывают повторяющиеся эпизоды боли и отека суставов, как у взрослых с подагрой. Эти эпизоды могут становиться все более частыми после их начала.

У детей старшего возраста с этим заболеванием отложения урата натрия могут накапливаться в хрящевых тканях суставов и ушей; в ушах они образуют видимые «выпуклости», называемые тофус. Этот симптом также широко известен как подагрический тофус.

Неврологические симптомы, связанные с синдромом Леша-Нихена, обычно начинаются в возрасте до 12 месяцев. Они могут включать в себя непроизвольные извивающиеся движения рук и ног (дистонию) и бесцельные повторяющиеся движения (хорею), такие как сгибание пальцев, подъем и опускание плеч и/или корченье гримас на лице. Младенцы, которые раньше могли сидеть прямо, обычно теряют эту способность. Первоначально мышцы могут быть мягкими и приводить к затруднению удержания головы в вертикальном положении. Пострадавшие дети могут не достичь вех в развитии, таких как ползание, сидение или ходьба (т.е. испытывают задержки в развитии). В конце концов, большинство детей с синдромом Леша-Нихана испытывают аномально повышенный мышечный тонус (гипертонию) и ригидность мышц (спастичность). Глубокие сухожильные рефлексы повышены (гиперрефлексия). Интеллектуальная инвалидность также может возникнуть и обычно умеренная. Однако точная оценка интеллекта может быть затруднена из-за плохо сформулированной речи (дизартрии). У некоторых пациентов нормальный интеллект.

Самая поразительная особенность синдрома Леша-Нихана, которая наблюдается примерно у 85 процентов пациентов, — это самоповреждение. Такое поведение чаще всего начинается в возрасте от двух до трех лет. Тем не менее, они также могут развиваться в течение первого года жизни или значительно позже в детстве. Самоповреждение может включать в себя повторяющиеся прикусы губ, пальцев и/или рук и повторяющиеся удары головой о твердые предметы. Некоторые дети могут поцарапать свое лицо несколько раз. Тем не менее, люди с синдромом Леша-Нихана не чувствительны к боли. Дополнительные поведенческие нарушения включают агрессивность, рвоту и плевки. Регулярное самоповреждение приводит к потере тканей.

Дети с синдромом Леша-Нихена могут испытывать затруднения при глотании (дисфагию) и могут испытывать трудности при кормлении. Рвота встречается часто, и большинство пораженных детей имеют недостаточный вес для своего возраста. Дополнительные симптомы могут включать раздражительность или крик. У некоторых детей с синдромом Леша-Нихана также может развиться редкая анемия, известная как пернициозная анемия.

Другим симптомом синдрома Леша-Нихана может быть тяжелый мышечный спазм, который вызывает сильное сгибание спины и наклон головы и пятки назад (опистотонус). Пострадавшие дети могут также испытывать вывих бедра, переломы, ненормальное искривление позвоночника (сколиоз) и/или постоянную фиксацию нескольких суставов в согнутом положении (контрактуры).

Женщины-носители обычно не имеют симптомов расстройства, но могут развить подагру в более позднем возрасте в результате нелеченного избытка мочевой кислоты в крови (гиперурикемии).

Причины

Единственный ген, о котором известно, что он связан с синдромом Леша-Нихана, расположен в Х-хромосоме и называется HPRT1. Нарушения (мутации) в гене HPRT1 приводят к отсутствию или дефициту фермента гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы (ГГФТ или англ. HPRT) и ненормальному накоплению мочевой кислоты в крови.

Синдром Леша-Нихена наследуется по Х-сцепленной схеме. Х-связанные генетические расстройства — это состояния, вызванные ненормальным геном на Х-хромосоме и проявляющиеся в основном у мужчин. Женщины с ненормальным геном, присутствующим в одной из их Х-хромосом, являются носителями этого расстройства. Женщины-носители обычно не проявляют симптомов, потому что у женщин есть две Х-хромосомы, и только одна несет аномальный ген. У мужчин есть одна Х-хромосома, которая унаследована от матери, и если мужчина унаследует Х-хромосому, которая содержит ненормальный ген, он разовьет болезнь.

Женщины-носители расстройства, связанного с Х, имеют 25% риск с каждой беременностью родить дочь-носительницу, подобную себе, 25% риск родить дочь, не являющуюся носителем, 25% вероятность родить сына, пораженного этой болезнью, и 25% риск иметь незатронутого здорового сына.

Если мужчина с Х-связанным расстройством способен к размножению, он передаст аномальный ген всем своим дочерям, которые будут носительницами. Мужчина не может передать X-связанный ген своим сыновьям, потому что мужчины всегда передают свою Y-хромосому вместо своей X-хромосомы потомству мужского пола.

Затронутые группы населения

Синдром Леша-Нихана — это редкое заболевание, которое поражает в мужчин. Редко женщины могут быть затронуты расстройством. Тем не менее, в большинстве случаев женщины могут быть носительницами гена заболевания, но бессимптомными. Согласно одной из оценок, заболевание встречается примерно у 1 из 380 000 живорожденных.

Близкие по симптомам расстройства

Симптомы следующих расстройств могут быть похожи на симптомы синдрома Леша-Нихена в том смысле, что может возникнуть самоповрежденческое поведение. Сравнения могут быть полезны для дифференциальной диагностики:

• Синдром Райли-Дея (семейная дизавтономия) — это редкое генетическое заболевание вегетативной нервной системы, которое в первую очередь поражает людей восточноевропейского еврейского наследия. Он характеризуется снижением чувствительности к боли, отсутствием слезоотделения в глазах, уменьшением количества выступов в виде сосочков, которые покрывают язык (грибовидные сосочки), необычными колебаниями температуры тела и нестабильным кровяным давлением. Симптомы этого расстройства очевидны при рождении. Вегетативная нервная система контролирует жизненно важные непроизвольные функции организма.
• Синдром Корнелии де Ланге (синдром Брахмана-Ланге) — это редкое генетическое заболевание, которое проявляется при рождении. Сопутствующие симптомы и признаки обычно включают в себя задержки в физическом развитии до и после рождения; характерные аномалии головы и лицевой (черепно-лицевой) области, приводящие к характерному внешнему виду лица; пороки развития кистей и рук (верхних конечностей); и от легкой до тяжелой умственной отсталости. У детей с синдромом Корнелии де Ланге также могут быть проблемы с питанием и дыханием; повышенная подверженность респираторным инфекциям; тихий «рычащий» крик; пороки сердца; задержка созревания скелета; потеря слуха; или другие физические отклонения. Диапазон и серьезность связанных симптомов и признаков могут быть у каждого человека чрезвычайно разными.

Диагностика

Диагноз синдрома Леша-Нихена может быть подтвержден тщательной клинической оценкой, включающей подробную историю болезни и специальные анализы крови. Дети с этим расстройством имеют аномально высокие концентрации мочевой кислоты в крови. Отсутствие фермента HPRT в клетках любой ткани подтверждает диагноз. Для определения конкретной вызывающей заболевание мутации также доступен молекулярно-генетическое тестирование на ген HPRT1.

Пренатальная диагностика и предимплантационная генетическая диагностика возможны, если у пострадавшего члена семьи была выявлена ​​мутация гена HPRT1, вызывающая заболевание. Пренатальная диагностика также может быть сделана с помощью ферментного анализа.

Стандартные методы лечения

Лечение синдрома Леша-Нихана направлено на конкретные симптомы, которые проявляются у каждого человека. Лечение может потребовать скоординированных усилий команды специалистов. Педиатрам, специалистам по диагностике и лечению скелетных нарушений (ортопедам), физиотерапевтам и другим медицинским работникам может потребоваться систематическое и всестороннее планирование лечения пострадавшего ребенка.

Для контроля избыточного количества мочевой кислоты, связанной с синдромом Леша-Нихана, и контроля симптомов, связанных с избыточным количеством мочевой кислоты используется препарат аллопуринол. Однако это лечение не влияет на неврологические или поведенческие симптомы, связанные с этим расстройством.

При наличии камней в почках их можно лечить экстракорпоральной ударно-волновой литотрипсией (ЭУВЛ). Во время этой процедуры пациент погружается в воду и ударные волны высокой энергии направляются на тело в области почечного камня. Камень распадается на мелкие кусочки, и эти мелкие кусочки выходят с мочой.

Никакое продолжительное лечение или медикаментозная терапия не оказались столь же эффективными для лечения неврологических проблем, связанных с синдромом Леша-Нихана. Баклофен или бензодиазепины были использованы для лечения спастичности. Также и диазепам может быть полезен.

Сообщалось, что люди с синдромом Леша-Нихана извлекают выгоду из методов модификации поведения, разработанных для уменьшения самоповрежденческого поведения, но реальный успех необычен. Детям с синдромом Леша-Нихена обычно требуется физическая сдержанность в области бедер, груди и локтей, чтобы они не травмировали себя. Подлокотники удерживают руки свободными. Укус пальцев и/или губ, который может привести к необратимому извращению, может быть предотвращен путем использования защитного средства для рта (орального протезирования) или удаления зубов. Многие пострадавшие люди сами требуют ограничений. По мере взросления самоповрежденческое поведение некоторых пострадавших может улучшиться или прекратиться.

У некоторых пациентов для лечения поведенческих нарушений, связанных с синдромом Леша-Нихана использовались лекарства. К ним относятся Апилепсин, Депакин, Орфирил, Конвулекс, Энкорат (Вальпроевая кислота), Габапентин, Баклофен и Карбамазепин. Бензодиазепины также могут быть полезны при лечении симптомов тревоги, иногда связанных с синдромом Леша-Нихана.

Прогноз

Пациенты могут умереть от аспирационной пневмонии или осложнений от хронического нефролитиаза и почечной недостаточности. При оптимальном уходе немногие пациенты живут за 40 лет, и большинство из них ограничены инвалидной коляской.

Синдром Леша-Нихана является наследственным заболеванием, которое проявляется повышением синтеза мочевой кислоты. Это происходит из-за дефицита фермента гипоксатин-гуанинфосфорибозилтрансферазы.

Данное заболевание отмечается у мужчин и чаще всего выражается замедлением психомоторного развития, неврологическими отклонениями и нарушением обмена веществ.

В чем причина, каков тип наследования?

Женщины являются носителями этого генетического нарушения, которое передается по наследству, но сами им не страдают.

Средняя продолжительность жизни людей, болеющих синдромом Леша Найхана, составляет тридцать лет. Частота вариаций проявления этого синдрома неизвестна. На сегодняшний день, известно больше 600 случаев реверсии гена ГФРТ.

Главная причина возникновения синдрома – это отсутствие гипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансферазы. Из-за этого совершается пиролиз (разложение) и экскреция пуринов в виде мочевой кислоты. Для компенсации потери пуринов, происходит их ускоренный биосинтез.

Скорость биосинтеза пуринов превышает скорость их разложения, что приводить к производству излишнего количества мочевой кислоты. Плазма крови перенасыщается уратами натрия, которые со временем кристаллизируются в различных тканях и органах, образуя при этом тофусы (подагрические формирования).

Когда кристаллы мигрируют в суставы, то сразу возникает подагрический артрит и воспаление. К появлению синдрома может также привести наличие песка и камней в почках, которые перекрывают выведение мочи и вызывают заражение и гематурию.

Клиническая картина

Болезнь начинает прогрессировать еще в грудном возрасте и проявляется такими симптомами, как: обостренная рефлекторная возбудимость, расположенность ребенка к самоповреждению (поэтому болезнь также называется синдром самоканнибализма), мышечный гипертонус, олигофрения.

Из-за проявления всех вышеперечисленных симптомов, иногда грудным детям ошибочно ставят диагноз детский церебральный паралич. В целом, симптомы синдрома Леша Нихана классифицируются на определенные группы (триада признаков):

1. Неправильный обмен веществ – многократные мочеиспускания, жажда, позднее половое формирование, задержка роста, артрит, кристаллурия.
2. Нетипичное поведение – резкие изменения настроения, обостренная агрессивность по отношению к себе, травмирование тела.
3. Разлаженность нервной системы – частая беспричинная рвота, гипертонус мышц, гиперкинезы, конвульсивная готовность, физическая и умственная отсталость, паралич верхних или нижних конечностей, дизартрия.

В начале развития болезни наблюдается психомоторная отсталость, с дальнейшим развитием мышечного гипертонуса. После прорезывания зубов у больных проявляется склонность к самотравмированию.

Также отмечается аутоагрессия, при которой пациенты обкусывают пальцы, ногти, губы и расцарапывают лицо до крови. Больные могут быть агрессивны не только к себе, но и к людям, животным и др. Болевая чувствительность пациентов остается неизменной, поэтому самоповреждение сопровождается криками от причиненной себе боли.

Определение типа синдрома Леша-Нихена зависит от степени активности фермента гипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансферазы.

Развитие синдрома может привести таким последствиям:

• развитие многих неврологических и психических расстройств, приводящих к плохой социальной адаптации;
• развитие таких инфекционных осложнений, как: инфекционно-воспалительная болезнь почек и пиелонефрит;
• сокращение продолжительности жизни.

Диагностические критерии и методы

Диагноз синдром Леша-Нихана ставится на основе проявления таких клинических элементов:

• неврологическая дисфункция;
• когнитивные и поведенческие нарушения;
• повышенное произведение мочевой кислоты.

Определить наличие синдрома на ранней стадии его развития практически невозможно, так как все вышеперечисленные признаки проявляются не сразу. Для диагностирования данного заболевания, прежде всего проводятся биохимические исследования, которые определяют изменения метаболизма пуринов:

• увеличение количества мочевой кислоты в моче и крови;
• задержка азота (при запущенной стадии болезни диагностируется хронический нефрит).

Также проводятся такие гематологические исследования:

• Пункция костного мозга. Показывает количество медуллобластов.
• Гемолейкограмма. Определяет наличие мегалобластной анемии.

Проводится осмотр уровня физического развития больного. При такой проверке очень часто обнаруживаются шрамы, рубцы, следы травм. У больных отмечается нецелесобразное поведение, которое перерастает в агрессию к себе и к другим людям и предметам.

Для подтверждения диагноза назначается сдача анализов крови и мочи. Также проводится ультразвуковое исследование почек. Для точного подтверждения диагноза проводится генетическое исследование, которое определяет уровень ГФРТ и распознание мутаций его гена.

Что предлагает современная медицина

При диагностировании синдрома Леша-Нихана, используются следующие методы лечения:

1. Понижение количества мочевой кислоты. В данном случае назначаются медикаменты, которые способны понижать уровень мочевой кислоты в крови и чаще всего это Аллопуринол. Средняя суточная доза данного препарата составляет 100 – 300 мг. Терапию следует начинать от дозы 100 мг в сутки, после чего ее увеличивают до 600 мг. При наличии тяжелых заболеваний почек и печени, данный препарат не назначается. При непереносимости Аллопуринола назначается Пробеницид, с кратностью приема два раза в день (по 250 мг за один раз).
2. Проведение симптоматической терапии неврологических нарушений, исходя из проявления того или иного симптома.
3. Оперативное и медикаментозное устранение камней в почках.
4. Назначение нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, в случае воспаления суставов.
5. Также пациентам назначается прием сбалансированных смесей солей (Polycitra), которые поддерживают рН мочи на уровне 7. Таким образом, ускоряется время лизиса мочевой кислоты. Лекарственную терапию комбинируют с беспуриновой диетой. При этом необходимо пить обильное количество чистой воды.
6. Для снятия проявлений депрессии, больным прописывается Алпразолам или другие подобные лекарства. В результате, у пациентов снижается ощущение страха и тревожности и стабилизируется эмоциональное состояние.

Прогноз и последствия

Средняя длительность жизни больных с данным синдромом составляет 30-40 лет. Большинство больных умирают от аспирационной пневмонии или от ухудшения при хронических почечно-каменных болезнях и почечной дефицитности. Также значительное количество пациентов умирает неожиданно, по неустановленным причинам.

В некоторых случаях, врачи диагностируют запущенные формы почечно-каменных болезней. Также возможно развитие стремительной дисфагии и смерть от пневмонии и аспирации. Причиной смерти также могут быть осложнения после калькулезного пиелонефрита.