Инфекционно токсический синдром возникает при заболеваниях

Инфекционно токсический синдром возникает при заболеваниях thumbnail

Терапевтическая тактика на ФАП при синдромальный патологии
1. Инфекционно-токсический синдром

Первичная синдромальная диагностика

Основное клиническое проявление подобного комплекса – симптомы интоксикации и высокая лихорадка. Лихорадка может быть разного типа, с быстрым и медленным разогреванием, с ознобом и без озноба, с большими и малыми колебаниями. При кратковременных и длительных интоксикациях больные жалуются на головные боли разной интенсивности, головокружения, нарушения сна, слабость, мышечные боли, ухудшение или полное отсутствие аппетита, тошноту иногда бывает рвота. Особенно значительная степень выраженности нейротоксикоза знаменуется заторможенностью или, наоборот, возбуждением больных, расстройством сознания, клоническими или тоническими судорогами и менингизмом.

При инфекциях, протекающих с ИТС, нередко уже в начальном периоде регистрируются и другие манифестные симптомы и синдромы. К ним относятся различные высыпания, гепатомегалия, гепатоспленомегалия или лимфоаденопатия. Эти манифестные симптомы и синдромы всегда имеет важное значение в клинической диагностике.

Важным критерием ИТС является установление данного комплекса при отсутствии или при слабой выраженности признаков, указывающих на ту или иную органную патологию.

Сочетание проявлений ИТС и симптомов локальной патологии имеет значение в постановке предварительного диагноза.

^

В клинике инфекционных болезней ИТС – один наиболее часто встречающихся синдромов. Соответствует генерализованному инфекционному процессу с циркуляцией возбудителя в крови, его распадом, высвобождением и накоплением эндотоксинов, а также токсических патологических метаболитов. Наблюдается при тяжелом и среднетяжелом течении широкой группы инфекционных болезней, прежде всего бактериальной природы, с большим постоянством выявляется при сепсисе любой этиологии, часто наблюдается при протозойных и вирусных инфекциях.

Болезни наиболее часто текущие с выраженным ИТС – б. Лайма, бруцеллез, ГЛПС, лептоспироз, малярия, менингококкцемия, псевдотуберкулез, сепсис, брюшной тиф, паратифы А и Б, сыпной тиф, лихорадка ку, токсоплазмоз, туляремия, чума, грипп, инфекционный мононуклеоз, бактериальные пневмонии, туберкулез и энцефалиты различной этиологии.

^

При инфекционных болезнях, протекающих с преобладанием ИТС, за небольшим исключением (токсоплазмоз), больные подлежат обязательной госпитализации.

Подавляющее большинство больных с высокой лихорадкой не требуют каких-либо неотложных терапевтических мероприятий перед госпитализацией т. к. это может привести к необоснованной задержке пациента.

Показания для неотложной помощи на месте возникают при особо тяжелых формах течения синдрома, протекающего с развитием критических состояний. Критерии оценки тяжести при разных инфекциях имеют свою особенность, но обычно ИТС при особо тяжелых формах инфекции проявляется, прежде всего, в виде ОИТЭ или ИТШ.

Энцефалопатия соответствует резко выраженному нейротоксикозу и отёку-набуханию мозга. Характеризуется сильными головными болями, головокружением, повторной церебральной рвотой, заторможенностью или, наоборот, возбуждением с возможной спутанностью сознания и менингизмом. Температура тела при этом может повышаться до 40˚С и более.

ИТШ соответствует резко выраженному капилляротоксикозу с блокадой микроциркуляции и депонированием значительных объемов крови. Характеризуется острой сосудистой недостаточностью (бледность кожи и слизистых оболочек, холодный пот на лбу, частый пульс слабого наполнения, падение давления, олигурия). Температура критически падает до субфебрильной, нормальной. ИТШ чаще наблюдается при сепсисе.

Кроме энцефалопатии и шока в начальном периоде болезни могут выявляться острая почечная и печеночная недостаточность (прежде всего при сепсисе, лептоспирозе, ГЛПС, желтой лихорадке), токсический отек мозга (лептоспироз, ГЛПС), ДВС-синдром (чума, сепсис, малярия).

Установление гипертоксического течения инфекционного процесса с развитием энцефалопатии, шока, ДВС-синдрома определяет показания для неотложной помощи больным на месте. К таким больным следует сразу же вызывать реанимационную бригаду.

При ОИТЭ неотложная помощь на догоспитальном этапе включает:

А. Купирование гипертермии: холод на голову и магистральные сосуды, обтирание ментоловым спиртом, инъекция анальгина или литической смеси (2,5% р. аминазина 1 мл + 2,5% р. пипольфена 1 мл + 0,5% р.). Новокаина 0,5% 10.0 мл в/м). При возможности обеспечение внутривенного введения 4-6 мл 0,5% р. седуксена или натрия оксибутирата (150-200 мг/кг веса медленно).

Б. Противошоковая терапия требует внутривенного введения коллоидных и кристаллоидных препаратов, что проводится реанимационной бригадой на догоспитальном этапе. На месте можно ввести кофеин 1-2 мл 10-20% подкожно, 2 мл 10% кардиомина или преднизолона 60-120мг (2-3мл) внутримышечно.

^

Первичная синдромальная диагностика

Нейроинфекции представляют собой широкую группу инфекционных болезней часто тяжелого течения с потенциальной угрозой летального исхода. Этим определяется особая актуальность ранней предварительной диагностики нейроинфекции на ФАП и безотлагательной госпитализации больных. Клиническая картина нейроинфекции весьма вариабельна и не может быть ограничена одним преобладающим синдромом.

При нейроинфекциях выделяют 4 синдрома – менингиальный, менингоэнцефалитический, судорожный и паралитический.

При решении задачи предварительного диагноза преобладание того или иного синдрома имеет первостепенное значение.

^

Критерии его диагностики широко известны. Характеризуется ригидностью затылочных мышц, длинных мышц спины, появляются симптомы Кернига и Брудзинского. К концу 1-х или на 2-е сутки больные принимают «менингиальную позу» – лежат боку, с запрокинутой головой, с прижатыми к животу ногами, согнутыми в тазобедренных и коленных суставах. Менингиальный синдром, часто сочетается с ИТС.

Тяжесть состояния больных определяется степенью выраженности гипертензионного синдрома при развитием отека-набухания головного мозга.

Читайте также:  Болевой синдром поясничного отдела лечение

^

Характеризуется сочетанием признаков менингита и энцефалита. Воспалительный процесс распространяется с мозговых оболочек на вещество мозга с преимущественным поражением двигательных нейронов ствола и самого мозга. Менингиальный синдром выражен не резко и уходит на второй план. В клинической картине синдрома преобладают бульбарные расстройства, судорожные параксизмы, нарушения функций ЧМН и угнетение сознания. Нередко наблюдается психомоторное возбуждение. Менингоэнцефалитический синдром наблюдается крайне редко.

^

Соответствует развитию непроизвольных сокращений поперечно-полосатых и гладких мышц, разных по интенсивности и распространенности. Генерализованные, повторяющиеся кратковременные сокращения, чередующиеся, с расслаблением мускулатуры определяются как клонические или тетанические судороги. Более длительное сокращение мышц рассматривается как тонические судороги. Первые связаны с чрезмерным возбуждением мотонейронов коры головного мозга, вторые – преимущественно с возбуждением подкорковых узлов. Но чаще наблюдаются смешанные тонико-клонические или клонико-тонические судороги. Наряду с генерализованным судорожным синдромом, возможен локализованный, ограничивающийся какой-либо одной группой мышц.

^

Характеризуется параличами разных групп мышц, в том числе дыхательных, представляющими угрозу для жизни больного.

Неврологические синдромы в своем большинстве (за исключением паралитического) протекают с признаками инфекционного процесса, на фоне достаточно выраженного ИТС, что часто затрудняет их раннюю диагностику.

^

Неврологические синдромы очень часто наблюдаются при инфекционных болезнях, и чаще всего текущих с синдромом менингита (менингизма) – первичной и вторичной этиологии.

Менингиальный синдром – первичный и вторичные менингиты различной этиологии и кровоизлияния;

Менингоэнцефалит – менингококковый, клещевой, комариный, калифорнийский и др.;

Судорожный – столбняк, бешенство, отравления стрихнином, тетания, эпилепсия;

Паралитический – ботулизм, полиомиелит, стволовой энцефалит.

^

При всех инфекциях, протекающих с неврологическими синдромами, больные подлежат госпитализации и ее задержке по тем или иным причинам опасна, для жизни пациента.

Обычно больные госпитализируются в ОРИТ или палаты интенсивной терапии. Исключение составляют больные столбняком, которых госпитализируют в хирургическое отделение. При ботулизме так же допустима госпитализация в неинфекционные стационары при наличии в них аппаратов ИВЛ. Это не нарушает противоэпидемический режим, т.к. эти больные источником инфекции не являются.

Иногда больные вторичными гнойными менингитами нуждаются в лечении основного заболевания и поэтому их предпочитают госпитализировать по профилю болезни (хирургические, фтизиатрические или другие отделения).

Нейроинфекциям в большинстве случаев присуще потенциально тяжелое течение с всегда серьезным прогнозом. Это определяет особую необходимость, даже в еще большей степени, чем при других группах инфекционных болезней, более раннего начала адекватной комплексной терапии, которая практически уже может быть начата на догоспитальном этапе. Это в частности это относится к антибиотикотерапии при гнойных менингитах. При постановке диагноза гнойного менингита (менингококкового, пневмококкового и другой этиологии) больному вводят внутримышечно бензилпенициллин из расчета 1/6-1/4 суточные дозы, т.е. 50-75 МЕ/кг веса в сочетании с преднизолоном (30 мг). Одновременно купируют лихорадочную реакцию.

Показания для неотложной помощи перед отправкой больного возникают только при особых формах течения болезни, характеризующихся развитием отека-набухания мозга, ларингоспазмом, быстро прогрессирующей ОДН

К таким больным рекомендуется сразу же вызывать реанимационную бригаду, которая наряду с более интенсивной и комплексной неотложной терапией, обеспечит их транспортировку в ОРИТ.

^

Первичная синдромальная диагностика

В клинике инфекционных болезней катаральные синдромы встречается чаще других. Это соответствует особенному распространению ОРЗ и других воздушно-капельных инфекций. Их доля составляет от 80 до 90% всех инфекционных больных и особенно она велика среди детей. Это определяет особую актуальность ранней диагностики этой группы болезней. Причем госпитализацию больных производят выборочно по клиническим и эпидемиологическим показаниям.

Клиническое проявление катаральных синдромов соответствует острому диффузному катара верхних дыхательных путей, сочетанному развитию ринита, ларингита, фарингита, трахеита и бронхита.

Ринит – характеризуется заложенностью носа вплоть до полной блокады

носового дыхания, насморком с разным объемом и разной характеристикой отделяемого из носа (серозное, слизистое, слизисто-геморрагическое). При осмотре слизистая оболочка носа набухшая, гиперемированая, нередко покрыта корочками.

Фарингит – характеризуется першением в горле, болями и ощущением затруднения при проглатывании слюны, воды или пищи. При осмотре слизистая оболочка глотки уплотнена, гиперемирована с увеличенными на задней стенке фаликулов (зернистая). Зернистость чаще наблюдается при вирусных инфекциях «вирусный зев»

Ларингит – характеризуется изменением тембра голоса. Появляется охриплость, он становится трудно различимым, вплоть до полной афонии. Кашель принимает форму «лающего». Может развиться стеноз. Эти изменения, что чаще наблюдается у детей, что связанно с отеком-набуханием слизистой голосовых связок и подсвязочного пространства, и клинически проявляется ОДН с удлиненным свистящим вдохом и участием в акте вдоха дополнительной мускулатуры верхнего плечевого пояса и грудной клетки.

Трахеит – характеризуется неприятными ощущениями за грудиной (боли, саднения, царапанье), кашлем разной интенсивности, сухим или с отделением мокроты.

Бронхит – характеризуется болью в грудной клетке, кашлем сухим или влажным. Мокрота разной интенсивности и вязкости. При аускультации выслушиваются разнокалиберные сухие или влажные хрипы.

^

Катаральный синдром обычно сочетается с ИТС разной интенсивности и чаще наблюдается при гриппе, парагриппе, аденовирусной инфекции, ротавирусной инфекции, РС-инфекции, риновирусной инфекции, реовирусной инфекции, энтеровирусной инфекции, легочном микоплазмозе, менингококковой инфекции, кори и скарлатине

Читайте также:  Отек роговицы синдром сухого глаза

^

При инфекциях протекающих с катаральными синдромами госпитализация больных не обязательна. Исключение составляют больные, у которых заподозрен назофарингит менингококковой этиологии и которым госпитализацию проводят по эпидемическим показаниям. При остальных болезнях госпитализируют по клиническим показаниям.

Показания:

Основным критерием служит оценка тяжести состояния больного, наличие осложнений, отягощение преморбидного фона и возраст больного. Особые трудности возникают во время эпидемии гриппа, когда из огромного потока больных необходимо выявить тех, которые требуют госпитализации и решать проблему зачастую приходится на основании единственного осмотра. При направлении больного в стационар частой формулировкой диагноза является «токсический грипп», но с этим нельзя согласиться, т.к. при гриппе превалирует ИТС. Поэтому направляющий диагноз должен отражать оценку тяжести течения инфекционного процесса, наличие осложнений и сопутствующих заболеваний. Обычно, во время эпидемии гриппа госпитализируются от 3 до 5% больных. В межэпидемических промежутках ситуация существенно упрощается тем, что нет больших потоков больных, и выявляются лишь отдельные случаи гриппа и при том, как правило, нетяжелые, не нуждающиеся в госпитализации.

Немедленной госпитализации реанимационной бригадой подлежат больные с особо тяжелой формой течения гриппа, причем такой тактики следует придерживаться не только при уже сформировавшемся гипертоксическом гриппе, но даже при малейшем подозрении на него.

Откладывание госпитализации, даже при постоянном динамическом наблюдении на дому, резко ограничивает возможность оказания действенной помощи данной категории больных и чревато тяжелыми последствиями. Обычной основной причиной летальности при гриппе является промедление с госпитализацией. Больные гриппом госпитализируются в инфекционную больницу, имеющую палату интенсивной терапии или ОРИТ.

Наиболее частым основанием для госпитализации больных гриппом и другими ОРЗ является осложнение пневмонией. Больных транспортируют специально выделенным для этой цели транспортом в гриппозное отделение.

При наличии некомпенсированных сопутствующих хронических заболеваний легких, сердечно-сосудистой системы больные нередко требуют госпитализации и при среднетяжелой форме инфекционного процесса.

Неотложная помощь перед транспортировкой:

Необходимость в ней возникает лишь при особо тяжелых формах течения гриппа. Показания и объем помощи определяются проявлением гипертоксикоза или осложнениями. К ним относятся: ОИТЭ, ИТШ, отек легких, отек-набухание мозга, абсцедирующая или деструктивная пневмония или их сочетания

Программа терапевтических мероприятий при этих состояниях весьма широка, а возможности крайне ограничены. Оптимальное решение – вызов реанимационной бригады на себя, а при ее отсутствии вызывают линейную бригаду «скорой помощи». Перед транспортировкой могут быть проведены следующие мероприятия:

А. Купирование гипертермиии – анальгин 50% 1,0 мл; литическая смесь ( аминазин 2,5% 1,0 мл + пипольфен 2,5% 1,0 мл + дроперидол 2,5% 1,0 мл) или новокаин 0,5% – 10,0мл. Используются так же физические методы охлаждения.

Б. Купирование токсического отека легких – литическая смесь в сочетании с приданием больному удобного положение со спущенными ногами, наложением венозных жгутов, «отвлекающими» горячими ножными ваннами и введением лазикса 80-120 мг в/м.

В. Гипернейротоксикоз – введение седуксена 7% – 4-6 мл в/м, при возможности в сочетании с натрием оксибутирата 150-200 мг/кг веса в/в струйно медленно и обязательное введение глюкокортикостероидов – преднизолон 30-60 мг в/м или дексаметазон 4-8 мг в/м.

Г. При ИТШ – рекомендованы глюкокортикостероиды в дозе в 3-4 мл, кофеин 10-20% 1 мл п/к, кордиамин 1-2 мл п/к, сульфокамфокаин 10% 2,0 мл п/к.

Больным с особо тяжелыми формами гриппа так же показаны средства этиотропной терапии и иммунотерапии. Но чаще их назначают уже в стационаре. Нужно помнить, что неотложная помощь не должна задерживать безотлагательную госпитализацию.

Источник

Текущая версия страницы пока не проверялась опытными участниками и может значительно отличаться от версии, проверенной 7 ноября 2015; проверки требуют 17 правок.

Инфекционно-токсический шок (ИТШ) — шоковое состояние, вызванное экзо- и эндотоксинами бактерий или вирусов.[2]

Этиология[править | править код]

Метициллин-резистентный стафилококк

  • Streptococcus pyogenes[3]
  • Staphylococcus aureus[4] (особенно MRSA[5])
  • Salmonella typhi
  • Neisseria meningitidis

Факторы риска[править | править код]

  • раны (в том числе ожоги)
  • послеродовой сепсис
  • послеоперационные инфекции (классические признаки инфекции могут отсутствовать в месте операционного вмешательства)
  • закрытые раны, например, в носу
  • синусит
  • трахеит
  • внутривенное употребление наркотиков
  • ВИЧ/СПИД
  • аллергический контактный дерматит
  • существует дискуссия вокруг связи с нестероидными противовоспалительными препаратами[6]
  • брюшной тиф

Симптомы[править | править код]

  • лихорадка
  • снижение артериального давления
  • спутанность сознания
  • психомоторное возбуждение
  • ступор
  • кома
  • специфическая сыпь, похожая на солнечный ожог

Однако, чёткие критерии диагноза были определены CDC в 1981 году[7]:

  • повышение температуры тела выше 38.9 градусов Цельсия
  • систолическое артериальное давление ниже 90 мм рт. ст.
  • характерная диффузная сыпь преимущественно на ладонях и стопах, которая затем десквамируется через 10-14 дней
  • вовлечение в процесс 3 и более органов и систем: желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота), гиперемия слизистых оболочек (конъюнктивы, ротовой полости, влагалища), почечная недостаточность (уровень креатинина в 2 раза выше нормы), поражение печени (АЛТ, АСТ больше чем в 2 раза выше нормы), тромбоцитопения, вовлечение центральной нервной системы (спутанность сознания с отсутствием комы).
Читайте также:  Конспект первая помощь при синдроме длительного сдавливания

Диагностика[править | править код]

Жалобы на головокружение, тошноту, лихорадочное состояние

Дифференциальная диагностика[править | править код]

Гипогликемическая кома

Патофизиология[править | править код]

Энтеротоксин стафилококка B, типичный бактериальный суперантиген

Бактерии и вирусы вырабатывают суперантигены[8] в ответ на защитные механизмы иммунной системы[9], которые обладают высокой способностью к вызову реакции иммунного ответа у организма за счет Т-клеточных антигенраспознающих рецепторов и вызывают чрезмерное высвобождение цитотоксинов. Способны активировать до 20 % всех Т-лимфоцитов организма. В целом патогенез инфекционно-токсического шока сводится к отравлению крови токсинами бактерий.

Лечение[править | править код]

Данное состояние требует неотложной госпитализации пациента и помещение в палату интенсивной терапии для массивной инфузионной терапии, ИВЛ и т. д.[10] Проводится антибиотикотерапия цефалоспоринами, пенициллинами, ванкомицином. Комбинированная терапия с клиндамицином или гентамицином уменьшает вероятность смерти.[11][12]

Прогноз[править | править код]

При адекватном и своевременном лечении выздоровление наступает в течение 2-3 недель. Однако инфекционно-токсический шок может привести к смерти в первые часы заболевания. Вероятность летального исхода составляет от 5 до 15%.[13] В случае стрептококкового инфекционно-токсического шока летальность может достигать 64%.[14]

Осложнения[править | править код]

  • Рецидив
  • Острая почечная недостаточность
  • Рабдомиолиз
  • Энцефалопатия и/или отёк мозга
  • Гепатонекроз
  • Тромбоцитопения
  • ДВС-синдром
  • Метаболический ацидоз

Эпидемиология[править | править код]

Данное состояние встречается крайне редко. По оценкам 2004 года ежегодно от инфекционно-токсического шока страдают 4 человека из 100 000.[15][16] У детей данное состояние развивается реже чем у взрослых.[6]

История[править | править код]

Термин инфекционно-токсический шок был впервые использован в 1978 году педиатром из Денвера доктором Джеймсом К. Толдом.[17]

См. также[править | править код]

  • Септический шок
  • Некротический фасциит
  • Сибирская язва
  • Лихорадка денге

Ссылки[править | править код]

  • Toxic Shock Syndrome — Patient.co.uk
  • Toxic Shock Syndrome and Tampons at the University of Illinois’ McKinley Health Center website
  • Streptococcal Toxic-Shock Syndrome: Spectrum of Disease, Pathogenesis, and New Concepts in Treatment — a 1995 paper on TSS
  • eMedicine Health
  • Инфекционно-токсический шок

Примечания[править | править код]

  1. ↑ база данных Disease ontology (англ.) — 2016.
  2. ↑ Toxic Shock Syndrome — Patient.co.uk
  3. Ryan K. J., Ray CG (editors). Sherris Medical Microbiology (неопр.). — 4th. — McGraw-Hill Education, 2004. — ISBN 0-8385-8529-9.
  4. Dinges M.M., Orwin P.M., Schlievert P.M. Exotoxins of Staphylococcus aureus (англ.) // Clinical Microbiology Reviews (англ.)русск.. — 2000. — January (vol. 13, no. 1). — P. 16—34. — PMID 10627489.
  5. ↑ MRSA Toxin Acquitted: Study Clears Suspected Key to Severe Bacterial Illness (недоступная ссылка). NIH news release. National Institute of Health (6 ноября 2006). Архивировано 17 мая 2008 года.
  6. 1 2 Chuang YY, Huang YC, Lin TY; Toxic shock syndrome in children: epidemiology, pathogenesis, and management. Paediatr Drugs. 2005;7(1):11-25.
  7. ↑ Case Definitions for Public Health Surveillance
  8. Llewelyn M., Cohen J. Superantigens: microbial agents that corrupt immunity (англ.) // The Lancet : journal. — Elsevier, 2002. — March (vol. 2, no. 3). — P. 156—162. — doi:10.1016/S1473-3099(02)00222-0. — PMID 11944185.
  9. Schlievert P.M. Enhancement of host susceptibility to lethal endotoxin shock by staphylococcal pyrogenic exotoxin type C (англ.) // Infection and Immunity (англ.)русск. : journal. — 1982. — April (vol. 36, no. 1). — P. 123—128. — PMID 7042568.
  10. Zimbelman J., Palmer A., Todd J. Improved outcome of clindamycin compared with beta-lactam antibiotic treatment for invasive Streptococcus pyogenes infection (англ.) // Ped Infect Dis J : journal. — Vol. 18, no. 12. — P. 1096—1100.
  11. Schlievert P.M., Kelly J.A. Clindamycin-induced suppression of toxic-shock syndrome-associated exotoxin production (англ.) // The Journal of Infectious Diseases : journal. — 1984. — Vol. 149, no. 3. — P. 471. — doi:10.1093/infdis/149.3.471. — PMID 6715902.
  12. van Langevelde P., van Dissel J.T., Meurs C.J., Renz J., Groeneveld P.H. Combination of flucloxacillin and gentamicin inhibits toxic shock syndrome toxin 1 production by Staphylococcus aureus in both logarithmic and stationary phases of growth (англ.) // Antimicrobial Agents and Chemotherapy (англ.)русск. : journal. — 1997. — 1 August (vol. 41, no. 8). — P. 1682—1685. — PMID 9257741.
  13. ↑ Sharma S, Harding G; Toxic Shock Syndrome, eMedicine, May 2009.; Good images of skin signs.
  14. ↑ Barnham MR, Weightman NC, Anderson AW, et al; Streptococcal toxic shock syndrome: a description of 14 cases from North Yorkshire, UK. Clin Microbiol Infect. 2002 Mar;8(3):174-81.
  15. ↑ Julie Sevrens Lyons/Knight Ridder Newspapers, «A New Generation Faces Toxic Shock Syndrome», The Seattle Times, January 25, 2005, accessed April 8, 2009, first published as “Lingering Risk, ” San Jose Mercury News, December 13, 2004
  16. ↑ Stayfree – FAQ About Toxic Shock Syndrome (TSS) (недоступная ссылка) (2006). Дата обращения: 13 октября 2006. Архивировано 23 марта 2007 года.
  17. Todd J., Fishaut M., Kapral F., Welch T. Toxic-shock syndrome associated with phage-group-I staphylococci (англ.) // The Lancet : journal. — Elsevier, 1978. — Vol. 2, no. 8100. — P. 1116—1118. — doi:10.1016/S0140-6736(78)92274-2. — PMID 82681.

Источник