Клинические рекомендации по синдрому кавасаки

Год утверждения 2016

Профессиональные ассоциации

• Союз педиатров России

Оглавление

1. Краткая информация
2. Диагностика
3. Лечение
4. Реабилитация
5. Профилактика
6. Дополнительная информация

1. Краткая информация

1.1 Определение

Слизисто-кожный лимфонодулярный синдром (синдром/болезнь Кавасаки) – остро протекающее системное заболевание с преимущественным поражением средних и мелких артерий (артериит), развитием деструктивно-пролиферативного васкулита.

Наиболее часто встречается у детей грудного и раннего возраста.

СК – одна из причин приобретенных сердечно-сосудистых заболеваний, аневризм и стенозов коронарных артерий.

Изменения коронарных артерий предотвратимы большими дозами внутривенного иммуноглобулина человека (ВВИГ) в комбинации с ацетилсалициловой кислотой.

1.2 Этиология и патогенез

Этиология окончательно не установлена.

Наиболее вероятная причина – вирусное инфицирование при аутоиммунном механизме и генетической предрасположенности.

С заболеванием связаны 6 генетических локусов.

1.3 Эпидемиология

Заболеваемость на 100 тыс. детского населения:

• в Японии – 137,7 (2002г.) и 218,6 (2008г.);
• на Тайване -69;
• в США – 9-19;
• в Великобритании – 8;
• в России (Иркутская область) от 0–17 лет – 2,7 и 6,6 – младше 5 лет (2005-2009гг)

Возрастная структура заболеваемости:

• до 10 лет 90-95%;
• младше 5 лет 85-90%;
• чаще всего младенцы 9-11 мес.

1.4 Кодирование по МКБ-10

М30.3 – Слизисто-кожный лимфонодулярный синдром [Кавасаки]

1.5 Примеры диагнозов

• Синдром Кавасаки, полная форма.

• Болезнь Кавасаки, полная форма от 11.2014 года. Синдром дилатационной кардиомиопатии. Аневризмы левой и правой коронарной артерий. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) IIа, функциональный класс (ФК) II по Ross.

• Болезнь Кавасаки, неполная форма от 05.2013 года. Окклюзия правой коронарной артерии. ХСН I, ФК I по

1.5 Классификация васкулитов PReS и EULAR (2006 г.)

Васкулиты преимущественно крупных сосудов

• Артериит Такаясу (неспецифический аортоартериит)

Васкулиты преимущественно средних сосудов

• Узелковый полиартериит у детей
• Кожный полиартериит
• Болезнь Кавасаки

Васкулиты преимущественно мелких сосудов

Гранулематозные:

• Гранулематоз Вегенера
• Синдром Чарджа–Стросса

Негранулематозные:

• Микроскопический полиангиит
• Пурпура Шенлейна–Геноха
• Гипокомплементемический уртикарный васкулит

Другие васкулиты

• Болезнь Бехчета
• Вторичные васкулиты при инфекциях, опухолях и лекарственные
• Васкулиты, ассоциированные с болезнями соединительной ткани
• Изолированные васкулиты ЦНС
• Синдром Когана
• Неклассифицируемые васкулиты

Сердечно-сосудистые нарушения вследствие СК

Размеры внутреннего диаметра аневризмы в острой фазе:

• небольшие аневризмы ≤4мм;
• аневризмы среднего размера от 4 мм до 8 мм;
• гигантские аневризмы ≥8 мм

Степень тяжести дилатации коронарных артерий по Эхо-КГ и селективной ангиографии или др.:

1. Нет дилатаций;
2. Транзиторная дилатация в острую фазу: пациенты со слабовыраженными и транзиторными дилатациями, исчезающими за 30 дней;
3. Регрессия: пациенты с определяемыми на 30 день аневризмами, при полном исчезновение изменений в билатеральных системах в течение первого года, и не удовлетворяющие критериям группы V;
4. Сохраняющиеся одно-или двусторонние аневризмы на втором году после острой фазы СК или позже и пациенты, не удовлетворяющие критериям группы V;
5. Стеноз коронарных артерий, подтвержденный коронарной ангиографией:

• пациенты без признаков/симптомов ишемии
• пациенты с признаками/симптомами ишемии

Необходимо при оценке тяжести учесть другие клинические симптомы или признаки:

• среднетяжелые или тяжелые поражения клапанов сердца,
• сердечная недостаточность,
• тяжелая аритмия
• другие сердечно-сосудистые заболевания.

1.6 Клиническая картина

Стадии:

• острая лихорадочная – 1-2 недели, иногда до 4-5 недель, лихорадка и симптомы острого воспаления (инъецированность конъюнктив, эритема слизистой полости рта, эритема и отеки кистей и стоп, сыпь, шейная лимфоаденопатия), миокардит, выпот в полость перикарда;
• подострая стадия – 3-5 недель, разрешение лихорадки, возможная персистенция инъецированности конъюнктивы, шелушение пальцев, тромбоцитоз, коронарный артериит, повышение риска внезапной смерти;
• выздоровление – через 6-10 недель с начала болезни до нормализации СОЭ.

Классические клинические проявления СК позволяют поставить диагноз на 3-8 день болезни.

Клинические признаки (198 наблюдений СК):

• рвота 44%
• диарея 26%
• боли в животе 18%
• кашель 28%
• ринит 19%
• артралгии 15%
• более одного желудочно-кишечного симптома 61%
• более одного респираторного симптома 35%.

Возможный дебют:

• холестаз с желтухой
• острый живот 5%
• тяжелый миокардит 0,16%
• тахиаритмия 0,09%
• асептический менингит с лимфоцитарным плеоцитозом 25-100 в 1 мкл СМЖ
• редко отек яичек
• гемофагоцитарный синдром
• плевральный выпот
• часто тонзиллит, симптомы пневмонии или ИМП.

Стартовая эмпирическая антибактериальная терапия задерживает диагностику СК на 2-3 дня.

Характерны:

• периваскулит или васкулит капилляров, артериол и венул в остром периоде,
• воспаление интимы средних и крупных артерий,
• поражение коронарных артерий – наиболее важный диагностический признак СК,
• возможны миокардит, перикардит, эндокардит, поражение клапанного аппарата.

Обнаружение аневризм – факт несвоевременной диагностики, ВВИГ в первые 10 дней болезни снижают риск повреждения коронарных артерий более чем в 5 раз.

В подостром периоде:

• расширение коронарных артерий – аневризмы, тромбозы, стеноз артерий среднего размера, панваскулит и отек сосудистой стенки;
• аневризмы в других артериях у 2,2% пациентов;
• проявления СК возникают последовательно;
• у детей первых месяцев жизни чаще «неполная форма»;
• атипичный СК у 20% больных с лихорадкой и 2-3 признаками, а не 4 (наблюдения НЦЗД);
• при неполной клинической картине СК на ЭхоКГ изменения стенок и диаметра коронарных артерий;
• необычное начало СК с картины заглоточного абсцесса без гноя и легкого склерита.

2. Диагностика

Критерии постановки диагноза синдрома Кавасаки:

Лихорадка до 40 С˚ и выше не менее 5 дней и 4 признака:

1. Изменения слизистых: сухие губы; «земляничный»/ малиновый язык, гиперемия губ и ротоглотки.
2. Изменения кожи кистей и стоп в ранней фазе, шелушение в паховых областях и на подушечках пальцев на 14-21 дни.
3. Изменение глаз без слезотечения и изъязвления роговицы; передний увеит.
4. Увеличение лимфоузлов (50% случаев), особенно шейных, или одиночный болезненный узел более 1,5 см.
5. В первые дни сыпь диффузная, полиморфная, угасает через неделю.

Синдром Кавасаки встречается значительно чаще, чем распознается, необходимо предполагать при лихорадке более 5 дней.

Вероятен синдром Кавасаки при наличии:

1. ССС:

• сердечный шум, ритм галопа,
• удлинение PR/QT, аномальная Q волна, низкий вольтаж QRS, изменения ST и T-зубца, аритмии,
• кардиомегалия при рентгенографии ОГК,
• на ЭхоКГ жидкость в перикарде, аневризмы коронарных сосудов,
• аневризмы периферических артерий,
• загрудинные боли (стенокардия) или инфаркт миокарда

2. ЖКТ:

• диарея,
• рвота,
• боль в животе,
• водянка желчного пузыря,
• паралитический илеус,
• легкая желтушность кожи,
• небольшое кратковременное повышение сывороточных трансаминаз.

3. Кровь:

• лейкоцитоз со сдвигом влево,
• тромбоцитоз до 1-1,2 млн,
• ускорение СОЭ,
• повышение СРБ,
• гипоальбуминемия,
• повышение α2-глобулина,
• небольшое повышение количества эритроцитов,
• повышение гемоглобина.

4. Моча:

• протеинурия,
• стерильная лейкоцитурия

5. Кожа:

• гиперемия и появление корки на месте введения БЦЖ-вакцины,
• мелкие пустулы,
• поперечные борозды на ногтях пальцев рук.

6. Органы дыхания:

• кашель,
• ринорея,
• затемнения легочных полей на обзорной рентгенограмме ОГК.

7. Суставы:

• боль,
• отек.

8. Неврологические:

• плеоцитоз в цереброспинальной жидкости,
• судороги,
• потеря сознания,
• паралич лицевого нерва,
• паралич конечностей.

Для предположения СК при скудности или необычности симптоматики достаточно 2 признаков:

• выявление склерита,
• на УЗИ расширение или изменение стенок коронарных артерий.

2.1 Жалобы и анамнез

Самый существенный признак СК – лихорадка:

• стойкая,
• внезапное начало,
• до 40˚С и выше,
• резистентная к жаропонижающим препаратам,
• продолжительность – «диагностический минимум» 5 дней и до месяца.

На фоне лихорадки в первые 10 дней появляются типичные признаки СК:

• сыпь,
• сухие в трещинах гиперемированные губы,
• гиперемия и инъецированность склер,
• плотный отек и покраснение ладоней и подошв.

Характерный признак у детей раннего возраста – покраснение и уплотнение места инъекции БЦЖ.

В подострой стадии – шелушение кожи на кончиках пальцев рук и ног.

2.2 Физикальное обследование

Стандартный осмотр ребенка.

Обратить внимание на типичные признаки СК.

Возможны:

• тахикардия,
• аритмия,
• шумы в сердце из-за поражения клапанного аппарата,
• развитие сердечной недостаточности.

Проявления СК возникают последовательно.

2.3 Лабораторная диагностика (рекомендации AHA и AAP)

• СРБ ≥3 мг/дл
• Общий анализ крови: нормохромная нормоцитарная анемия (со 2 недели), лейкоциты≥15,000/мкл, СОЭ ≥40 мм/ч, тромбоциты ≥450,000/мкл (после 7 дня)
• Общий анализ мочи (средняя порция): стерильная лейкоцитурия ≥10
• АЛТ>50 ЕД/л
• Уровень сывороточного альбумина ≤3 г/дл
• Коагулограмма.

При неясности диагноза:

• посевы крови,
• посевы мочи,
• мазки из зева (и/или экспресс-тест) на β-гемолитический стрептококк группы А,
• антистрептолизин 0 (АСЛО),
• ПКТ,
• аутоантитела к нейтрофилам.

2.4 Инструментальная диагностика

При неясной фебрильной лихорадке ≥ 5 дней Эхо-КГ с оценкой коронарных сосудов.

При подозрении на СК – ЭКГ.

По показаниям при подозрении на инфаркт или ишемию миокарда:

• креатинкиназа;
• миокардиальная фракция креатинкиназы;
• миокардиальный тропонин T и I.

2.5 Дифференциальная диагностика

• Корь – нет шелушения кожи на кистях и на стопах.
• Инфекционный мононуклеоз – лихорадка менее недели, отличаются лабораторные показатели.
• Аденовирусная инфекция – выраженный назофарингит, лихорадка около 5 дней, без «малинового» языка.
• Скарлатина – нет инъекции конъюнктивы.
• Синдром Стивенса-Джонсона – последовательная трансформация макулы͢͢→папулы →везикулы→буллы, уртикарные элементы или сливная эритема с изъязвлениями и некрозом.
• Системный ювенильный идиопатический артрит – возможен дебют с длительной гектической лихорадкой, генерализованная лимфаденопатия и пятнистая розовая летучая сыпь без артрита.

3. Лечение

3.1 Консервативное лечение

Лечение манифестных и «неполных» случаев.

В/в иммуноглобулин человека нормальный с антиагрегантной терапией ацетилсалициловой кислотой.

Эффект ВВИГ:

• снижение температуры в течение 48-72 час.;
• профилактика развития аномалий коронарных артерий.

После купирования лихорадки продолжение ацетилсалициловой кислоты в поддерживающей дозе и Эхо-КГ на 2-й и на 6-й неделе болезни.

Поражение коронарных артерий зависит от дозы ВВИГ, но не от дозы аспирина.

Вероятность резистентности к ВВИГ (16,6% пациентов):

• младше 1 года;
• ранняя диагностика с началом терапии с 4 дня болезни или ранее;
• значительное повышение СРБ ≥8-10 мг/дл;
• повышение АЛТ и АСТ;
• тромбоциты ≤300 000/мм3;
• палочкоядерный сдвиг;
• снижение натрия сыворотки ≤133 ммоль/л и низкий сывороточный альбумин.

Внутривенный иммуноглобулин:

• 2 г/кг массы,
• инфузия 8-24 час,
• сразу после установления диагноза,
• желательно в течение первых 7-10 дней заболевания,
• при неэффективности стартовой терапии в течение 48 часов или обострении в течение 2 недель – повторно ВВИГ в той же дозе.

Антибактериальная терапия неэффективна.

Ацетилсалициловая кислота:

• 30-100 мг/кг/сут в 4 приема в острой стадии;
• после купирования лихорадки 3-5 мг/кг/сут в один прием до нормализации маркеров острого воспаления и числа тромбоцитов, без аневризм 6-8 недель на ЭхоКГ;
• при аневризме
• при коронарных аневризмах ≥ 8мм и/или тромбозе пожизненно 2-5 мг/кг/сут (с варфарином).

Препараты 1-й линии стартовой терапии – блокаторы фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-альфа, инфликсимаб) вместе или вместо ВВИГ у детей старше 14 лет.

При рефрактерности к ВВИГ:

• циклоспорин (off label) у детей старше 14 лет,
• метотрексат,
• циклофосфамид,
• плазмаферез.

Глюкокортикостероиды (ГКС):

• не рекомендовано широкое применение в дополнение к ВВИГ,
• при рефрактерности к ВВИГ:
• 30 мг/кг метилпреднизолон в/в 40 мин 1 раз в день 2-3 сут. или
• 600мг/м22 раза в день 3 дней или
• 2 мг/кг/сут преднизолона 6 недель.

Профилактика тромбозов:

• варфарин 0,05-0,12 мг/кг под контролем МНО (1,6-2,5);
• гепарин натрия в/в – доза насыщения 50 ед/кг, поддерживающая 20 ед/кг АЧТВ: 60-85 сек. – в 1,5-2 раза выше первоначального уровня;
• низкомолекулярный гепарин п/к (эноксапарин) в 2 приема через 12 часов дети до года 3мг/кг/сут и 1,5мг/кг/сут. профилактика; старше года и подростки 2мг/кг/сут лечение и 1мг/кг/сут профилактика;
• клопидогрел 1 мг/кг/сут.

Тромболитическая терапия в/в при окклюзии аневризм коронарных артерий при СК:

• урокиназа (off label) старше 14 лет
• алтеплаза

3.2 Хирургическое лечение

Аортокоронарное шунтирование (АКШ):

• при тяжелой окклюзии основных ветвей коронарных артерий, особенно в центральной части;
• при постепенно прогрессирующих нарушениях с доказанной ишемией миокарда и снижением жизнеспособности миокарда в пораженной области.

Консультация кардиохирурга:

• тяжелые окклюзии левой главной коронарной артерии;
• тяжелые окклюзии нескольких сосудов (2 или 3 сосуда);
• тяжелые окклюзии в проксимальной части передней нисходящей ветви передней венечной артерии;
• утрата коллатералей.

Вальвулопластика и замена клапанов – при тяжелой митральной недостаточности, резистентной к медикаментозной терапии.

Хирургические вмешательства:

• тампонада сердца,
• аневризма левого желудочка,
• окклюзионные нарушения.

4. Реабилитация

Поддержание сердечной функции и улучшение качества жизни пациентов.

5. Профилактика

5.1 Профилактика

Специфической профилактики нет.

Профилактика сердечно-сосудистых нарушений – ранняя диагностика и своевременная терапия ВВИГ.

5.2 Ведение пациентов

Наблюдение детского кардиолога.

Нет четкого консенсуса по длительности диспансерного наблюдения.

Эхо-КГ каждые 6 мес. до стойкого исчезновения коронарных аневризм.

Детям со сформированными стойкими аневризмами пожизненно каждые 6 мес. Эхо-КГ и ЭКГ, коронарография и тест с физической нагрузкой по показаниям.

Необходимость ведения соответствующего образа жизни:

• диета с ограничением тугоплавких жиров и «быстрых» углеводов,
• контроль массы тела,
• отказ от курения и т.д.

5.3 Особенности вакцинации

Вакцинация убитыми вакцинами только после купирования острых проявлений СК.

Живые вирусные вакцины (корь, паротит, краснуха, полиомиелит и ветряная оспа) через 3-6 мес. после введения иммуноглобулина.

Через 3-6 мес. после завершения курса ВВИГ на фоне ацетилсалициловой кислоты из-за опасности синдрома Рея детям старше 6 мес. прививки:

• инактивированной вакциной против гриппа;
• против ветряной оспы.

5.4 Мониторинг пациентов с СК

Общие принципы наблюдения пациентов с СК:

• Эхо-КГ при диагностике и спустя 6-8 недель после первых проявлений заболевания;
• При нормальной Эхо-КГ повторное исследование на 10-14 день;
• При аневризмах на Эхо-КГ и у детей с сохраняющимися лабораторными признаками активности еженедельно контрольные Эхо-КГ;
• При сохраняющихся аневризмах по Эхо-КГ – длительно 3-5 мг/кг/сут ацетилсалициловая кислота с отмененой при исчезновении аневризмы;
• При боли или дискомфорте в загрудинной области и/или сердцебиении, стенозе и гигантских аневризмах суточное (Холтеровское) мониторирование ЭКГ для исключения аритмий и ишемии;
• Контрольные исследования сердца и коронарных сосудов – каждые 6-12 мес.

6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

6.1 Осложнения:

• поражение коронарных артерий
• тромбоз с инфарктом миокарда
• нарушения ритма сердца
• водянка желчного пузыря
• гепатит
• панкреатит
• миозит
• перикардит
• миокардит
• нейросенсорная глухота
• периферическая гангрена.

6.2 Исходы и прогноз

Прогностически неблагоприятны:

• лихорадка более 16 суток
• рецидив лихорадки после 2 суток нормальной температуры
• кардиомегалия
• нарушения сердечного ритма (кроме AV-блокады 1 степени)
• тромбоцитопения
• низкие гематокрит и альбумин в дебюте
• мужской пол
• возраст младше 1 года.

При лечении прогноз благоприятный.

Летальность – менее 1%.

Рецидивы 1-3%, чаще в течение года после первого эпизода и у детей с сердечной патологией