Кариотип у ребенка при синдроме дауна
Генетика синдрома Дауна: кариотипКлинический диагноз синдрома Дауна обычно не представляет никаких трудностей. Тем не менее для подтверждения диагноза и предоставления базы для генетического консультирования необходимо кариотипирование. Хотя различия в конкретных вариантах кариотипа, ответственных за синдром Дауна, обычно имеют небольшое влияние на фенотип пациента, они существенны для определения риска повторения. Трисомия 21 при синдроме Дауна. Примерно у 95% всех пациентов с синдромом Дауна выявляют трисомию хромосомы 21, вызванную мейотическим нерасхождением 21 пары хромосом, как обсуждалось в предыдущей главе. Уже отмечено, что риск иметь ребенка с трисомией 21 увеличивается с возрастом матери, особенно после 30 лет. Мейотическая ошибка, ответственная за трисомию, обычно происходит в ходе материнского мейоза (около 90% случаев), преимущественно в первом делении, но около 10% случаев происходит в отцовском мейозе, обычно во втором делении. Робертсоновская транслокация при синдроме Дауна. Около 4% пациентов с синдромом Дауна имеют 46 хромосом, одна из которых — робертсоновская транслокация между хромосомой 21q и длинным плечом одной из других акроцентрических хромосом (обычно хромосомы 14 или 22). Транслоцированная хромосома заменяет одну из нормальных акроцентрических хромосом, и кариотип пациента с робертсоновской транслокацией между хромосомами 14 и 21 – 46,XX/XY,rob(14;21)(ql0;ql0),+21. Такая хромосома может также быть определена как der(14;21), на практике используют обе номенклатуры. В действительности пациенты с робертсоновской транслокацией, включающей хромосому 21, трисомны по генам, расположенным в длинном плече 21q. В отличие от стандартной трисомии 21, транслокационный синдром Дауна не показывает никакой связи с возрастом матери, но имеет сравнительно высокий риск повторения в семьях, если один из родителей, особенно мать, — носитель транслокации. По этой причине для точного генетического консультирования важно кариотипирование родителей и, возможно, других родственников.
Носители робертсоновской транслокации, включающей хромосомы 14 и 21, имеют только 45 хромосом; одна 14 и одна 21 отсутствуют и заменены транслоцированной хромосомой. Теоретически возможны шесть типов гамет, но три из них не могут привести к жизнеспособному потомству. Три типа гамет жизнеспособные, нормальные, сбалансированные и несбалансированные, имеющие как транслоцированную, так и нормальную хромосому 21. В комбинации с нормальной гаметой это может приводить к зачатию ребенка с транслокационным синдромом Дауна. Теоретически эти три типа гамет производятся в равных количествах, таким образом, теоретический риск ребенка с синдромом Дауна должен быть 1 к 3. Тем не менее расширенные популяционные исследования показали, что несбалансированные хромосомные наборы появляются только у 10-15% потомства матерей и только у нескольких процентов потомства отцов, несущих транслокации, включающие хромосому 21. Транслокация 21q21q при синдроме Дауна. Хромосомная транслокация 21q21q — хромосома, сформированная из двух длинных плеч хромосомы 21; бывает у нескольких процентов пациентов с синдромом Дауна. Считают, что они появляются как изохромосомы, а не робертсоновские транслокации. Большинство таких случаев возникают постзиготически, соответственно, риск повторения низкий. Тем не менее особенно важно убедиться, не является ли родитель носителем (возможно, мозаичным) данной транслокации, поскольку все гаметы носителя такой хромосомы должны также содержать 21q21q хромосому, с двойной дозой генетического материала хромосомы 21, или не иметь хромосомы 21 совсем. Потенциальное потомство, следовательно, неизбежно имеет или синдром Дауна, или нежизнеспособную моносомию 21. Мозаичные носители имеют повышенный риск повторения, таким образом, пренатальная диагностика необходима при всех последующих беременностях. Мозаичный синдром Дауна. Около 2% пациентов с синдромом Дауна — мозаики, обычно с популяциями нормальных клеток и с трисомией 21. Фенотип может быть мягче, чем при типичной трисомии 21. Вообще существует широкая изменчивость в фенотипах мозаичных пациентов, вероятно, отражая различные пропорции трисомных клеток у эмбриона на ранних стадиях развития. Возможно, пациенты с установленным мозаичным синдромом Дауна отражают только клинически более серьезные случаи, поскольку в легких случаях кариотипирование менее вероятно. Частичная трисомия 21 при синдроме Дауна. Очень редко синдром Дауна диагностируют у пациентов, имеющих трисомию только по части длинного плеча хромосомы 21, и еще реже выявляют пациентов с синдромом Дауна без цитогенетически видимой хромосомной аномалии. Такие случаи представляют определенный интерес, поскольку могут указывать, какая область хромосомы 21, вероятно, ответственна за специфические компоненты фенотипа синдрома Дауна и какие области могут утраиваться, не вызывая фенотипических проявлений. Хотя хромосома 21 содержит только несколько сотен генов, попытки согласовывать тройную дозу специфических генов со специфическими аспектами фенотипа синдрома Дауна пока имеют ограниченный успех. Наиболее примечательной стала идентификация области, критической для пороков сердца, наблюдаемых примерно у 40% пациентов с синдромом Дауна. Поиск конкретных генов, существенных для проявления фенотипа синдрома Дауна, среди случайно находящихся рядом с ними в хромосоме 21, — главная задача современных исследований, особенно на мышах в качестве модели. Потенциально перспективное направление — исследование генно-инженерных мышей с дополнительной дозой генов из хромосомы 21 человека (или даже с полной копией хромосомы 21). Такие мыши могут проявлять фенотипические аномалии в поведении, функциях мозга и формировании сердца. – Также рекомендуем “Причины синдрома Дауна. Риск рождения ребенка с трисомией 21″ Оглавление темы “Хромосомные аномалии”:
|
Источник
Синдром Дауна (трисомия 21-й хромосомы) – этиология, клиника, диагностикаТрисомия 21-й хромосомы является наиболее частой причиной задержки умственного развития. Частота заболевания составляет приблизительно один случай на 650 новорожденных, но может варьировать в зависимости от возраста матери, достигая одного на 54 новорожденных у матерей старше 45 лет. Имеются данные о том, что немолодой возраст отца также связан с повышенным риском синдрома Дауна у детей (Fisch et al., 2003), но доказательства данной зависимости сомнительны. Высокая частота данного заболевания также отмечается среди детей очень молодых матерей (Smith и Berg, 1976). а) Патогенез. Причиной синдрома Дауна является дупликация генетического материала, локализованного на длинном плече 21-й хромосомы (Antonarakis, 1993). Неотъемлемым компонентом является трипликация участка 21q21-q22.3 (Holtzman и Epstein, 1992; Epstein, 2006). Установлено, что фрагмент ДНК объемом не более 3000 тысяч нуклеотидов содержит большую часть генетической информации, обусловливающей развитие синдрома Дауна, а наличие данной информации в тройном объеме приводит к формированию характерного фенотипа. Наиболее частой формой, составляющей более 90% случаев заболевания, является наличие дополнительной 21-й хромосомы. 8% случаев заболевания обусловлены транслокацией 21-й хромосомы на другую хромосому (обычно 14-ю или 21-ю) (Uchida и Freeman, 1985). Большая часть транслокаций, обусловливающих развитие синдрома Дауна, возникает впервые и не связана с семейными случаями заболевания. Менее чем в четверти случаев носителем транслокации является один из родителей, обычно мать (Antonarakis, 1991, 1993). Вероятность повторного рождения детей с синдромом Дауна при наличии семейной транслокации варьирует от 5% до 15% в зависимости от типа и носителя (отца или матери) транслокации по сравнению с 1% при нерасхождении хромосом. В случае транслокации 21q/21q риск максимален (Carver et al., 1982). Другие механизмы, приводящие к повторному рождению детей с синдромом Дауна, включают мозаицизм у родителей, выявляемый в 2,4% случаев (Uchida и Freeman, 1985), и семейную склонность к нерасхождению хромосом. Очень мало известно о том, как наличие избыточного генетического материала 21-й хромосомы влияет на клиническую картину синдрома Дауна. Патология головного мозга выражена минимально. Размер мозга небольшой и коррелирует с маленькой окружностью головы пациентов. Мозжечок атрофирован. Диспропорционально маленький мозжечок, а также менее заметное уменьшение объема мозга легко обнаруживается на MPT (Becker et al., 1991; Golden и Hyman, 1994). Первая височная извилина узкая и слабо развита. При микроскопическом исследовании выявляется уменьшение количества лаброцитов в некоторых областях коры и уменьшение объема специфических типов клеток, возможно, безотростковых звездчатых клеток (Ross et al., 1984; Wisniewski et al., 1985). Возможно снижение количества отростков апикальных дендритов (Marin-Padilla, 1976). Расслоение поверхностной височной извилины замедлено, дезорганизовано и сопровождается повышением клеточной плотности в верхнем слое (Golden и Hyman, 1994). Гистологические аномалии могут быть выявлены на 20-22-й неделе внутриутробного развития (Wisniewski и Kida, 1994).
б) Клинические проявления. Около 20% плодов с трисомией 21-й хромосомы рождаются мертвыми, а кариотип с трисомией 21-й хромосомы обнаруживается в 1 из 40 случаев спонтанных выкидышей. При синдроме Дауна масса при рождении обычно снижена и приблизительно в 20% случаев составляет менее 2500 г. Прибавка роста, веса и окружности головы чуть ниже нормы, но отмечается выраженная межиндивидуальная вариабельность (Gillberg и Soderstrom 2003). При синдроме Дауна дисморфические проявления столь характерны, что для постановки диагноза обычно достаточно одного взгляда на новорожденного, хотя каждое дисморфическое проявление в отдельности не является постоянным или абсолютно специфичным. Часто встречаются другие мальформации, в особенности атриовентрикулярный канал и стеноз двенадцатиперстной кишки. Отмечается монголоидный разрез глаз и медиальный эпикант. Пятна Брашфилда (накопление фиброзной ткани в поверхностном слое радужки) выявляются в 85% случаев и отличаются от данных пятен у здоровых людей более центральным расположением. Наружный слуховой канал узкий. Пятый палец кисти укорочен и изогнут, имеется только одна сгибательная складка. Поперечная ладонная складка выявляется приблизительно в половине случаев, отмечается характерная дерматоглифика (Smith и Berg, 1976). Дети с синдромом Дауна более восприимчивы к инфекциям и имеют повышенный риск развития аутоиммунных заболеваний и лейкозов, в частности, острого лимфобластного лейкоза и миелолейкозов (Krivit и Good, 1957; Abildgaard et al., 2006; Whitlock, 2006). С неврологической точки зрения у пациентов с трисомией 21-й хромосомы отмечается значимая гипотония, а начало самостоятельного передвижения отсрочено до приблизительно двухлетнего возраста. Степень задержки умственного развития варьирует, средний коэффициент IQ составляет около 50, снижаясь с возрастом (Smith и Berg, 1976). Пациенты с мозаичным фенотипом могут обладать более высоким коэффициентом IQ и имеют лучшие вербально-перцептивные навыки (Fishier et al., 1976). Эпилепсия развивается у 5-6% пациентов (Stafstrom et al, 1991); что ниже по сравнению с показателями при других причинах задержки умственного развития (20-50%). Отмечается явно аномальная частота инфантильных спазмов (Pollack et al., 1978; Silva et al., 1996). Рефлекторные припадки отмечаются чаще, чем в случае других причин эпилепсии (Guerrini et al., 1990). Потеря слуха является частым отклонением среди детей с синдромом Дауна, но в большинстве случаев является проходящей (Balkany et al., 1979). Часто встречается кальцификация базальных ганглиев (Takashima и Becker, 1985). Инсульт среди пациентов с синдромом Дауна может встречаться чаще, чем в популяции и возможен даже в детском возрасте. Зарегистрированы случаи развития болезни моямоя (Aylett et al., 1996). Часто встречается нестабильность шейного отдела позвоночника, которая может служить противопоказанием для некоторых спортивных занятий. Синдром Дауна в отличие от других синдромов с задержкой умственного развития сочетается с относительно низкой частотой развития психиатрических расстройств (Gillberg et al., 1986). Несмотря на то, что стереотип счастливой, добродушной и послушной личности во многих случаях не находит подтверждения, а приступы гнева, раздражительность и упрямство являются достаточно часты в детском возрасте, ясно, что половина или более подростков и молодых взрослых с синдромом Дауна не имеет серьезных психиатрических отклонений. Имеются сообщения о менее стойкой мотивационной ориентации и повышенной зависимости от социального поведения при выполнении сложных тестов по определению познавательных способностей (Fidler et al., 2006). При синдроме Дауна возможны поведенческие проблемы, а иногда даже встречаются случаи аутизма. Предполагается, что дополнительное повреждение головного мозга или специфическое генетическое воздействие на его строение может являться предпосылкой для развития аутизма при синдроме Дауна, и что некоторые аутистические симптомы не связаны с хромосомными аномалиями как таковыми. Большая часть пациентов с синдромом Дауна обладает коэффициентом IQ менее 50, а 10-20% с более высоким IQ относятся к генетическим мозаикам. Такие случаи охватывают около 2-3% случаев синдрома Дауна. Когнитивные способности при синдроме Дауна, несмотря на низкий уровень в целом, характеризуются межиндивидуальной вариабельностью (Gillberg и Soderstrom, 2003). Значимым проявлением синдрома Дауна является преждевременное образование сенильных бляшек и фибриллярных сплетений, как при болезни Альцгеймера. Описанные бляшки выявляются с возраста 30 лет, а их наличие коррелирует с частотой развития деменции, которая после 40 лет выявляется не менее чем у трети пациентов с синдромом Дауна (St Clair и Blackwood, 1985; Wisniewski et al., 1985). Интересно, что ген белка-предшественника амилоида располагается на границе удвоенного участка, особенно важного для синдрома Дауна, с экспрессией вчетверо выше нормы (Neve et al., 1988). По-видимому, это может вызывать накопление амилоида, что является признаком болезни Альцгеймера. Развитие деменции после 40 лет приблизительно в двух третях случаев коррелирует с образованием фибриллярных тяжей и бляшек.
г) Диагностика и лечение синдрома Дауна. Диагноз обычно устанавливается при рождении на основании дисморфического синдрома. Определение кариотипа проводится во всех случаях для установления типа трисомии. В случае выявления транслокации следует уточнить кариотип родителей. Антенатальная диагностика возможна при исследовании культуры клеток амниотической жидкости или по результатам биопсии трофобласта. Пренатальная диагностика показана женщинам старше 35-37 лет и молодым матерям, имеющим больных детей. Пренатальный скрининг на трисомию 21-й хромосомы во многих странах систематически проводится женщинам, в возрасте от 35 лет на момент родов, а также молодым женщинам, имеющим больных детей. Скрининг в случае беременности с низкой степенью риска возможен во втором триместре. При проведении так называемого «тройного теста» в случае синдрома Дауна более чем в 80% случаев выявляется сниженный уровень материнского альфа-фетопротеина, свободного эстриола и повышенный уровень хорионического гонадотропина в сыворотке матери (Chard и Macintosh, 1992). При ультразвуковом исследовании часто выявляется укорочение бедренной кости и отек кожи шеи. Амниоцентез необходим для подтверждения диагноза путем выявления трисомии. Амниоцентез обычно проводится на 16-й неделе беременности. Более ранее проведение возможно, но менее эффективно. Биопсия ворсин хориона, несмотря на возможность более ранней диагностики, может быть менее надежна в связи с плацентарным мозаицизмом (MRC, 1991). Возможно выявление аномального количества копий гена в клетках плода методом полимеразной цепной реакции с использованием маркеров 21-й хромосомы (Mansfield, 1993); со временем данный метод может стать рутинным. В последние годы в ходе нескольких исследований было продемонстрировано, что при использовании программ раннего вмешательства, в основном включающих физиотерапию и обучение родителей занятиям с больными детьми (Spiker, 1990; Connolly et al., 1993), коэффициент IQ может быть увеличен на 10-20 баллов, а нарушения моторики в связи с гипотонией могут быть практически устранены. Учитывая, что диагноз синдрома Дауна в большинстве случаев устанавливается в первые дни жизни, интенсивное лечение начинают сразу же. Подробное описание программ обучения, в то числе развития речи, представлено в работах Rogers и Coleman (1992). Кроме образовательной программы необходим регулярный медицинский контроль в связи с сопутствующими проблемами. Антисоциальное поведение встречается достаточно редко; социальная адаптация нередко опережает показатели, ожидаемые для умственного возраста. Осложнения синдрома Дауна могут потребовать комплексного лечения. Неврологические осложнения, связанные с нестабильностью шейно-затылочного сочленения у пациентов с трисомией 21-й хромосомы, описаны в 5 главе. д) Исход. Многие осложнения синдрома Дауна приводят к значительному снижению выживаемости. Патология сердца может привести к смерти в раннем младенческом или детском возрасте, в то время как выраженная взаимосвязь с развитием болезни Альцгеймера в раннем возрасте может привести к смерти в возрасте 50-65 лет вследствие различных причин. Взаимосвязь синдрома с эндокринными заболеваниями и злокачественными опухолями является причиной спорадических случаев преждевременной смерти в различном возрасте. Кроме взаимосвязи с болезнью Альцгеймера, поведенческий фенотип при синдроме Дауна формируется в раннем детском возрасте и с возрастом претерпевает незначительные изменения, то есть социально адаптированные пациенты остаются такими, а у пациентов с аутизмом (достаточно редким — около одного случая на 10 пациентов), проявления аутизма сохраняются и во взрослом возрасте. – Также рекомендуем “Трисомия 13-й хромосомы (синдром Патау) – клиника, диагностика” Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 4.12.2018 Оглавление темы “Наследственные синдромы в неврологии.”:
|
Источник