Хромосомные и генетические болезни синдромы
Нередко мы слышим по телевизору о детях или взрослых с хромосомными или генетическими болезнями, аномалиями. И всегда возникает закономерный вопрос – откуда берутся такие болезни и почему для их лечения нужны такие большие средства? В чем особенности данных болезней и можем ли мы предотвратить их, провести профилактику поломок в генах или хромосомах?
Гены и хромосомы: что мы о них знаем?
Еще с курса школьной биологии мы помним, что у человека в каждой клетке есть хромосомы и гены, основные носители всей информации обо всех процессах, происходящих в теле.
Хромосомы – это внутриклеточные структуры, расположенные в ядре, которые являются комбинацией из генов человека. А ген представляет собой комбинацию из дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и содержит код для конкретного белка, который необходим для определенных клеток. Другими словами, в генах записана программа для сборки тех или иных белков, которые руководят процессами метаболизма.
Каждая живая человеческая клетка, за исключением сперматозоидов у мужчины или яйцеклеток у женщины, имеет всего 23 пары хромосом, что в общей сложности дает 46 хромосом. Сперматозоиды и яйцеклетки имеют только единственную от каждой из пар хромосом, на общую сумму 23 штуки. Каждая хромосома содержит от нескольких сотен до десяти и более тысяч генов.
Половые хромосомы это одна из 23 пар хромосом. У каждого из нас в клетке имеется 2 половые хромосомы, называемые X и Y. Женщины имеют две одинаковые Х-хромосомы (ХХ), а мужчины обычно имеют одну Х- и одну Y-хромосому (XY).
Структура ДНК: чем она так важна?
Основу генов и хромосом составляет ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота), другими словами – это наш основной генетический материал в каждой клетке. Он содержится в хромосомах внутри клеточного ядра и митохондрий. Молекула ДНК представляет собой длинную двойную спираль с перемычками, напоминающую веревочную лестницу. В ДНК всего две нити, состоящие из молекул сахара (дезоксирибоза) и фосфата, они связаны с парами из четырех молекул, называемых основаниями, которые образуют ступеньки лестницы. Эти основания, собираются в строго определенном порядке: аденин соединяется с тимином, а гуанин – с цитозином. Каждая пара оснований удерживается водородной связью. Ген состоит из последовательности оснований. Последовательности из трех оснований кодируют одну аминокислоту (аминокислоты являются строительными блоками белков) или другую информацию. Если структура цепочки ДНК изменяется, пусть даже в одном маленьком участке, это грозит серьезными проблемами для тела. Могут пострадать один или несколько генов – это будет генетическая аномалия или болезнь. Кроме того, может поломаться целая хромосома – это будет хромосомная аномалия. Теперь обсудим подробнее, что это такое.
Хромосомные аномалии
Поломки хромосом могут повлиять на любую хромосому, включая половые. Нарушения в хромосомах могут быть в двух вариантах:
Количество хромосом (больше или меньше нормы)
Структура хромосом (нарушается их строение).
Серьезные аномалии могут быть видны под микроскопом, если проводится анализ хромосом или кариотипирование. Если это дефекты генов, проводится более сложное исследование и анализы.
Проблемы в хромосомах
Аномалии хромосом у ребенка могут быть унаследованы от родителей во время зачатия или могут возникать спонтанно, когда клетки зародыша начинают делиться. Наиболее распространенные:
Анеуплоидия. Это означает, что в ядре клеток обнаруживается больше или меньше хромосом, чем нужно – 45 или 47, реже еще больше ил меньше. Примеры включают в себя:
Синдром Дауна (трисомия 21). Клетки содержат 3 копии 21-й хромосомы.
Синдром Тернера. Одна из 2 половых хромосом не переносится. Это оставляет в клетках только одну Х-хромосому, и определяется 45 полных хромосом вместо 46.
Делеция. Это когда часть хромосомы или часть кода ДНК отсутствует. Кусок генетического материала вырван, потерян или вырезан при мутации.
Инверсия. Это происходит, когда хромосома ломается и часть ее поворачивается на 180 градусов и снова присоединяется. Инверсии могут передаваться в семьях из поколения в поколение, но они могут вызывать или не вызывать врожденные дефекты.
Кольцевые хромосомы – это ситуация, когда концы хромосомы присоединены к друг к другу, образуя кольцо. Этот дефект может быть семейным. Они могут или не могут вызвать проблемы со здоровьем.
Транслокация. Это когда хромосомный сегмент перестраивается из одного места в другое. Это может произойти либо внутри одной хромосомы, либо кусочек может перейти в другую хромосому. Есть 2 типа:
Сбалансированное перемещение. Это когда ДНК в равной степени обмениваются между хромосомами. Никакая ДНК не потеряна или не добавлена.
Робертсоновская транслокация. Это сбалансированная транслокация, в которой одна хромосома соединяется с концом другой. И получается, что у одной хромосомы больше генов, а у другой их не хватает.
Мозаицизм. Это когда человек имеет несколько разных наборов хромосом в некоторых клетках. Одни могут быть совершенно здоровыми, у части других могут быть аномалии.
Генные аномалии
Небольшие изменения (мутации) могут происходить в конкретном гене. Эти изменения не влияют на структуру хромосом и, следовательно, не могут быть видны при анализе кариотипа или других хромосомных тестов. Требуется более конкретное генетическое тестирование. Некоторые мутации в гене не вызывают проблем, а некоторые вызывают неопасные измнения (например, цвета волос или кожи) или только легкие проблемы. Другие мутации вызывают серьезные расстройства, такие как серповидноклеточная анемия, муковисцидоз или мышечная дистрофия. Все чаще ученые-медики находят конкретные генетические причины детских болезней.
Основа болезней: мутации
Считается, что ведущая причина подобных болезней – это мутации (изменения ниток ДНК под влиянием различных факторов). Остается неясным, как происходит большинство мутаций. Считается, что большинство из них появляются спонтанно, когда клетки делятся и ДНК также делится, но с ошибками в дублировании информации. Некоторые вещества или соединения в окружающей среде способны повредить ядро клетки и вызвать мутации в генах. Эти вещества называются мутагенами. К ведущим из мутагенов относят радиацию, ультрафиолетовое излучение и некоторые лекарства, химические вещества. Они могут вызывать некоторые виды рака (он связан с дефектами в ДНК) и врожденные дефекты.
Мутация, которая влияет на гены в сперматозоидах или яйцеклетке, может передаваться от родителя к ребенку. Мутация, которая влияет на гены в других клетках, может вызвать заболевание, которое не передается детям (потому что сперматозоиды или яйцеклетка не поражены). Наличие двух копий ненормального гена может привести к серьезным заболеваниям или состояниям, таким как муковисцидоз или болезнь Тея-Сакса.
Тестирование на хромосомные и генные аномалии
Хромосомы и гены человека можно исследовать и определить, где конкретно имеется дефект – в хромосоме или в определенном гене. Обычно берется анализ крови и в нем проводится оценка аномалий. Кроме того, врачи могут использовать клетки из околоплодной жидкости (при амниоцентезе) или проводится биопсия ворсин хориона (забор небольшого кусочка тканей зародыша), чтобы обнаружить определенные хромосомные или генные аномалии у плода.
Если у плода есть аномалия, могут быть проведены дополнительные тесты для выявления специфических врожденных дефектов. В последнее время был разработан скрининг-тест, при котором анализируется кровь беременной женщины. Это позволяет определить, есть ли у ее плода определенные генетические нарушения. Этот тест основан на том факте, что в крови матери содержится очень небольшое количество ДНК плода. Этот тест называется неинвазивным пренатальным скринингом (NIPS). NIPS можно использовать для выявления повышенного риска развития трисомии 21 (синдрома Дауна), трисомии 13 или трисомии 18 и некоторых других нарушений хромосом, но пока он не является диагностическим. Врачи обычно рекомендуют дальнейшее исследование и уточнение проблемы, когда обнаружен повышенный риск генной аномалии.
Возможно ли лечение или профилактика?
На сегодняшний день хромосомные и генные аномалии невозможно исправить, хотя бы при современном уровне технологий. Возможно, в будущем ученые научатся исправлять дефекты в генах и хромосомах. Тогда мы научится лечить рак и многие тяжелые патологии. Пока это кажется фантастикой, но некоторые врожденные дефекты иногда можно предотвратить. Например, прием фолиевой кислоты и других витаминов необходим для предотвращения дефектов в зачатке нервной системы, сердца или других органов. Если в семье есть проблемы генетического характера, необходимо предварительное обследование будущих родителей на наличие определенных генетических отклонений. Эмбрион, зачатый в результате экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), также может быть проверен на генетическую аномалию до того, как он попадет в матку женщины. Это проводится не у всех зародышей, а только у тех, у кого высок риск передачи по наследству серьезных болезней.
Читайте также: Ученые стали на шаг ближе к выявлению редких генных болезней
Источник
Хромосомные болезни (греческий chroma цвет, окраска + soma тело) — группа болезней, в основе развития которых лежат нарушения числа или структуры хромосом, возникающие в гаметах (зрелых половых клетках) родителей или на ранних стадиях дробления зиготы (оплодотворенной яйцеклетки).
История изучения хромосомных болезней берет начало с клин, исследований, проводившихся задолго до описания хромосом человека (см. Хромосомы) и открытия хромосомных аномалий. Некоторые хромосомные болезни (например, болезнь Дауна) были описаны клиницистами как самостоятельные нозологические формы еще до раскрытия их хромосомной природы.
С 1959 года, когда франц. исследователи Ж. Лежен, Готье (М. Gauthier) и Тюрпен (R. Turpin) впервые описали нарушение кариотипа при болезни Дауна (см. Дауна болезнь, Кариотип), началось быстрое развитие клинической цитогенетики человека. Вскоре была раскрыта этиология синдромов Шерешевского — Тернера (см. Тернера синдром), Клайнфелтера (см. Клайнфелтера синдром), синдромов Патау (см. Патау синдром) и Эдвардса (см. Эдвардса синдром).
С разработкой методов авторадиографии (см.) стала возможной идентификация некоторых индивидуальных хромосом, что способствовало открытию группы хромосомных болезней, связанных со структурными перестройками хромосом — синдромы делеции (см.) коротких плеч 4-й и 5-й хромосом, синдром делеции 13-й хромосомы и др. В течение нескольких лет было открыто более десяти хромосомных болезней, детализированы особенности проявлений каждой из них на клиническом, цитологическом, биохимическом уровнях, определена их частота.
Интенсивное развитие учения о хромосомных болезнях началось в 70-х годах 20 века после разработки методов дифференциального окрашивания хромосом, что позволило точно идентифицировать индивидуальные хромосомы человека и даже их участки. Это обеспечило быстрое накопление клинико-цитогенетического материала и вычленение новых форм хромосомных болезней. В настоящее время известна клинико-цитогенетическая характеристика около ста хромосомных болезней и синдромов.
Классификация хромосомных болезней основана на типах мутаций (см. Мутация) вовлеченных в них хромосом. Мутации в половых клетках приводят к развитию полных форм Хромосомные болезни при которых все клетки организма имеют одну и ту же хромосомную аномалию. Мутации, возникшие в эмбриогенезе (особенно на начальных стадиях дробления зиготы), обусловливают возникновение мозаичных форм, при которых только часть клеток имеет хромосомную аномалию (см. Мозаицизм).
У человека обнаружены все основные формы и типы хромосомных аномалий. В настоящее время описано 2 варианта нарушений числа хромосомных наборов (см. Хромосомный набор) — тетраплоидия и триплоидия как в виде полных форм, так и мозаичных. Другая группа синдромов обусловлена нарушениями числа отдельных хромосом — трисомиями (когда имеется добавочная хромосома в диплоидном наборе) или моносомиями (одна из хромосом отсутствует). Моносомии аутосом (любые хромосомы, кроме X- и Y-хромосом) несовместимы с жизнью. Трисомии — более часто встречающаяся патология у человека. Так, наблюдаются хромосомные болезни, вызванные трисомией аутосом: по 13-й паре хромосом — синдром Патау, по 18-й паре — синдром Эдвардса, по 21-й паре — болезнь Дауна; значительно реже встречаются хромосомные болезни, вызванные трисомиями 8,9, 10,14,16,22-й пар хромосом. Ряд хромосомных болезней связан с нарушением числа половых хромосом. Так, моносомия X-хромосомы (генотип ХО) лежит в основе синдрома Шерешевского — Тернера, трисомия половых хромосом (генотип XXY) является причиной развития синдрома Клайнфелтера.
Самая многочисленная группа хромосомных болезней — это синдромы, обусловленные структурными перестройками хромосом. Описано более 700 типов этих нарушений. Однако не все они могут рассматриваться как самостоятельные клинические синдромы, так как при единичных наблюдениях нельзя связывать клин, картину непосредственно с хромосомной аномалией как этиологическим фактором. Тем не менее только лишь по аутосомам можно выделить около 80 синдромов, вызванных перестройками, сопровождающимися либо утратой (делецией) части хромосомного материала, либо его избытком. В связи с этим выделяют хромосомные синдромы так называемых частичных моносомий и синдромы частичных трисомий (уменьшение или увеличение числа отдельных хромосом не на целую хромосому, а на ее часть).
В связи с тем, что подавляющая часть хромосомных аномалий относится к категории летальных мутаций, для характеристики их количественных параметров используются два показателя — частота распространения и частота возникновения.
Фактический материал цитогенетического обследования новорожденных, проведенного в нескольких странах (СССР, Дания, Шотландия, Канада, США), дает достаточно полное и точное представление об общей частоте хромосомных болезней в популяциях человека, которая достигает 1%. При этом частота отдельных типов составляет: аномалии в системе половых хромосом среди мальчиков — 0,3% (из них XXY—0,15%, XYY — 0,11%, структурные перестройки X-и Y-хромосомы — 0,04%); среди девочек — 0,22% (ХО полная форма — 0,01 %, ХО мозаичная форма — 0,07%, XXX — 0,14%); трисомии аутосом — 0,14% ( из них трисомия 13—0,007%, трисомия 18— 0,013%, трисомия 21—0,12%); структурные перестройки аутосом — 0,24% (робертсоновские транслокации — 0,1%; реципрокные транслокации — 0,09%; инверсии — 0,02%; дупликации — 0,03%).
Выяснено, что около 170 из 1000 эмбрионов и плодов погибают до рождения (подвергаются так называемому внутриутробному отбору, что клинически выражается спонтанным абортом или мертворождением), из них около 40% — вследствие влияния хромосомных нарушений. Тем не менее значительная часть мутантов (носителей хромосомной аномалии) минует действие внутриутробного отбора. В среднем у 7 из 1000 живорожденных детей определяются различные хромосомные аномалии. Вследствие тяжести морфологических, физиологических и биохимических нарушений большинство больных с синдромом Пата у и Эдвардса погибает в раннем возрасте, с болезнью Дауна — до достижения пубертатного возраста. Больные с аномалиями половых хромосом из-за нарушений полового развития и нередко выраженных эндокринопатий, как правило, не оставляют потомства. Следовательно, все аномалии кариотипа (числа хромосом) являются вновь возникшими и их можно отнести к мутациям, элиминирующимся в первом поколении, то есть они существуют в популяции с той частотой, с к-рой возникают. Действию естественного отбора на разных этапах онтогенеза подвергаются и аномалии структуры хромосом. Показано, что в общем случае хромосомные мутации почти полностью исчезают из популяции через 15—17 поколений после своего возникновения.
Для всех форм хромосомных болезней общим признаком является множественность морфологических, физиологических и биохимических нарушений. Основные клин, проявления характеризуются нарушениями морфогенеза в виде множественных врожденных пороков развития. Их формирование начинается со стадии гистогенеза и продолжается в органогенезе, что, вероятно, и объясняет сходство клинической картины при разных формах хромосомных болезней. Общими проявлениями разных хромосомных болезней являются: задержка физического и психомоторного развития, умственная отсталость различной степени выраженности, черепно-лицевые дисплазии, костномышечные аномалии, пороки сердечно-сосудистой, мочеполовой, нервной и других систем, отклонения в гормональном, биохимическом и иммунологическом статусе.
Степень поражения органов и систем при хромосомной болезни зависит от многих факторов — типа хромосомной аномалии, индивидуальности по генному составу вовлеченной в аномалию хромосомы, размера недостающего или избыточного материала индивидуальной хромосомы, степени мозаичности организма (см. Мозаицизм) по аномальному клеточному клону (см.), генотипа организма, условий среды, в которых развивается организм.
Диагностика хромосомных болезней основана на клинико-морфологических и цитогенетических методах. Нарушения морфогенеза, клинически определяемые как врожденные пороки развития, являются характерной чертой почти всех хромосомных болезней. При отдельных формах выявляется до 20 врожденных аномалий и пороков развития различных органов и систем. Одни признаки относительно постоянны для всех или большинства хромосомных аномалий, другие — встречаются только при определенных хромосомных болезнях, третьи — лишь при данной хромосомной болезни. Постановка диагноза по клин, картине не очень надежна и всегда требует цитогенетического подтверждения.
В зависимости от целей исследования применяют цитогенетические экспресс-методы — анализ X- и Y-хроматина (см. Половой хроматин) и методы точного хромосомного анализа со специальной дифференциальной окраской хромосом (см. Хромосомы). Выбор того или иного метода анализа хромосом зависит от цели исследования и требуемой степени точности. В случае необычной клинической картины синдромов с численными аномалиями хромосом или при подозрении на наличие структурной перестройки необходимо исследовать хромосомные наборы, используя несколько методов дифференциальной окраски хромосом. В ряде случаев для уточнения наличия микроперестройки или варианта хромосомы требуется применение высоко разрешающих методов анализа прометафазных или профазных хромосом.
Этиологическое лечение хромосомных болезней в настоящее время не разработано. Патогенетические методы лечения включают коррекцию метаболических и гормональных нарушений.
Симптоматическое лечение применяется практически при всех формах хромосомных болезней и включает физиотерапию, назначение витаминов и другие лечебные мероприятия. Необходимо при этом исключить факторы, усиливающие проявления хромосомных болезней, а также применять специальные методы воспитания и обучения, что позволяет во многих случаях обеспечить достаточную социальную адаптацию.
Прогноз при хромосомных болезнях зависит от тяжести поражения органов и систем, адекватности проводимых лечебных мероприятий. Основой профилактики хромосомных болезней является медико-генетическое консультирование, которое заключается в определении прогноза рождения ребенка с хромосомной патологией (см. Медико-генетическая консультация). Разработка методов пренатальной диагностики делает этот подход одним из самых эффективных в борьбе не только с хромосомными, но и с другими наследственными болезнями (см.).
Библиогр.: Бочков Н. П. Хромосомы человека и облучение, М., 1971; он же, Генетика человека, наследственность и патология, М.,1978; Бочков Н. П., 3ахаров А. Ф. и Иванов В. И. Медицинская генетика, М., 1984; Захаров А. Ф. и др. Хромосомы человека, Атлас, М., 1982; Перспективы медицинской генетики, под ред. Н. П. Бочкова, М., 1982; Тератология человека, под ред. Г. И. Лазюка, М., 1979; Hamerton J. L. Human cytogenetics, v. 1—2, N. Y.—L., 1971; Hamerton J. L. a. o. A cytogenetic survey of 14069 newborn infants, Clin. Genet., v. 8, p. 223, 1975; Jacobs P. A. a. o. A cytogenetic survey of 11680 newborn infants, Ann. hum. Genet., v. 37, p. 359, 1974; LejeuneJ., Gauthier M. et Turpin R. Les chromosomes humains en culture de tissus, C. R. Acad. Sci. (Paris), t. 248, p. 602, 1959; Nielsen J. a. Sillesen I. Incidence of chromosome aberrations among 11148 newborn children, Humangenetik, v. 30, p. 1, 1975.
H. П. Кулешов.
Источник