Фото детей с синдромом мартина белл
В 40-х годах двадцатого века учеными Джеймсом Мартином из Ирландии и англичанкой Джулией Белл впервые описана клиническая картина заболевания. Генетики на протяжении определенного времени наблюдали семью, где у абсолютно нормальной женщины рождались умственно отсталые мальчики. Отследив фамильную историю, выявили прецеденты у мужчин в предыдущих поколениях. Ученые установили причину генетической аномалии, заключавшуюся в ломкости дистального плеча X-хромосомы. Визуально отмечалось сужение концов за счет вторичной перетяжки на истонченном участке в локусе Xq27-28 (фото).
В 90-х годах путем цитогенетического обследования был выявлен мутированный ген, послуживший причиной синдрома фрагильной хромосомы. В название патологии вошли имена первых ученых, обративших внимание на изменение этого типа в геноме. Заболевание, передающееся по наследству, сцеплено с полом. У мальчиков симптоматика явно выражена, у девочек встречается значительно реже, протекает в легкой форме умственной отсталости. Относится к распространенной аномалии (1:4000), по частоте возникновения занимает ведущее место среди наследственных патологий.
Причины возникновения
Генотип человека составляют 46 хромосом, две из них определяют пол – X, Y. У женщин набор 46 XX, у мужчин – 46 XY. Этим объясняется редкое проявление болезни у девочек, когда происходит компенсация со стороны второй хромосомы кариотипа. Цепочка генетической памяти состоит из повторяющихся комбинаций цитозин-гуанин-гуанин (ЦГГ), увеличение копий (экспансия) истончает участки ДНК, вызывая Синдром Мартина-Белла (СМБ). Аномалия возникает на фоне мутации FMR1, гена, отвечающего за кодировку белка, основного участника формирования нервной системы.
Отрезки X хромосомы характеризуются четырьмя категориями
| Состояние | Показатель чередования тринуклеотидов | Развитие болезни |
|---|---|---|
| нормальное | 29–30 | отсутствие СМБ |
| промежуточное (серая зона) | 44–55 | риск развития |
| премутация | 60–200 | синдром не развивается, человек является носителем сломанного гена, болезнь проявится в следующих поколениях |
| полное нарушение цепочки | 250–4000 | появление аномалии |
Мутация гена угнетает функциональность белка, участвующего в развитии ребенка, влияющего на его способность к обучению и запоминанию нового материала. Недостаточность фермента сказывается на формировании аксонов, синапсов, принимающих непосредственное участие в нервных связях, на этом фоне развиваются неврологические отклонения и умственная отсталость.
Наследуется генетическая патология по женской линии. У мужчины, имеющего одну X-хромосому, после передачи сломанного гена от матери дебют синдрома приходится на двенадцатый месяц жизни с последующей прогрессией. Передать аномалию он может только дочери. У девочки дефицит пополняется за счет второй хромосомы. Патология не проявляется, в худшем случае сопровождается легкой симптоматикой. Женщина передает синдром ломкой Х-хромосомы потомству обоих полов, круг замыкается. Поэтому в пределах одного родового клана у мужчин отмечается нарушение умственного развития, при этом женская половина совершенно здорова или с незначительными отклонениями.
Характерные признаки патологии
Генетическое заболевание сопровождается разнообразием признаков, каждый случай индивидуален набором собственной симптоматики. СМБ отличает от других неврологических патологий ряд особенностей: расстройство психоэмоционального восприятия, прогрессирующая умственная отсталость, отклонение в физическом развитии. Синдром Мартина-Белла у детей характеризуется симптомами, позволяющими без труда определить форму генетической мутации. Новорожденный мальчик отличается большим весом и увеличенным размером яичек (макроорхизм), без гормональных отклонений.
Отмечается снижение сосательного и хватательного рефлекса, мышечного тонуса, он плохо реагирует на внешние раздражители. Ребенок отстает от сверстников в физическом и интеллектуальном развитии. В большинстве случаев появляется на свет с врожденными заболеваниями: пороками сердца, деформацией суставов. Поэтому дети с СМБ поздно начинают ходить, практически не ползают, речевая функция носит заторможенный характер, словарный запас скудный, дикция невнятная, в тяжелых случаях проявляется полное отсутствие коммуникативных способностей, ребенок молчит.
По мере прогрессии синдрома Мартина-Белла признаки дополняются, имеют более выраженный характер. При задержке психомоторного развития движения приобретают гиперкинетические особенности:
- бессистемное размахивание руками, хлопки в ладоши, встряхивание фалангами;
- прыжки на месте;
- круговые движения туловищем, повороты вокруг своей оси;
- дискоординация, бессмысленность и помпезность поз.
Психологические отклонения:
- эмоциональная лабильность (реакция на раздражитель не соответствует возрасту);
- бесконтрольное проявление гнева, агрессии;
- необоснованное упрямство, плаксивость, дефицит внимания;
- боязнь физического контакта, скопления малознакомых людей, громких звуков;
- симптомы аутизма.
Неврологические аномалии, свойственные синдрому:
- эпилептические приступы на фоне мышечных судорог, временной потери сознания;
- нервный тик, локализованный в нижней части лица и веках, вызывающий искривление мимики и частое моргание;
- тремор верхних конечностей;
- гиперподвижность, больной неспособен находиться на одном месте длительное время:
- глазодвигательные, пирамидные расстройства.
Синдром фрагильной хромосомы формирует физические отклонения в развитии, больные мальчики визуально отличаются от здоровых сверстников:
- голова большого размера с выпуклым высоким лбом, от этого лицо приобретает форму овала;
- небный свод глубокий, нижняя челюсть тяжелая;
- уши круглые, оттопыренные, с низкой посадкой на черепе;
- нос заостренный, в виде крючка;
- глаза широко поставлены, косят.
Фенотип дополняется эластичностью кожи, плоскостопием, кривизной ног, широкими ступнями и кистями.
У всех носителей сломанного FMR1 неизменной симптоматикой является дисфункция щитовидной железы, надпочечников. Эндокринные нарушения вызывают недостаточность метаболизма (ожирение), раннее половое созревание. Уровень умственной отсталости колеблется от легкой формы до тяжелого клинического течения. Основной процент пациентов находится на стадии олигофрении.
Женщины отличаются высоким либидо, но у них наступает ранний период менопаузы. Происходит перерождение яичников в кистозные новообразования. У мужчин отмечается явный макроорхизм.
Диагностические исследования
Определение синдрома Мартина-Белла предусматривает применение специфических тестов для анализа состояния Х-хромосомы на Xq27-28 участке. Проводится врачом генетиком по следующему алгоритму:
- Осмотр пациента с учетом специфических изменений внешности и гипотонуса мышечной массы.
- Основной методикой в диагностике патологии, дающей 100% результат на раннем этапе клинического развития, является цитогенетический способ. Берутся клетки больного, обрабатываются фолиевой кислотой, которая запускает процесс изменения хромосомы. Если аномалия отметилась на Xq27-28 лакмусе, наличие синдрома не вызывает сомнений.
- На более поздних сроках применяется исследование пары хромосом, отвечающих за пол (кариотипирование). Мутация подтверждает СМБ.
- При помощи полицепной реакции анализируется состав и структуру тринуклеотидов.
- Молекулярно-генетическое изучение определяет частоту повторов ЦГГ.
- При синдроме ломкой X-хромосомы у всех пациентов одинаковая биоэлектрическая активность головного мозга, что позволяет при помощи электроэнцефалографии подтвердить диагноз.
Болезнь можно выявить на ранних стадиях беременности. Перинатальное обследование основывается на УЗИ, анализе сыворотки крови женщины, биопсии хориона. Если подтвердилась генетическая аномалия у плода, предлагается прерывание беременности, но в любом случае выбор остается за будущей матерью.
Эффективное лечение
Как и от любого генетического заболевания, передающегося по наследству, от синдрома Мартина-Белла избавиться невозможно. Терапия медикаментами проводится комплексно с физиопроцедурами, в крайних случаях прибегают к оперативному вмешательству. Мероприятия направлены на уменьшение симптоматики и призваны улучшить качество жизни, предотвратить прогрессирование умственной отсталости и неврологических отклонений.
Консервативные методы
Лечение генетической аномалии предусматривает применение таких препаратов:
- разжижающих кровь – «Клексан», «Плавикс»;
- предупреждающих эпилептические приступы – «Мазепин»;
- ноотропного действия – «Пирацетам»;
- для улучшения состояния сосудов и мозгового кровообращения – «Церебролизин», Винпоцетин»;
- седативного (успокаивающего) эффекта – «Седуксен», «Диазепам»;
- антидепрессантов – «Сертралин», «Флуоксетин», «Кломипрамин»;
- соматического действия (психостимуляторы) – «Солкосерил», «Кавинтон», «Лидаза»;
- нейролептиков – «Хлорпромазин», «Галоперидол», «Перициазин».
В комплексной терапии применяют препараты на основе лития вместе с набором витаминов, которые нормализуют когнитивную функцию. Стремление лечить синдром фолиевой кислотой оказалось неэффективным. Терапия на время улучшала поведенческие и коммуникативные возможности, но не тормозила процесс умственной деградации.
Физиотерапия
В помощь консервативному воздействию на проявления синдрома назначается ряд физиотерапевтических мероприятий:
- лечебная физкультура;
- упражнения в бассейне;
- душ Шарко;
- грязевые ванны с радоном;
- акупунктура (иглоукалывание);
- гирудотерапия (пиявки для разжижения крови);
- мышечная релаксация.
Показаны занятия с логопедом, тренинги с психотерапевтом.
Оперативное лечение
Хирургическое вмешательство целесообразно, если осложнение синдрома Мартина-Белла затронуло жизненно важные органы. Делается операция при врожденных пороках сердца, кистозном перерождении яичников с риском перехода в злокачественное образование.
Применяется пластическая коррекция, цель которой – устранение физических дефектов, свойственных болезни. Хирургическим методом приводятся в норму конечности, меняется форма ушей, устраняется внешняя аномалия половых органов.
Прогноз и профилактика
Генетическая ломкость X-хромосомы не создает больших проблем со здоровьем, если не осложнена патологиями внутриутробного развития. Продолжительность жизни не отличается от здоровых людей. Прогноз на выздоровление неблагоприятный. При адекватном симптоматическом лечении, психологической коррекции, помощи человеку с адаптацией в социуме качество жизни значительно улучшится, но в итоге синдром приведет к инвалидности.
Профилактикой заболевания является перинатальное обследование плода на ранних сроках. Скрининг биологического материала поможет выявить мутацию на Xq27-28 участке. В этом случае рекомендуется прерывание беременности. Мужчине или женщине, в роду которых были прецеденты мутации FMR1, перед планированием ребенка необходимо пройти тест. Если аномалия у одного из родителей подтверждается, на молекулярном уровне существуют способы исправить дефект X-хромосомы и провести экстракорпоральное оплодотворение. ЭКО даст возможность рождения младенца со здоровым генетическим кодом.
Загрузка…
Источник
Общая информация
Синдром Мартина-Белла (синдром ломкой X-хромосомы) — это наследственное заболевание, характеризующееся умеренной умственной отсталостью у мальчиков и девочек. У пораженных мальчиков иногда присутствуют другие отличительные физические особенности, включая большую голову, длинное лицо, выступающий лоб и подбородок, выступающие уши и большие яички, но эти признаки развиваются со временем и могут не проявляться до полового созревания. Моторные и языковые задержки обычно присутствуют, но со временем они становятся все более очевидными. Поведенческие отклонения, включая аутистическое поведение, являются общими для обеих полов.
Синдром ломкой X-хромосомы был обнаружен во всех основных этнических группах и расах и вызван аномалией (мутацией) в гене FMR1. FMR1 — это ген, расположенный на Х-хромосоме, продуцирующем белок, называемый FMRP, необходимый для правильного функционирования клеток. Синдром стал называться как синдром ломкой X-хромосомы, поскольку у некоторых людей с этим расстройством был обнаружен сегмент их Х-хромосомы, который казался сломанным (хотя и не полностью отсоединенным). Позже стало известно, что ген FMR1 расположен именно там, где Х-хромосома кажется «ломкой» у пораженных людей.
Хромосомы, которые присутствуют в ядре клеток человека, несут генетическую информацию каждого человека. Клетки человеческого тела обычно имеют 46 хромосом. Пары человеческих хромосом пронумерованы от 1 до 22, а половые хромосомы обозначены X и Y. У мужчин есть одна Х и одна Y-хромосома, а у женщин две Х-хромосомы. Каждая хромосома имеет короткое плечо, обозначенное «p», и длинное плечо, обозначенное «q». Хромосомы далее подразделяются на множество пронумерованных полос. Например, «хромосома Xq27.3» относится к полосе 27,3 на длинном плече Х-хромосомы, где расположен ген FMR1. Пронумерованные полосы указывают местоположение тысяч генов, присутствующих в каждой хромосоме.
Х-связанные доминантные расстройства, такие как синдром ломкой X-хромосомы, вызваны ненормальным геном, расположенным на Х-хромосоме. Женщины с аномальным геном могут быть затронуты этим расстройством. Мужчины, как правило, более серьезно болеют, чем женщины.
Именно отсутствие или серьезное уменьшение белка, вырабатываемого геном FMR1, FMRP, вызывает синдром Мартина-Белла. Мутация гена FMR1 вызывает потерю или уменьшение FMRP. Почти все затронутые индивидуумы имеют нестабильность в гене, что приводит к увеличению числа копий части гена, называемой тринуклеотидным повтором цитозин-гуанин-гуани (ЦГГ). При наличии более 200 повторов происходят аномальные химические изменения в FMR1, называемые метилированием. Расширение области повторов ЦГГ до более чем 200 повторов, сопровождаемое метилированием гена, называемого «полной мутацией», вызывает потерю FMRP, приводя к синдрому Мартина-Белла. Болезнь чаще встречается у мужчин и у них он протекает более тяжело.
Мутации в FMR1 необычны по сравнению с мутациями, обнаруженными в других генах. Некоторые люди носят от 55 до 200 ЦГГ-повторов, называемых «премутациями», обычно без симптомов, связанных с синдромом Мартина-Белла. Тем не менее, эти люди подвержены риску рождения детей или внуков с синдромом Мартина-Белла, а также риску возникновения двух расстройств, возникающих во взрослом возрасте синдрома хрупкого X-связанного тремора/атаксии и первичной яичниковой недостаточности. Эти заболевания были названы расстройствами, связанными с FMR1. (Пожалуйста, ознакомьтесь с разделами «Причины и близкие по симптомам расстройства» в этой статье, чтобы получить более подробные объяснения относительно предварительных оценок и краткого описания этих нарушений, связанных с FMR1).
Признаки и симптомы
Синдром Мартина-Белла характеризуется умеренной умственной отсталостью у затронутых мужчин и женщин. Физические особенности у затронутых мужчин изменчивы и могут не быть очевидными до полового созревания. Эти симптомы могут включать в себя:
- большую голову;
- длинное лицо;
- выступающий лоб и подбородок;
- выступающие уши;
- рыхлые суставы;
- крупные яички.
Другие симптомы могут включать:
- плоскостопие;
- частые ушные инфекции;
- низкий тонус мышц;
- длинное узкое лицо;
- высокое сводчатое нёбо;
- проблемы с зубами;
- косоглазие;
- проблемы с сердцем, включая пролапс митрального клапана.
У некоторых пациентов также могут наблюдаться задержки в развитии моторики, гиперактивность, проблемы с поведением, ходьба на носочках и/или эпизодические судороги. Также часто встречаются аутичное поведение, например, плохой зрительный контакт, хлопание руками и/или самостимулирующее поведение. Моторные и языковые задержки обычно присутствуют, но со временем они становятся еще более очевидными.
Причины
Как упомянуто выше, синдром Мартина-Белла (синдром ломкой X-хромосомы) вызван мутацией в гене FMR1, расположенном на Х-хромосоме в Xq27.3. Люди с синдромом ломкой X-хромосомы почти всегда имеют (более чем в 99% случаев) полную мутацию гена FMR1, что означает, что у них более 200 повторов ЦГГ и аномальное метилирование гена. Метилирование — это химическое изменение ДНК, которая несет генетический код гена, а аномальное метилирование, связанное с синдромом Мартина-Белла, приводит к тому, что ген не способен продуцировать FMRP, белок, вырабатываемый геном FMR1, необходимый для нормального развития.
В редких случаях у некоторых пациентов с синдромом частично или полностью отсутствует ген FMR1 из-за делеции ДНК на Х-хромосоме, где находится FMR1, и имеют этот синдром из-за того, что их клетки не вырабатывают FMRP. Было обнаружено, что у ультра-редких пациентов с заболеванием наблюдается мутация в одной основе ДНК (так называемые точечные мутации), приводящая к отсутствию или дефекту FMRP. FMRP участвует в создании связей между нейронами (нервными клетками) в мозге. Отсутствие или серьезное снижение этого белка приводит к симптомам синдрома Мартина-Белла.
Премутации (предварительные мутации) имеют 55-200 ЦГГ-повторов и потенциально нестабильны. Лица, имеющие премутацию гена FMR1, не имеют синдрома Мартина-Белла, но взрослые подвержены риску возникновения синдрома хрупкого X-связанного тремора/атаксии и первичной яичниковой недостаточности.
При передаче из поколения в поколение предварительные мутации могут быть нестабильными и становиться полными мутациями, но риск нестабильности различен в зависимости от того, передает ли премутацию женский или мужской пол. Женщины с премутацией гена FMR1 подвергаются риску родить ребенка с синдромом Мартина-Белла, поскольку количество повторов ЦГГ может увеличиваться при передаче гена следующему поколению. Чем больше копий ЦГГ в премутации, тем больше вероятность того, что они увеличатся и станут полной мутацией, вызывающей синдром у потомства.
Когда мужчины с премутацией размножаются, их дети мужского пола не рискуют унаследовать премутацию, поскольку отцы не передают Х-хромосому своим сыновьям. Напротив, женщины, чьи отцы имеют премутацию, всегда наследуют ее, и, таким образом, внуки мужчин с премутацией подвержены риску возникновения синдрома ломкой X-хромосомы. Поскольку премутация относительно стабильна при передаче от отца к дочери, дочери почти никогда не подвержены синдрому ломкой X-хромосомы. Однако их дети подвергаются повышенному риску, поскольку премутация может быть нестабильной при передаче ее следующему поколению.
Нормальные гены FMR1 имеют примерно 5-44 ЦГГ-повторов, и это число остается стабильным из поколения в поколение. Иногда, у некоторых людей с 45-54 повторениями будет некоторая незначительная нестабильность, так что у этих людей будет несколько (или меньше) повторов, чем у их родителей. Число повторов FMR1 между 45 и 54 называется «промежуточным» или «серой зоной», но эта незначительная нестабильность не приводит к появлению каких-либо симптомов синдрома Мартина-Белла или расстройств, связанных с FMR1. Наличие промежуточного числа повторов ЦГГ все еще считается находящимся в нормальном диапазоне числа повторений.
Затронутые группы населения
Синдром Мартина-Белла поражает примерно 1 из 4000 мужчин и 1 из 6000-8000 женщин; т.е., заболевание затрагивает примерно вдвое больше мужчин, чем женщин. Тем не менее, примерно в четыре раза больше женщин являются носителями измененного гена, чем мужчины (1:250 женщин и 1:1000 мужчин). Синдром ломкой X-хромосомы был обнаружен во всех основных этнических группах и расах.
Близкие по симптомам расстройства
Премутации гена FMR1 связаны с двумя другими расстройствами, и эти состояния называются расстройствами, связанными с FMR1. Не у всех людей с премутацией будут развиваться расстройства, связанные с FMR1, но наличие премутации увеличивает риск их развития.
- Синдром хрупкого X-связанного тремора/атаксии характеризуется прогрессирующими аномалиями движения у взрослых (атаксией) и ритмичными непроизвольными движениями (тремором), которые поражают в основном мужчин. Люди с этим заболеванием имеют премутацию в гене FMR1 (55-200 повторов ЦГГ). Диагностика этого синдрома может быть осложнена его сходством с другими поздними взрослыми расстройствами, такими как болезнь Паркинсона.
- Связанная с FMR1 первичная яичниковая недостаточность (ПЯН) определяется как менопауза в возрасте до 40 лет у женщин с премутацией в гене FMR1 (55-200 повторов ЦГГ). Риск возникновения ПЯН у носительниц премутации составляет примерно 21%. Женщины с ПЯН неизвестной причины имеют риск 1/50 быть носительницами премутации в гене FMR1.
Некоторые симптомы следующих расстройств также могут быть похожи на симптомы синдрома Мартина-Белла. Сравнения могут быть полезны для дифференциальной диагностики:
- Синдром Фрейкса встречается редко и вызывается аномальным геном FMR2, расположенным на Х-хромосоме очень близко к месту гена FMR1. Нормальный ген FMR2 содержит 6-35 копий CCG, а люди с расстройством имеют более 200 копий CCG в гене FMR2. Эффект генов FMR2 с 35-200 копиями CCG еще не был определен, вероятно, потому что расстройство имеет умеренную клиническую картину. Общие симптомы синдрома Фрейкса включают умеренную умственную отсталость, возможные задержки в развитии.
- Синдром Ренпеннинга является одним из хромосомных Х-связанных расстройств умственной отсталости, который затрагивает мальчиков почти исключая девочек. Очень редко у девочек присутствует этот синдром. Он характеризуется серьезной умственной отсталостью, невысоким ростом, маленькой головой (микроцефалия) и маленькими яичками. Задержка развития проявляется при синдроме Ренпеннинга на ранней стадии, когда дети учатся ходить в возрасте 2–3 лет и могут произносить простые слова в возрасте 3–4 лет. Хотя больной мальчик может казаться физически нормальным, его окружность головы и рост будут находиться в нижних пределах нормы. После полового созревания яички будут меньше, чем обычно. Диагностика очень сложна, особенно если в семье только один человек с ограниченными умственными возможностями. Диагноз должен основываться на доказательствах наследования как признака Х-хромосомы и определения того, что пораженный ген находится на коротком плече (в Xp11.1-p11.4) Х-хромосомы.
Диагностика
Более 99% людей с синдромом Мартина-Белла имеют полную мутацию (более 200 повторов ЦГГ и аномальное метилирование) в гене FMR1. Для определения количества ЦГГ-повторов в гене FMR1 используется молекулярно-генетическое тестирование, а для определения статуса метилирования гена FMR1 часто используется тестирование с целью выявления расширенной области ЦГГ.
Хромосомный анализ с использованием специальных методов для индукции ломких участков в хромосомах когда-то использовался для диагностики синдрома Мартина-Белла, но больше не используется с этой целью. Синдром ломкой X-хромосомы — это второе название, данное этому состоянию, поскольку у некоторых пораженных людей Х-хромосома выглядела так, как будто она «сломалась» и была скреплена малейшей из связей. Этот метод больше не используется в диагностике этого синдрома, потому что он менее точный и дорогой, чем молекулярные методы.
Стандартные методы лечения
Существует множество способов лечения синдрома Мартина-Белла, которые могут улучшить жизнь пострадавших людей и их семей. Они включают в себя специальное образование, обучение речи, профессиональную и сенсорную интеграцию, а также программы изменения поведения. Благодаря образовательным усилиям, терапии и поддержке все люди с синдромом Мартина-Белла могут добиться прогресса. Дополнительное лечение может зависеть от конкретных симптомов больного. Для пострадавших людей и их семей также рекомендуется генетическое консультирование.
В США и во всем мире существует множество клиник, где лечат синдром ломкой X-хромосомы. Эти клиники специализируются на лечении, терапии и поддержке людей с синдромом и могут помочь родителям в выборе лекарств для устранения специфических симптомов. Скорее всего, появятся новые лекарства для лечения больных, и специализированные клиники могут помочь родителям с актуальной информацией.
Прогноз
Продолжительность жизни людей с синдромом ломкой X-хромосомы, как правило, нормальная. Многие пострадавшие люди ведут активный образ жизни и имеют хорошее здоровье. Некоторые люди более склонны к ряду заболеваний, например, ушным инфекциям и/или эпилептическим припадкам. Регулярные медицинские осмотры и осведомленность о повышенных рисках для здоровья могут улучшить прогнозы больных.
Источник