Ингибиторы протонного насоса могут вызывать синдром

… препараты, позволяющие «схватить париетальную клетку за горло», воздействуя непосредственно на конечный этап секреции соляной кислоты.

Ингибиторы протонной помпы обладают самым мощным эффектом среди всех антисекреторных лекарственных средств. Применение этих препаратов значительно улучшает прогноз при заболеваниях, обусловленных избыточной продукцией кислоты в желудке (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, синдром Золлингера-Эллисона, НПВС-гастропатия, функциональная диспепсия). Первым ингибитором протонного насоса был открыт омепразол (Лосек, Гастрозол, Омез и др.), в дальнейшем были синтезированы лансопразол (Ланзап, Ланзоптол), пантопразол (Контролок) и рабепразол (Париет). В последнее время был синтезирован оптический S–изомер омепразола – эзомепразол (Нексиум).

Основные достоинства ингибиторов протонного насоса, с учетом которых проводится лечение больных: (1) относительно быстро наступает эффект устранения изжоги и/или боли за грудиной и в эпигастральной области, особенно в дневное время, у пациентов с различными кислотозависимыми заболеваниями; (2) более интенсивное ингибирование кислотообразования в желудке на протяжении более длительного времени по сравнению с антагонистами Н2-рецепторов и антацидными препаратами; (3) высокая эффективность ингибиторов протонного насоса в различных схемах антихеликобактерной терапии; (4) более высокая эффективность в лечении больных с гиперсекрецией соляной кислоты.

Общие особенности ингибиторов протонного насоса: (1) довольно неустойчивы к воздействию кислого содержимого желудка (кроме эзомепразола); (2) быстро всасываются в тонкой кишке (в том числе и в двенадцатиперстной кишке); (3) имеют сходный механизм действия; (4) обладают достаточно высокими похожими уровнями активации при низком уровне рН; (5) благодаря способности увеличивать уровень рН содержимого желудка, могут изменять абсорбцию некоторых лекарственных средств (например, увеличивать абсорбцию кислотонеустойчивых антибиотиков); (6) обладают коротким периодом полувыведения (в пределах 1 часа у большинства людей) и незначительным почечным клиренсом.

Механизм действия. Ингибиторы протонового насоса (или протоновой помпы) являются замещенными производными бензимидазола. Являясь по химической природе слабыми основаниями, они накапливаются в канальцах париетальных клеток, где происходит их превращение в тетрациклический сульфенамид. Сульфенамид ковалентно с помощью дисульфидных связей связывается с цистеиновыми группами протоновой помпы, что приводит к ингибированию фермента (H+,K+)-АТФаза, находящегося на апикальной мембране париетальных клеток слизистой оболочки желудка. Фермент (H+,K+)-АТФаза осуществляет перенос ионов водорода из париетальной клетки в просвет желудка. Соответственно ингибирование этого фермента приводит к угнетению секреции кислоты. Подавление кислотопродукции этими препаратами не зависит от состояния рецепторов (Н2, М3 и др.) на базальной мембране париетальных клеток. Следует заметить, что высокая селективность ингибиторов протонного насоса обусловлена тем, что их активация возможна только при кислом значении pH (

Режим дозирования. Внутрь: утром, до приема пищи. Не разжевывая. Запивая небольшим количеством воды. Внутривенно: один раз в день. Применение ингибиторов протонной помпы у пожилых пациентов не требует коррекции дозы. Так как ингибиторы протонной помпы характеризуются медленным началом действия (не ранее чем через 1 ч), они не подходят для терапии по требованию (в момент возникновения болей, изжоги).

Сравнительная характеристика препаратов. Омепразол, пантопразол и ланзопразол различаются между собой по химической структуре, биодоступности, периоду полураспада и т. д., однако результаты их клинического применения оказываются почти идентичными. Минимальная ингибирующая концентрация для омепразола составляет 25-50 мг/л, ланзопразола – 0,78-6,25 мг/л, пантопразола – 128 мг/л. Лечебные режимы с ланзопразолом обеспечивают более раннее наступление клинической ремиссии в сравнении с омепразолом. Частота рецидивирования пептических язв после лечения ланзопразолом составляет 55-62%, пантопразолом – 55%, омепразолом – 41%. В настоящее время для длительной поддерживающей терапии разрешены только омепразол и ланзопразол. Длительное использование (более 5,5 лет) омепразола у пациентов не приводит к развитию неопластических изменений. У больных язвенной болезнью, получавших поддерживающую терапию пантопразолом в дозе 40-80 мг ежедневно более 3 лет, отмечалось незначительное и статистически незначимое увеличение количества ECL-клеток. В отличие от омепразола и ланзопразола, пантопразол значительно меньше взаимодействует с системой цитохрома Р-450.Прием антацидов, как и пища, не влияет на фармакокинетику пантопразола. Сукральфат и прием пищи могут изменять абсорбцию ланзопразола. Фармакокинетика омепразола может быть изменена приемом пищи, но не изменяется жидкими антацидами. Поэтому ланзопразол и омепразол принимают за 30 мин до еды, а пантопразол – независимо от приема пищи.

Лекарственное взаимодействие. Омепразол и его стереоизомер эзомепразол может несколько замедлять выведение лекарственных препаратов, метаболизирующихся с помощью системы цитохрома Р450 (диазепама, варфарина, фенитоина). Абсорбция кетаконазола и итраконазола может снижаться при совместном приеме с омепрозолом и эзомепразолом. Метаболизм кофеина, теофиллина, пропранолола, хинидина и других препаратов не нарушается. При применении рабепразола может снижаться всасывание кетоконазола и возрастать всасывание дигоксина. Лансопразол повышает клиренс теофиллина при пероральном приеме.

Побочные эффекты. (1) Побочные эффекты, наблюдающиеся при коротких курсах терапии: чаще всего встречаются побочные эффекты со стороны центральной нервной системы, такие как головная боль, утомляемость, головокружение, и со стороны желудочно–кишечного, такие как тракта диарея или запоры. В редких случаях отмечаются аллергические реакции (кожная сыпь, явления бронхоспазма). При внутривенном введении омепразола описана возможность возникновения нарушений зрения и слуха. (2) Побочные эффекты, наблюдающиеся при длительном приеме препаратов группы омепразола, лансопразола и пантопразола: гиперплазия энтерохромафинных клеток слизистой оболочки желудка, прогрессия явлений атрофического гастрита (но риск малигнезации не повышается); при длительном применении больших доз ингибиторов протонной помпы отмечено снижение уровня всасывания витамина В12. Одним из неприятных побочных эффектов при длительном приеме ингибиторов протонного насоса является появление у некоторых больных метеоризма, проявляющегося значительным вздутием живота и непроизвольным отхождением газов через анус в непредвиденных ситуациях (в транспорте, на работе во время служебных заседаний и т.п.), что существенно ухудшает качество жизни пациентов. На фоне длительного приема ингибиторов протонного насоса у некоторых больных пожилого и старческого возраста отмечается значительное ухудшение зрения. Для ингибиторов протонного насоса, как и для антагонистов Н2-рецепторов характерен «синдром отмены», больше выраженный при отмене эзомепразола, назначаемого больным в дозе 40 мг.

(!) На основе анализа многолетнего применения омепразола сделано заключение, что лица, длительно непрерывно принимающие ингибиторов протонного насоса, не испытывают никакого дополнительного риска возникновения рака по сравнению с теми, кто данные препараты не принимал.

(!) На фоне длительного лечения различными оригинальными ингибиторами протонного насоса возможно появление приобретенной (вторичной) резистентности к тем или иным ингибиторам протонного насоса. Такая резистентность становится заметной после длительного лечения одним и тем же препаратом, когда эффективность его на фоне постоянного лечения больных (в течение года и более) значительно снижается, однако «перевод» пациентов на лечение другими ингибиторами протонного насоса улучшает их состояние.

Дозы и применение омепразола (Omeprazole). Внутрь: При язвенной болезни желудка, двенадцатиперстной кишки и рефлюкс-эзофагите – 20 мг 1 раз в день (при необходимости – 40 мг). При язве двенадцатиперстной кишки курс лечения 2-4 недели, при язве желудка и рефлюкс-эзофагите – 4-8 недель. Для профилактики язвенной болезни – по 20 мг 1 раз в сутки. При синдроме Золлингера-Эллисона: начальная доза – 20-60 мг в сутки, при необходимости до 120 мг/сут (суточную дозу выше 80 мг следует делить на два приема) на протяжении 2-8 недель. Уровень секреции в желудке должен быть у нерезецированных больных до 10 ммоль HCl/ч, у резецированных – до 5 ммоль HCl/ч. В комбинированной эрадикационной антихеликобактерной терапии при пептической язве – омепразол 20 мг в течение 7 дней. Внутривенно: 1 раз в день. Субстанцию (40 мг) растворяют в 100 мл физиологического раствора или 5% раствора декстрозы и вводят в течение 20-30 минут после разведения. Инфузия должна быть завершена за 12 часов, если растворитель – физиологический раствор, и в течение 6 часов, при растворении в декстрозе. Обычно бывает достаточным проведение инфузий на протяжении 2-5 дней, после чего больной может быть переведен на пероральный прием препарата.

Дозы и применение ланзопразола (Lansoprazole). Внутрь: Неязвенная диспепсия: 15-30 мг в сутки в течение 2-4 недель. Язва желудка: 30-60 мг в сутки в течение 4-8 недель. Эрозивно-язвенный эзофагит: 30-60 мг в сутки в течение 4-8 недель. Рефлюкс-эзофагит: 30 мг в сутки в течение 4 недель. Синдром Золлингера-Эллисона: индивидуально подбирается доза, обеспечивающая базальную кислотопродукцию ниже 10 ммоль/ч. В комбинированной эрадикационной антихеликобактерной терапии: по 30 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней.

Дозы и применение пантопразола (Panthoprazole). Внутрь: Монотерапия язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни – обычно 40 мг/сутки, возможно (увеличение дозы) до 80 мг/сутки (особенно при эрозивных и язвенных формах рефлюкс-эзофагита). Продолжительность курса при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки – 14 дней (иногда еще до 2 недель), при язвенной болезни желудка и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни – 4 недели (в отдельных случаях в течение еще до 4 недель). В комбинированной эрадикационной антихеликобактерной терапии пантопразол применяется по 40 мг 2 раза в сутки (перед завтраком и перед ужином или во время еды, не разжевывая и не разрушая целостности таблетки, запивая жидкостью).

Дозы и применение рабепразола (Rabeprazole): Внутрь по 20 мг 1 раз в сутки; при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения – в течение 4–6 недель, при необходимости – до 12 недель; при рефлюкс-эзофагите: 4–8 недель, в дальнейшем возможна поддерживающая терапия: 10–20 мг 1 раз в сутки; при синдроме Золлингера-Эллисона дозу подбирают индивидуально. В составе эрадикационной антихеликобактерной терапии рабепразол применяют с использованием соответствующих комбинаций антибиотиков в течение 7 дней.

Дозы и применение эзомепразола (Esomeprazol). Внутрь. Таблетку следует проглатывать целиком, запивая жидкостью. Таблетки нельзя разжевывать или разламывать. Лечение эрозивного рефлюкс-эзофагита: по 40 мг 1 раз в сутки в течение 4 недель. Рекомендуется дополнительный 4-недельный курс лечения в тех случаях, когда после первого курса излечение эзофагита не наступает или симптомы остаются. Профилактика рецидивов у пациентов с излеченным эзофагитом: по 20 мг 1 раз в сутки. Симптоматическое лечение ГЭРБ: 20 мг 1 раз в сутки – пациентам без эзофагита. Если после 4 недель лечения симптомы не исчезают, следует провести дополнительное обследование пациента. В комбинации с соответствующей антибактериальной терапией для эрадикации Helicobacter pylori, лечение язвы 12-перстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori, профилактика рецидива пептических язв у пациентов с язвенной болезнью, ассоциированной с Helicobacter pylori: эзомепразол применяется в дозе 20 мг в течение 7 дней. Пациентам с почечной недостаточностью и для пациентов пожилого возраста коррекции дозы не требуется. При тяжелой печеночной недостаточности доза не должна превышать 20 мг/сут.

    Введение

    Кислотозависимые заболевания (КЗЗ) являются актуальной проблемой для здравоохранения в связи с их широкой распространенностью и тенденцией к неуклонному росту, необходимостью назначения сложной, многоэтапной длительной кислотосупрессивной терапии. В настоящее время в структуре обращаемости взрослого населения по поводу болезней органов пищеварения ведущая роль принадлежит КЗЗ [1]. КЗЗ могут проявляться в самом разном возрасте. Такие тяжелые состояния, как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), рефлюкс-эзофагит с эрозиями слизистой оболочки пищевода, встречаются отнюдь не только у взрослых и пожилых больных, но и у детей первого года жизни [2].
    В настоящее время под КЗЗ подразумевают хронические многофакторные патологические процессы, требующие длительной терапии и повышающие вероятность назначения сопутствующего лечения [3]. Для лечения КЗЗ используют средства, препятствующие образованию кислоты в желудке или способствующие ее нейтрализации.
    Появление ингибиторов протонной помпы (ИПП) на фармацевтическом рынке создало революционный прорыв в лечении КЗЗ. И действительно, ИПП относятся к наиболее часто назначаемым препаратам. В настоящее время ИПП представлены препаратами: Омепразол, Лансопразол, Рабепразол, Пантопразол, Эзомепразол, Декслансопразол, Дексрабепразол [4]. Последний не имеет разрешения для применения на территории Российской Федерации. Существует ряд ИПП, находящихся на различных стадиях разработки и клинических испытаний. Наиболее известны Тенатопразол и Илапразол, последний уже применяется в Китае и Южной Корее.
   При лечении КЗЗ перед врачом стоит задача снизить кислотопродукцию желудка – основное звено патогенеза этих патологических процессов. При лечении ГЭРБ, синдрома Золлингера – Эллисона требуется длительная, а зачастую и пожизненная кислотосупрессия. 
    Безусловно, положительные эффекты ИПП неоспоримы, препараты этой группы вправе считаться базисным средством в лечении КЗЗ, являются обязательным компонентом эрадикационной терапии, применяются для лечения НПВП-гастропатии (поражений гастродуоденальной зоны, связанных с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов). Широта использования и длительность назначения ИПП порождают вопрос об их безопасности.
    Долгосрочное лечение ИПП может вызывать ряд нежелательных эффектов, анализу которых и посвящена обзорная статья. 

    Дефицит магния

    В настоящее время рассматривается гипотеза о том, что длительное лечение ИПП может провоцировать развитие гипомагниемии. В 2006 г. впервые было описано 2 подобных случая. Состояние гипомагниемии вызывалось применением омепразола 20 мг более одного года. Интересно, что уровень магния в сыворотке и моче быстро нормализовался после отмены приема препарата [5]. После публикации этого наблюдения ряд работ посвятили взаимосвязи ИПП и дефицита магния. Механизм развития гипомагниемии в настоящее время не ясен. Симптомы возникают при снижении уровня магния в моче менее 5 ммоль/л: тетания, аритмии, судороги [6].
    В США было проведено крупномасштабное исследование, посвященное этой теме. Было обследовано 11 490 пациентов, поступивших по разным причинам на лечение в отделение интенсивной терапии. Среди них 3286 больных принимали диуретики совместно с ИПП по различным показаниям. Этот факт значительно увеличивал риск развития гипомагниемии в 1,54 раза. У тех, кто не принимал диуретики, уровень магния соответствовал референсным значениям [7].
    В сентябре 2014 г. были опубликованы результаты другого крупного исследования, включающего 429 пациентов старшей возрастной группы, принимающих ИПП по разным показаниям. Результаты исследования установили отсутствие какой-либо ассоциации между лечением ИПП и гипомагниемией [8].

    Гипергастринемия и риск развития опухолей

    Еще одним ожидаемым нежелательным эффектом, ассоциированным с длительным приемом ИПП, является гипергастринемия, возникающая из-за реакции G-клеток слизистой оболочки желудка на повышение pH среды. Характер реакции кроется в механизме обратной связи регуляции кислотообразования [9]. Чем выше значения pH, тем сильнее секретируется гастрин, который в последующем действует на париетальные и энтерохромаффинные клетки. Итак, какие эффекты могут возникнуть из-за гипергастринемии?
    Опыты, проведенные на грызунах, показали существенное увеличение уровня гастрина вследствие длительного приема ИПП и возможность развития карциноидных опухолей из ECL-клеток. Причем гиперплазия ECL-клеток зависела от дозы ИПП и пола животного [10]. В 2012 г. были описаны 2 пациента, принимающих ИПП по 12–13 лет для лечения ГЭРБ. При дополнительном исследовании были обнаружены высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли, локализованные в желудке. Признаки атрофического гастрита отсутствовали, но наблюдалась гиперплазия энтерохромаффиноподобных клеток, продуцирующих гастрин. После эндоскопического удаления опухолей и отмены ИПП опухоль регрессировала, а показатели гастрина нормализовались в течение 1 нед. после прекращения лечения [11]. Опубликованные результаты крупного метаанализа, включавшего в общей сложности 785 пациентов, показали, что длительный прием ИПП для поддержания ремиссии у пациентов с ГЭРБ не сопровождается увеличением частоты атрофических изменений в слизистой оболочке желудка, а также гиперплазией энтерохромаффиноподобных клеток по крайней мере в течение 3-х лет непрерывного лечения по результатам рандомизированных клинических исследований [12]. Аналогичные результаты были получены в крупномасштабном 5–летнем исследовании LOTUS, которые показали, что длительная, в течение 5 лет, терапия пациентов с ГЭРБ эзомепразолом не сопровождалась появлением дисплазии и метаплазии слизистой оболочки желудка, несмотря на некоторую гиперплазию энтерохромаффиноподобных клеток [13].
    Гастрин стимулирует рост некоторых типов эпителиальных клеток в желудке, слизистой оболочке толстой кишки, поджелудочной железе [14]. В этой связи для изучения возможности развития рака колоректальной зоны вследствие длительного приема ИПП в 2012 г. был проведен крупный метаанализ, включивший 737 статей и 5 исследований, и было доказано отсутствие связи между длительным лечением препаратами группы ИПП и возникновением рака колоректальной зоны [15].

    Дефицит витамина B12

    Исследования по поводу длительного лечения препаратами группы ИПП и развитием дефицита витамина В12 дали еще более противоречивые результаты. Известно, что большая часть поступающего с пищей витамина В12 связана с белками. В желудке под действием кислоты и пепсина он высвобождается и связывается с R-белками слюны – транскобаламинами I и III, а затем с внутренним фактором Касла [16]. Далее этот комплекс достигает терминального отдела подвздошной кишки, где всасывается. При подъеме значений pH среды желудка нарушается превращение пепсиногена в пепсин, что существенно затрудняет всасывание витамина B12 и может даже приводить к мальабсорбции этого вещества и, как следствие, к анемии.
    В 2010 г. было проведено исследование, в котором изучались 34 пациента в возрасте 60–80 лет, длительно применяющих ИПП. Авторы пришли к выводу, что лица, длительно принимающие ИПП, достоверно подвергаются риску развития B12-дефицитного состояния [17]. Такой вывод подтвердило еще одно совсем недавно опубликованное сравнительное ретроспективное исследование 25 956 пациентов с установленной B12-дефицитной анемией. Результаты исследования показали, что терапия ИПП в течение 2-х и более лет достоверно приводит к дефициту В12 (ОШ=1,65; 95% ДИ: 1,58–1,73) [18]. 

   Острый интерстициальный нефрит

   Предполагается, что длительный прием ИПП может провоцировать развитие острого интерстициального нефрита (ОИН). Центр мониторинга нежелательных реакций в Новой Зеландии сообщил о 15 случаях за 3 года и назвал ИПП самой частой причиной острого интерстициального нефрита из всех классов лекарственных средств [19]. Механизм возникновения этой патологии до конца не ясен. Считается, что ОИН обусловлен гуморальной и клеточной реакцией гиперчувствительности, которая приводит к воспалению интерстиция и канальцев почек [20]. В результате анализа морфологического исследования почек у пациентов с ОИН, индуцированным ИПП, авторы пришли к выводу, что ведущую роль в данном воспалении играет воздействие интерлейкина-17 и CD4 клеток на почечные канальцы и связанный с ИПП острый интерстициальный нефрит не так безобиден, как считалось ранее: у 40% пациентов отмечается необратимое повышение сывороточного уровня креатинина, что свидетельствует о серьезном нарушении основных функций почек [21].

    Остеопороз и повышенный риск  возникновения переломов 

    Изначально существовали гипотезы о том, что ИПП самостоятельно влияют на ионные насосы и кислотозависимые ферменты костной ткани, вызывая ремоделирование костей [22]. В конце ХХ в. было доказано, что ахлоргидрия способствует снижению абсорбции кальция. Этот минерал поступает в организм в виде нерастворимых солей, и для высвобождения ионизированной формы необходима кислая среда. ИПП существенно понижают кислотность в просвете желудка и, соответственно, могут влиять на течение этого процесса. Ряд исследований подтверждают это, однако вопрос нельзя считать до конца решенным. В 2015 г. было проведено проспективное когортное исследование по поводу возможного риска возникновения остеопороза вследствие применения ИПП у пожилых женщин в Австралии. Было обследовано 4432 женщины, 2328 из которых применяли ИПП по различным показаниям. Анализ результатов возникновения остеопоротических осложнений показал повышенный риск их возникновения на фоне применения Рабепразола в 1,51 раза и Эзомепразола в 1,48 раза соответственно [23]. Подтверждает более высокий риск переломов бедра у пожилых лиц обоих полов на фоне длительной терапии ИПП и другое исследование, по результатам которого предлагается перед назначением ИПП пожилым пациентам тщательно взвешивать соотношение риска и пользы [24]. В другом исследовании, охватившем 6774 мужчины старше 45 лет, также было показано наличие повышенного риска перелома бедра, который напрямую зависел от длительности терапии ИПП [25].
    В то же время совсем недавно стали известны результаты канадского мультицентрового популяционного исследования, посвященного возможности развития остеопороза на фоне длительной терапии ИПП. Минеральная плотность костной ткани бедренной кости, тазобедренного и поясничного (L1–L4) отделов позвоночника оценивалась в исходном состоянии пациентов, через 5 и через 10 лет на фоне приема ИПП. По результатам исследования сделан вывод, что использование ИПП не привело к прогрессированию изменений костной ткани [26]. 

    Синдром избыточного  бактериального роста в кишечнике

    В желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) проживает больше полумиллиона видов бактерий, причем в разных отделах ЖКТ проживают различные популяции микроорганизмов. У 30% здоровых людей тощая кишка в норме стерильна, у остальных – имеет низкую плотность заселения, которая увеличивается по мере приближения к ободочной кишке, и только в дистальном отделе подвздошной кишки обнаруживается микрофлора фекального типа: энтеробактерии, стрептококки, анаэробы рода бактероидов и др. [27]. У здоровых людей нормальная микрофлора поддерживается рядом факторов, в т. ч. соляной кислотой. При нарушении ее выработки, в условиях гипо- и ахлоргидрии может формироваться синдром избыточного бактериального роста (СИБР), в основе которого лежит повышенное заселение тонкой кишки фекальной или орофарингеальной микрофлорой, сопровождающееся хронической диареей и мальабсорбцией, в первую очередь жиров и витамина В12. 
    Заслуживают внимания 2 когортных исследования, проведенных в Новой Англии, в которых участвовали 1166 пациентов. Определялись причинно-следственные связи влияния ИПП на увеличение риска возникновения повторного C. difficile-ассоциированного колита. В первом исследовании применение ИПП во время лечения инфекции C. difficile было связано с более высоким риском рецидива у 42% пациентов. Второе исследование показало, что при увеличении эффекта «доза/реакция» и снижении кислотопродукции желудка у стационарных больных, принимающих ИПП, повышается риск внутрибольничной инфекции C. difficile [28]. Наиболее высокий риск развития инфекции C. difficile наблюдался у пациентов, находящихся в критическом состоянии в реанимационных отделениях, на фоне внутривенного назначения ИПП для профилактики желудочных кровотечений [29].
    Опубликована еще одна работа, в которой описано исследование 450 пациентов. Все они получали лечение препаратами ИПП в среднем 36 мес. При исследовании была обнаружена связь между длительностью приема ИПП и риском развития СИБР: те, кто принимал ИПП 13 мес. и более, в 3 раза чаще приобретали СИБР в отличие от тех, кто принимал ИПП меньше года [30]. В недавно проведенном исследовании показан высокий риск формирования сальмонеллеза у пациентов, находящихся на лечении ИПП, который уменьшался через 30 дней после отмены препаратов [31]. Одним из объяснений высокого риска микробной контаминации кишечника у пациентов, находящихся на длительной терапии ИПП, может быть снижение двигательной активности тонкой кишки, которая описана у пациентов, принимающих ИПП, особенно в сочетании с индометацином [32]. СИБР, ассоциированный с терапией ИПП, встречается не только у взрослых, но и у детей. В исследовании было выявлено наличие СИБР у 22,5% из 40 детей, получающих лечение ИПП в течение 3 мес. СИБР проявлялся в виде абдоминальных колик и вздутия живота [33]. 
    Однако не все исследования подтверждают высокий риск развития СИБР у больных, принимающих ИПП. В исследовании с участием госпитализированных пациентов было выявлено, что в целом риск развития инфекции C. difficile минимальный и возможен лишь у лиц негроидной расы, лиц старческого возраста и имеющих тяжелую сопутствующую патологию [34]. Аналогичные результаты относительно безопасности терапии ИПП были получены в недавно проведенном исследовании японских авторов, показавших на основе водородного теста с лактулозой крайне низкую вероятность развития СИБР на фоне терапии ИПП у японских пациентов [35].

    Риск сердечно-сосудистых катастроф

    В последние годы обсуждается возможная связь длительной терапии ИПП и повышения риска развития сердечно-сосудистых катастроф. В недавно проведенном исследовании показано, что терапия ИПП является независимым фактором риска инфаркта миокарда: после 120 дней приема ИПП риск увеличивался в 1,58 раза [36]. Аналогичные результаты получены в другом исследовании, в котором риск развития инфаркта миокарда был сопоставим с риском от назначения других препаратов, таких как Н2-гистаминоблокаторы, бензодиазепины [37]. В проведенном исследовании риска длительной терапии ИПП у лиц, подвергшихся операции стентирования коронарных сосудов и находящихся на двойной антитромботической терапии, показаны более частые побочные эффекты в виде повышения сегмента ST на электрокардиограмме, приступов стенокардии у лиц, получавших ИПП дополнительно к антитромботической терапии, по сравнению с лицами, находящимися на лечении только антитромботическими препаратами, – это необходимо учитывать при ведении данной категории пациентов [38].

    Повышенный риск у больных циррозом печени

    В последние годы появились публикации относительно возможного риска терапии препаратами ИПП пациентов с циррозом печени: длительная терапия ИПП при циррозе печени является одним из независимых факторов риска смерти пациентов. Однако точную причину такого влияния ИПП выявить не удалось [39]. В совсем недавнем исследовании большой группы пациентов – 1965 – был показан повышенный риск формирования спонтанного бактериального перитонита у больных с асцитом на фоне цирроза печени, исследование продолжалось с января 2005 г. по декабрь 2009 г. [40]. Аналогичные результаты получены канадскими исследователями в ретроспективном исследовании «случай – контроль», проводившемся с июня 2004 г. по июнь 2010 г. [41]. Еще в одной недавно проведенной работе показано повышение риска бактериального перитонита у пациентов с циррозом печени при одновременном назначении ИПП и β-блокаторов, что необходимо принимать во внимание при лечении данной категории пациентов [42].

    Заключение

    На сегодняшний день ИПП занимают ведущее место среди антисекреторных средств и, несмотря на ряд побочных эффектов, имеют высокий профиль безопасности и достаточную эффективность, что было доказано в крупных исследованиях [43, 44]. Обычно ИПП переносятся достаточно хорошо, и побочные реакции встречаются крайне редко [45]. Проблема всех отдаленных нежелательных эффектов применения ИПП требует дальнейших научных исследований. 
    В целях снижения риска развития подтвержденных побочных нежелательных эффектов необходимы определенные профилактические мероприятия.
    1. Для предотвращения дефицита витаминов и минералов необходимо регулярно проводить контроль их концентрации в крови. При дефиците целесообразно назначение витаминов, препаратов магния, железа, кальция. 
    2. В целях канцеропревенции необходимо проводить периодические эндоскопические исследования на выявление признаков новообразований в ЖКТ.
    3. Для обнаружения и профилактики СИБР целесообразно проводить микробиологические исследования содержимого тонкой кишки, дыхательные тесты.
    4. При индивидуальной непереносимости ИПП возможно назначение альтернативных лекарств: блокаторов H2-рецепторов, М-холиномиметиков.
    5. ИПП следует назначать только при наличии соответствующих клинических показаний, особенно у пациентов с циррозами печени и высоким риском сердечно-сосудистых катастроф. 
    6. С учетом того, что неблагоприятные проявления лечения ИПП могут появиться уже на ранних сроках, лечение должно быть по возможности коротким, с назначением наименьшей эффективной дозы. При хорошем симптоматическом эффекте у пациентов с неосложненной ГЭРБ допускается прием препарата «по требованию».