Гепатопульмональный синдром при циррозе печени

В настоящее время наблюдается неуклонный рост числа больных с заболеваниями печени, которые в большинстве случаев сопровождаются возникновением различных осложнений вплоть до появления печеночной недостаточности. В частности хроническая печеночная недостаточность может развиваться практически при всех заболеваниях печени, но чаще наблюдается при циррозе печени (ЦП). Течение ЦП подразумевает формирование синдромов и симптомов, которые проявляются в той или иной мере. Одним из синдромов, который встречается у больных с ЦП, является гепатопульмональный синдром (ГПС). Изучая литературные данные необходимо отметить, что примерно у 70% больных с ЦП наблюдается одышка. Более детальный осмотр и исследование газового состава крови позволяет обнаружить отклонение от нормы у 45% больных с ЦП, которые являются кандидатами на трансплантацию печени (ТП) [1].

Гепатопульмональный синдром – это синдром, имеющий определенный симптомокомплекс, включающий патологическое артерио-венозное шунтирование в сосудах легких, артериальную гипоксемию и заболевание печени и/или портальную гипертензию.

Впервые связь между легочной патологией и заболеваниями печени была обнаружена в 1884 году. Однако, термин ГПС был использован в клинической практике только в 1977 году когда была обнаружена дилатация легочных сосудов [1,2].

Согласно литературным данным, ГПС диагностируется с частотой от 4% до 32% среди больных с ЦП, являющимися кандидатами на ТП [3,4,5]. Отмечено, что ГПС может встречаться у больных с признаками портальной гипертензии (ПГ) без диагностированного ЦП с частотой 8-9,7% [6,7]. ГПС описан у больных с тромбозом воротной вены, с синдромом Бадда-Киари [3,4,8].

В настоящее время выделяют два типа ГПС:

1-й тип ГПС характеризуется диффузной дилатацией прекапиллярного русла легких. Ингаляция кислорода улучшает оксигенацию крови.

2-й тип ГПС связан с дилатацией артериол и формированием артерио-венозных шунтов. Ингаляция кислорода не обладает положительным эффектом.

Патологические изменения в легких у больных с ЦП впервые были описаны Berthelot P. et al. (1966). Berthelot P. et al. установил наличие тотальной дилатации сосудов в легких [9].

В настоящее время рассматривают три основных патологических процесса, которые приводят к нарушению газообмена в легких при ГПС: нарушение вентиляционно-перфузионного отношения, снижение диффузии кислорода и наличие патологических артерио-венозных шунтов в легких [10].

Нарушение вентиляционно-перфузионного отношения возникает в результате дилатации сосудов в легких. Это приводи к тому, что молекулы кислорода не достигают эритроцитов, которые находятся в центре капилляра. Данная ситуация провоцируется и поддерживается гипердинамическим типом кровообращения. В результате гипердинамического типа кровообращения возрастает скорость кровотока в легочных капиллярах, а это в свою очередь приводит к уменьшению времени, отведенному на диффузию молекулы кислорода через альвеолярно-капиллярную мембрану в направлении к эритроциту [9]. Дополнительная ингаляция кислорода позволяет создать давление, которое помогает молекуле кислорода достигнуть центра капилляра [9].

Патологические внутрилегочные артерио-венозные шунты приводят к сбросу венозной крови в легочные вены, что усугубляет явления гипоксемии. В норме артерио-венозные шунты не превышают 5% [4,7,8,11]. При ЦП и ПГ под влиянием вазоактивных веществ происходит формирование патологических шунтов.

По литературным данным основную роль в патогенезе ГПС играют вазоактивные субстанции, такие как окись азота (NO), эндотелин-1 (ЕТ-1), фактор некроза опухоли (TNF-α), окись углерода (СО) и другие вазоактивные пептиды. Вазодилататоры в результате патологии печени не поддаются инактивации и поступают в системный кровоток [1,9].

NO играет ведущую роль в формировании и поддержании вазодилатации у больных с ЦП. NO синтезируется в эндотелии из L-аргинина при участии NO синтетазы. С увеличение концентрации NO связывают дилатацию сосудов легких, снижение сосудистого сопротивления, формирование стойких участков патологических артерио-венозных шунтов [9,11]. Роль NО в патогенезе ГПС доказана в результате проведенных исследований. В-первых фиксируется высокая концентрация NO в выдыхаемом воздухе у больных с ЦП и ГПС. Во-вторых, установлено, что после ТП концентрация NO в крови снижается, одновременно происходит уменьшение вазодилатации, внутрилегочного шунтирования и повышается насыщение артериальной крови кислородом [9,12].

Транслокация эндотоксинов из просвета кишечника в системный кровоток способствует повышению уровня воспалительных цитокинов, включая TNF-α [12]. Высокая концентрация эндотоксинов в крови наблюдается у 30% больных с ЦП Класса С [13].

ЕТ-1 синтезируется эндотелиальными клетками и может играть определенную роль в дилатации внутрилегочных сосудов [14]. В норме ЕТ-1 синтезируется печенью и принимает участие в регуляции сосудистого тонуса в результате взаимодействия с рецепторами ЕТА и ЕТВ. В гладкой мускулатуре сосудов располагаются рецепторы ЕТА, которые в результате их активации вызывают вазоконстрикцию. Рецепторы ЕТВ находятся в эндотелии легочных сосудов и обладают вазодилатирующим эффектом. Таким образом, баланс, поддерживаемый ЕТ-1, позволяет регулировать сосудистый тонус [14]. Лабораторные данные показали, что при заболеваниях печени вызывают в сыворотке крови обнаруживается высокая концентрация ЕТ-1 [15,16]. ЕТ-1 поступает в легочный кровоток, воздействует на рецепторы ЕТВ, вызывая дилатацию легочных сосудов [17].

Экспериментальные данные доказали роль ЕТ-1 и TNF-α в патогенезе ГПС. Воспроизведение ЦП в эксперименте в результате перевязки общего желчного протока продемонстрировало высокую концентрацию данных вазодилататоров и формирование ГПС [15,16,17].

Еще одним веществом, обладающим вазодилатирующим эффектом является СО. Уровень карбоксигемоглобина у больных с ГПС остается высоким, что служит доказательством того, что СО может способствовать внутрилегочной вазодилатации [18].

Таким образом, увеличение концентрации вазоактивных субстанций приводит к дилатации сосудов легких, снижению сосудистого сопротивления и формированию стойких патологических артерио-венозных шунтов [2,19].

Клинические симптомы ГПС включают в себя наличие заболевания печени и/или проявления ПГ, а также цианоз, одышку, которая уменьшается в положении лежа (платипноэ), изменения дистальных фаланг пальцев по типу «барабанных палочек» и «часовых стекол». Еще одной особенностью течения ГПС является ортодеоксия, т.е. ухудшение насыщения кислородом артериальной крови при переходе из горизонтального положения в вертикальное [1,9].

Диагностические критерии, которые могут подтвердить данный диагноз, включают в себя оценку газового состава крови, как в вертикальном, так и горизонтальном положении, контрастную эхокардиографию, радиоизотопное сканирование, пульмоноангиографию [7,20,21,22].

Исследования газового состава крови могут подтвердить диагноз ГПС. Особое значение в исследовании газового состава крови придается больным, которые являются кандидатами на ТП. Исследование газового состава крови является обязательным для выявления ГПС у больных с ЦП [23,24]. Наиболее простым и неинвазивным методом диагностики является пульсоксиметрия. Пульсоксиметрия позволяет выявить гипоксемию у больных с ЦП [23,25]. Больным с ЦП, у которых предполагается наличие ГПС, исследуется газовый состав крови в вертикальном и горизонтальном положении. Ортодеоксия проявляется снижением РаО2 более чем на 5% при переходе из горизонтального в вертикальное положение тела [26].

В настоящее время существуют два основных метода диагностики артерио-венозных анастомозов и дилатации легочных сосудов, которые могут подтвердить диагноз ГПС: контрастная эхокардиография и сканирование легких с использованием радиоактивного макроагрегатного альбумина (МАА) [21].

В основе контрастной эхокардиографии лежит внутривенное введение микропузырьков, полученных в результате встряхивания раствора. Размер микропузырьков превышает 25 мкм и поэтому задерживается в капиллярах легких, диаметр которых в норме не превышает 5-8 мкм. Появление микропузырьков в левых отделах сердца может указывать на патологию сердца (дефект межжелудочковой или межпредсердной перегородки) или на дилатацию сосудов легких и артерио-венозный шунт. При дефекте перегородок сердца микропузырьки поступают в левые отделы сердца в течение 3-х сердечных циклов от момента введения раствора. Визуализация микропузырьков между 4-м и 6-м сердечными циклами указывает на патологию легких и соответственно позволяет диагностировать ГПС [27,28].

Вторым методом, позволяющим диагностировать внутрилегочную сосудистую патологию, является радиоизотопное сканирование легких с использованием МАА, меченым технецием 99 [29]. Диаметр МАА от 10 до 90 мкм и в норме задерживается в сосудах легких. У больных с внутрилегочной вазодилатацией и артерио-венозным шунтом МАА накапливается в головном мозге, почках, печени, селезенке [9,17].

Исследование опубликованное Hopkins W.E. et al. (1992) демонстрирует сравнительный анализ эффективности данных методик. По данным автора у 15 из 40 больных с ЦП были выполнены исследования. Контрастная эхокардиография позволила выявить ГПС у 7 из 15 больных (46%). Радиоизотопное сканирование легких подтвердило наличие ГПС только у 3 из 15 больных (20%) [29].

Таким образом, контрастная эхокардиография является в настоящее время методом выбора для диагностического поиска и верификации ГПС.

Пульмоноангиография оказывается информативной у больных с большими артерио-венозными шунтами, когда наблюдается тяжелая гипоксемия при отсутствии ответа на ингаляцию 100% кислорода (прирост РаО2<300 мм рт.ст.) [30].

Рентгенография легких может показать усиление легочного рисунка в нижних отделах легких.

Компьютерная томография с высоким разрешением используется для исключения у больных легочной патологии. Однако, отсутствие сосудистой аномалии не может исключить ГПС [9].

Рассматривая возможные варианты лечения ГПС, следует отметить, что в настоящее время отсутствует эффективная терапия ГПС. Основываясь на представлении о патогенезе ГПС, где ведущая роль отводится вазодилататорам, были предложены разные варианты медикаментозной терапии. В литературе можно найти упоминания об использовании N-нитро-L-аргинин метилового эфира, метиленового синего, сомастотина [15,17]. Однако, эффективность препаратов оказалась не достаточно высокой и носила кратковременный характер [2,19,31,32].

Учитывая возможную роль эндотоксемии и TNF-α в развитии ГПС предпринимались попытки улучшить оксигинацию крови в результате деконтаминации кишечника или применения пентосксифиллина в качестве ингибитора TNF-α [1,33]. Данное исследование не продемонстрировало ожидаемого результата в виде улучшения газообмена [34,35].

Анализ литературы показал, что определенное место в лечении больных с ГПС отводится хирургическим методам, среди которых часто упоминается  чрезъяремное внутрипеченочное портосистемное шунтирование (transjugular intrahepatic portosystemic shunt-TIPS) и селективная эмболизация артерио-венозных шунтов [7,36].

TIPS позволяет провести эффективную декомпрессию портальной системы, так как способствует частичному сбросу крови в системный кровоток и снижению портального давления, поэтому широко используется у больных с ЦП и ПГ. Первые результаты применения TIPS у больных с ГПС носили обнадеживающий характер, так как демонстрировали улучшение газообмена [37].  Однако, отдаленные результаты не продемонстрировали достаточных положительных результатов, поэтому роль TIPS в лечении ГПС остается не доказуемой [9,32].

Литературные данные демонстрируют положительные результаты, которые достигаются в результате эмболизации отдельных артерио-венозных шунтов [9,38].

В качестве временной поддерживающей терапии при тяжелых формах гипоксемии используется ингаляция увлажненным кислородом. Оксигенотерапия применяется у больных, которые находятся в листе ожидания ТП [21].

ТП в настоящее время остается единственным эффективным методом лечения ГПС. Согласно литературным данным примерно в 80% случаев отмечается положительная динамика течения ГПС после ТП [1,33]. Снижение уровня артериальной гипоксекии  может наблюдаться в течение года после ТП. Ряд авторов продемонстрировали, что РаО2<50 мм рт.ст. и/или артерио-венозный шунт>20% являются предиктором высокой летальности (>67%) после ТП [5,39]. Данное заключение легло в основу концепции «трансплантационное окно» для больных с ГПС. В соответствии с концепцией показатель РаО2<60 мм рт.ст. является ведущим для включения больных в лист ожидания ТП [9].  

ГПС является фактором, ухудшающим прогноз у больных с ЦП. Летальность среди данной категории больных выше, чем у больных с ЦП, но без ГПС [5,40].  Исследование, представленное Swanson K.L. et al. (2005), демонстрирует правомочность данного заключения.  После ТП 5-и летняя выживаемость больных с ГПС не превышает 23%, выживаемость больных без ГПС составляет 63% [5]. Наблюдения показали, что больные с тяжелой гипоксимией и РаО2<60 мм рт.ст умирают в течение 6-и месяцев [40].

ГПС оказывает серьезное влияние на прогноз и продолжительность жизни больных с ЦП и ПГ. Современные представления о патогенезе и механизмах развития вазодилатации лежат в основе  попыток выработать эффективный вид терапии. На сегодняшний день единственным методом лечения, который способен повлиять на течение заболевания, является ТП. Учитывая несоответствие между количеством больных, нуждающихся в ТП и возможностью предоставить донорский орган, поиски медикаментозной терапии ГПС остаются актуальными.

Список литературы

1. Fallon M.B., Abrams G.A. Pulmonary dysfunction in chronic liver disease. Hepatol. 2000; 32 (4): 859 – 865.
2. de Macêdo G.L., de Almeida Lopes P.E. Hepatopulmonary syndrome: an update. Sao Paulo Med. J. 2009; 127 (4): 223 – 230.
3. Freire R., Mangualde J., Vieira A.M. et al. Sindrome hepatopulmonar en doentes com cirrhose hepática importância da sua pesquisa sistemática e impacto no prognóstico. J. Port. Gastroenterol. 2007; 14: 176 – 183.
4. Lima B.L., França A.V., Pazin-Filho A. et al. Frequency, clinical characteristics, and respiratory parameters of hepatopulmonary syndrome. Mayo Clin. Proc. 2004; 79 (1): 42 – 48.
5. Swanson K.L., Wiesner R.H., Krowka M.J. Natural history of hepatopulmonary syndrome: Impact of liver transplantation. Hepatol. 2005; 41 (5): 1122 – 1129.
6. Kaymakoglu S., Kahraman T., Kubat H. et al. Hepatopulmonary syndrome in noncirrhotic portal hypertensive patients. Dig. Dis. Sci. 2003; 46 (3): 556 – 560.
7. Krowka M.J., Wiseman G.A., Burnett O.L. et al. Hepatopulmonary Syndrome. Chest. 2000; 118 (3): 615 – 624.
8. Catalina M-V., Barrio J., Anaya F. et al. Hepatic and systemic haemodynamic changes after MARS in patients with acute on chronic liver failure. Liver Transplant. 2003; 23 (3): 39 – 43.
9. Grace J.A., Angus P.W. Hepatopulmonary syndrome: Update on recent advances in pathophysiology, investigation, and treatment. J. Gastroenterol. Hepatol. 2013; 28: 213 – 219.
10.  Wiest R., Groszmann R.J. The paradox of nitric oxide in cirrhosis and portal   hypertension: too much, not enough. Hepatol. 2002; 35: 478 – 491.
11. Laleman W., Van Landeghem L., Wilmer A. et al. Portal hypertension: from pathophysiology to clinical practice. Liver Int. 2005; 25: 1079 – 1090.
12.  Nunes H., Lebrec D., Mazmanian M. et al. Role of nitric oxide in hepatopulmonary    syndrome in cirrhotic rats. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001; 164: 879 – 885.
13.  Cirera I., Martin Bauer T., Navasa M. et al. Bacterial translocation of enteric organisms in patients with cirrhosis. J. Hepatol. 2001; 34: 32 – 37.
14. Vaughan R.B., Angus P.W., Chin-Dusting J.P. Evidence for altered vascular responses to exogenous endothelin-1 in patients with advanced cirrhosis with restoration of the normal vasoconstrictor response following successful liver transplantation. Gut. 2003; 52 (10): 1505 – 1510.
15. Luo B., Abrams G.A., Fallon M.B. Endothelin-1 in the rat bile duct ligation model of hepatopulmonary syndrome: correlation with pulmonary dysfunction. J. Hepatol. 1998; 29: 571 – 578.
16. Koch D.G., Bogatkevich G., Ramshesh V. et al. Elevated levels of endothelin-1 in hepatic venous blood are associated with intrapulmonary vasodilatation in humans. Dig. Dis. Sci. 2012; 57: 472 – 480.
17. Macêdo L.G., Lopes E.P.A. Hepatopulmonary syndrome: an update. São Paulo Med. J. 2009; 127 (4): 223 – 230.
18.  Arguedas M.R., Drake B.B., Kapoor A. et al. Carboxyhemoglobin levels in cirrhotic patients wirh and without hepatopulmonary syndrome. Gastroenterol. 2005; 128: 328 – 333.
19.  Ивашкин В.Т., Морозова М.А., Маевская М.В. Гепатопульмональный синдром: диагностика, патогенез, клиническая симптоматика и способы лечения. Росс. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. 2008; 18 (1): 12 – 17.
20. Frazin I.J. Patent foramen ovale or pulmonary arteriovenous malformation: an appeal for diagnostic accuracy. Chest. 2007; 132 (1): 5 – 6.
21. Rodríguez-Roisin R., Krowka M.J., Hervé P. et al. Task Force Pulmonary-Hepatic Vascular Disorders (PHD) scientific Committee. Pulmonary-Hepatic vascular Disorders (PHD). Eur. Respire. J. 2004; 24 (5): 861 – 880.
22. Stickland M.K., Wels L.R.C., Haykowsky M.J. et al. Intra-pulmonary shunt and pulmonary gas exchange during exercise in humans. J. Physiol. 2004; 561 (1): 321 – 329.
23. Abrams G.A., Sanders M.K., Fallon M.B. Utility of pulse oximetry in the detection of arterial hypoxemia in liver transplant candidates. Liver Transpl. 2002; 8 (4): 391 – 396.
24. Mazzeo A.T., Bottari G., Pratico O. et al. Significance of hypoxemia screening for liver transplantation: our experience. Transplant. Proc. 2006; 38 (3): 793 – 794.
25. Kochar R., Tanikella R., Fallon M.B. Serial pulse oximetry in hepatopulmonary syndrome. Dig. Dis. Scin. 2011 ; 56 : 1862 – 1868.
26. Gómez F.P., Martinez-Palli G., Barberà J.A. et al. Gas exchange mechanism of orthodeoxia in hepatopulmonary syndrome. Hepatol. 2004; 40 (3): 660 – 666.
27. De B.K., Sen S., Biswas P.K. et al. Occurrence of hepatopulmonary syndrome in Budd-Chiary syndrome and the role of venous decompression. Gastroenterol. 2002; 122: 897 – 903.
28. Carter E.P., Sato K., Mario Y. et al. Inhibition of K (Ca) channels restores blunted hypoxic pulmonary vasoconstriction in rats with cirrhosis. Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2000; 279: 903 – 910.
29. Hopkins W.E., Waggoner A.S.D., Barzilai B. Frequency and signification of intrapulmonary right-to-left shunting in end-stage hepatic disease. Am. J. Cardiol. 1992; 70: 516 – 519.
30. Krowka M.J. Hepatopulmonary syndromes. Gut. 2000; 46 : 1 – 4.
31.  Mandell M.S. Clinical  controversies surrounding the diagnosis and treatment of hepatopulmonary syndrome. Minerva Anestesiol. 2007; 73 (6): 347 – 355.
32.   Martinez-Palli G., Drake B.B., Garcia-pagan J.C. et al. Effect of transjugular intrahepatic portosystemic shunt on pulmonary gas exchange in patients with portal hypertension and hepatopulmonary syndrome. World J. Gastroenterol. 2005; 11 (3): 6858 – 6862.
33.  Carey E.J., Douglas D.D., Balan V. et al. Hepatopulmonary syndrome after living donor transplantation and decased donor liver transplantation: a singlе-center experience // Liver Transpl. – 2004. – Vol.10 (4). – P. 529 – 533.
34. Tanikella R., Philips G.M., Faulk D.K. et al. Pilot study of pentoxifyline in hepatopulmonary syndrome. Liver Transpl. 2008; 14: 1199 – 1203.
35. Gupta S., Faughnan M.E., Lilly L. et al. Norflocxacin therapy for hepatopulmonary syndrome: a pilot randomized controlled trial. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2010; 8: 1095 – 1098.
36. Nistal M.W., Pace A., Klose H. et al. Hepatopulmonary syndrome caused by sacroidosis of the liver treated with transjugular intrahepatic portosystemic shunt. Thorax 2012; DOI: 10.1136/thoraxjnl-2011-201193.
37. Riegler J.L., Lang K.A., Johnson S.P. et al. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt improves oxygenation in hepatopulmonary syndrome. Gastroenterol. 1995; 109: 978 – 983.
38. Poterucha J.J., Krowka M.J., Dickson E.R. et al. Failure of hepatopulmonary syndrome to resolve after liver transplantation and successful treatment with embolotherapy. Hepatol. 1995; 21 (1): 96 – 100.
39. Arguedas M.R., Abrams G.A., Krowka M.J. et al. Prospective evaluation of outcomes and predictors of mortality in patients with hepatopulmonary syndrome undergoing liver transplantation. Hepatol. 2003; 37: 192 – 197.
40. Schenk P. Schöniger-Hekele M., Fuhrmann V. et al. Prognostic significance of the hepatopulmonary syndrome in patients with cirrhosis. Gastroenterol. 2003; 125 (4): 1042 – 1052.