Кортикостероид индуцированный синдром лизиса опухоли
Синдром лизиса опухоли – причины, лечение, профилактикаОстрое метаболическое расстройство может происходить в результате быстрого разложения опухоли, следующего за химиотерапией. Это наиболее вероятно появляется у детей с лимфомой Беркитта или острой лимфобластической лейкемией и неходжкинской лимфомой у детей, подростков и молодых людей. Синдром появляется, когда опухоль высокочувствительна к лечению, и практически не встречается у взрослых людей с нелимфоидными неоплазмами. Масса опухоли может исчезать очень быстро, и ее умершие клетки высвобождают продукты метаболизма азота, особенно мочевину, мочевую кислоту и большие количества фосфата. Гиперурикемия может приводить к острому осаждению мочевой кислоты в почечных канальцах (уратная нефропатия), что ведет к острой почечной недостаточности, или, менее кардинально, к уменьшению скорости гломерулярной фильтрации, которая обостряет гиперурикемию. Иногда синдром достаточно серьезен, вызывает острую или продолжительную уремию. Гипефосфатемия приводит к снижению уровня кальция в плазме и даже к тетании. Синдром чаще наблюдается у детей с лимфомой Беркитта, у которых была экстенсивная болезнь, особенно при наличии интра-абдоминальных масс, с ухудшенной почечной функцией из-за опухолевой инфильтрации почек или постренальной обструкцией из-за увеличения лимфоидных узлов. Синдром редко встречается у взрослых, так как у них опухоли менее чувствительны к действию химиотерапии, и их растворение происходит менее быстро. Это может, однако, случиться, если имеется соответствующая почечная недостаточность, вызванная какой-либо другой причиной, мочевая обструкция или инфильтрация почек опухолью.
Синдром лизиса опухоли можно предотвратить. Перед началом химиотерапии пациенту с высоким риском рекомендуется давать аллопуринол (обычно через рот) в общей дозе (50-100 мг каждые 8 ч для детей, дважды в день ту же дозу для взрослых) в течение 24 ч. Этот ингибитор ксантин-оксидазы частично предотвратит формирование мочевой кислоты. Предшественники, ксантин и гипоксантин, таким образом, присутствуют в большом избытке, но они более растворимы, чем мочевая кислота и не вызывают нефропатию. Прием аллопуринола рекомендуется продолжать принимать в первые несколько дней лечения и прекратить, когда уровень мочевой кислоты в плазме будет на нормальном уровне. Если при этом давать 6-меркаптопурин, то доза должна быть уменьшена, так как аллопуринол ингибирует его метаболизм. В то же время пациент должен употреблять достаточное количество жидкостей, обычно в форме внутривенного солевого раствора, для того чтобы обеспечить хороший диурез. Эти меры должны предотвратить и гиперурикемию, и гиперфосфатемию. При лимфоме Беркитта введение химиотерапии иногда дается в уменьшенных дозах до тех пор, пока уменьшение опухоли не будет значительным, затем принимается полная доза. Аллопуринол рекомендовано давать взрослым с начальным лечением высокодифференцированной лимфомы с интенсивной химиотерапией; его использование должно быть рассмотрено в остальных случаях, если существует некоторая возможность ухудшения работы почек. Развившиеся гиперурикемию и острую почечную недостаточность обычно лечат приостановлением химиотерапии, осмотрительным применением внутривенных жидкостей с подщелачиванием мочи для обеспечения выведения мочевой кислоты и аллопуринолом. Если уровень мочевины в крови и уровень мочевой кислоты в плазме продолжают расти, понадобится перитонеальный диализ для того, чтобы преодолеть острую почечную недостаточность пациента. Если приняты меры профилактики, это редко бывает необходимо.
– Вернуться в оглавление раздела “Онкология” Оглавление темы “Осложнения лечения онкологических больных”:
|
Источник
Открыть PNG
Синдром распада опухоли (СРО) — это состояние, которое развивается при распаде большого количества опухолевых клеток за короткий период времени с высвобождением клеточного содержимого в кровь.
Как СРО влияет на организм?
При быстром распаде клеток опухоли концентрации мочевой кислоты, калия и фосфора в крови возрастают быстрее, чем почки могут удалить данные вещества. Это вызывает СРО. Избыточный фосфор способен «удерживать» кальций, что снижает его уровень в крови. Изменения концентрации мочевой кислоты, калия, фосфора и кальция в крови могут влиять на работу внутренних органов: сердца, головного мозга, мышц, желудочно-кишечного тракта и особенно почек.
Что способствует СРО?
Не у всех онкобольных одинаковый риск развития СРО. Он встречается чаще у пациентов с массивными опухолями и/или опухолями, которые могут характеризоваться очень высокой скоростью деления клеток, например, такими как острая лейкемия или высокодифференцированная лимфома. Еще один фактор риска СРО — хороший ответ опухоли на терапию. СРО может возникать спонтанно (до начала терапии), однако чаще всего данный синдром инициируется в течение первой недели после начала лечения. СРО не ограничивается пациентами, получающими традиционную химиотерапию: он может также возникать у тех, кто принимает стероиды, гормоны, таргетную или лучевую терапию. Обезвоженные пациенты с уже существующей почечной дисфункцией находятся в группе высокого риска возникновения СРО.
Каковы симптомы СРО и как его диагностировать?
Как правило, симптомы не являются специфичными. К ним относятся:
- Тошнота как со рвотой, так и без нее
- Потеря аппетита и повышенная утомляемость
- Темный цвет мочи, олигурия, боли в пояснице
- Онемение, судороги или галлюцинации
- Мышечные судороги и спазмы
- Ощущение сердцебиения
При отсутствии лечения СРО может развиться почечная недостаточность с летальным исходом.
Диагностика СРО основывается на сопоставлении результатов анализа крови и симптомов. Его начало может быть подострым, при этом заподозрить развитие синдрома можно лишь по нескольким лабораторным отклонениям, однако данное состояние может также дебютировать с явной клинической картиной почечной и полиорганной недостаточности.
Можно ли предотвратить СРО?
Некоторые меры могут снизить шансы развития СРО. Лечащему врачу стоит тщательно изучить результаты анализов крови и характеристики опухоли, чтобы определить риск развития СРО у пациента и оценить, какие профилактические меры можно использовать. Внутривенные вливания могут помочь почкам вымыть токсины в мочу. Для снижения уровня мочевой кислоты могут быть назначены такие препараты, как Аллопуринол и Расбуриказа.
Как лечить СРО?
Даже с применением превентивных мер сохраняется риск развития СРО. Пациенты с высоким риском СРО должны находиться под более тщательным лабораторным и клиническим мониторингом до и во время терапии, чтобы обеспечить раннюю диагностику СРО, если он начнет развиваться. Лечение аналогично профилактическим мерам, включая внутривенные вливания, Аллопуринол и особенно Расбуриказу. Пациентам может потребоваться перенаправление в отделение интенсивной терапии. Анализы крови и мочи, оценка сердечного ритма — должны повторяться часто, чтобы оценить уровни электролитов и маркеров повреждения почек. Необходима тщательная коррекция электролитных нарушений. Некоторым пациентам с тяжелыми повреждениями почек может временно потребоваться гемодиализ.
Нашли опечатку? Выделите фрагмент и нажмите Ctrl+Enter.
Источник
Синдром распада опухоли – симптомокомплекс, обусловленный быстрым разрушением большого количества клеток злокачественной неоплазии. Обычно возникает при лечении болезней системы крови, реже – при терапии других онкологических заболеваний. Сопровождается метаболическими расстройствами, которые становятся причиной развития аритмии, брадикардии, судорог, расстройств сознания, острой почечной недостаточности, поноса или запора, тошноты, рвоты, кишечной непроходимости и других нарушений деятельности различных органов и систем. Диагностируется на основании симптомов и данных лабораторных анализов. Лечение – инфузионная терапия, симптоматическая терапия, гемодиализ.
Общие сведения
Синдром распада опухоли – ургентное состояние, возникающее в процессе консервативного лечения онкологических заболеваний. Чаще всего диагностируется при острых лимфобластных лейкозах и лимфомах, реже – при хронических лейкозах и солидных новообразованиях различной локализации. Синдром распада опухоли обычно выявляется на фоне приема химиопрепаратов или после завершения химиотерапии, реже наблюдается при проведении лучевой терапии, в отдельных случаях развивается спонтанно. Сопровождается возникновением острой почечной недостаточности, обусловленной гиперурикемией. Представляет угрозу для жизни больного, требует неотложной коррекции. Лечение осуществляют специалисты в сфере онкологии, урологии и реаниматологии.
Синдром распада опухоли
Причины
Обычно синдром распада опухоли развивается в процессе лечения злокачественных новообразований, что обусловлено интенсивным разрушением клеток опухоли под действием химиопрепаратов либо лучевой терапии. Лейкозы и лимфомы, особенно – лимфома Беркитта имеют изначальную склонность к такому распаду, усугубляющуюся после начала лечения. Риск развития синдрома распада опухоли увеличивается при новообразованиях больших размеров. Из-за относительно медленного роста сосудов, не успевающих за быстрой пролиферацией опухолевых клеток, в крупных опухолях часто образуются участки с недостаточным кровоснабжением. Эти участки могут некротизироваться как спонтанно, так и при проведении терапии, травматизации неоплазии или ухудшении кровообращения, обусловленном различными факторами (изменением состояния больного, сдавлением крупного питающего сосуда и т. д.).
При синдроме распада опухоли в течение короткого периода времени разрушается большое количество злокачественных клеток, содержащих фосфаты и пуриновые нуклеотиды. Нуклеотиды метаболизируются в печени с образованием мочевой кислоты. В крови резко возрастает уровень мочевой кислоты, фосфора, калия и некоторых других веществ. Наряду с перечисленными расстройствами при синдроме распада опухоли развивается лактацидоз, обусловленный нарушением функций печени вследствие поражения отдаленными метастазами и/или токсического воздействия продуктов распада неоплазии на клетки органа.
Возникают характерные для синдрома распада опухоли расстройства кислотно-щелочного и водно-солевого обмена, оказывающие негативное влияние на деятельность всех органов и систем. Все это происходит на фоне истощения, метастатического поражения лимфоузлов и отдаленных органов, лейкоцитоза, анемии, расстройств иммунитета и предшествующего накопления токсичных метаболитов в крови, что еще больше ухудшает ситуацию и может стать причиной резкой декомпенсации состояния пациента с синдромом распада опухоли.
Из-за закисления крови снижается pH мочи. Кристаллы мочевой кислоты осаждаются в мозговом веществе, собирательных трубочках и почечных канальцах, препятствуя фильтрации и выведению мочи. Отмечается снижение почечного клиренса и уменьшение скорости фильтрации почек. Дополнительным фактором, усугубляющим нарушения функции почек при синдроме распада опухоли, является гиперфосфатемия, сочетающаяся с гипокальциемией. Из-за снижения уровня кальция в крови повышается уровень паратиреоидного гормона, стимулирующего выведение фосфатов из организма.
В результате действия этого гормона в ткани почек пациентов с синдромом распада опухоли откладываются соли кальция, также препятствующие фильтрации и выведению мочи. Возникают азотемия, олиго- или анурия, сопровождающиеся накоплением токсичных продуктов обмена в организме. Развивается острая почечная недостаточность, представляющая угрозу для жизни больного синдромом распада опухоли. Гипокальциемия и гиперкалиемия становятся причиной нарушений деятельности сердечно-сосудистой системы. Расстройства обмена влекут за собой нарушения функций центральной нервной системы и системы пищеварения.
Выделение распадающимися клетками ферментов, образование очагов некроза и снижение иммунитета способствуют развитию воспаления, присоединению инфекции и последующему нагноению в зоне распада новообразования и прилегающих тканей. Инфекционные осложнения еще больше ухудшают состояние больного с синдромом распада опухоли, затрудняют процесс лечения и могут становиться причиной развития сепсиса. Еще одним опасным осложнением данного состояния является расплавление крупного сосуда, сопровождающееся обильным кровотечением.
Симптомы синдрома распада опухоли
Развитие синдрома распада опухоли сопровождается ухудшением состояния больного. Возникают прогрессирующая слабость и гипертермия. Отмечаются диспепсические расстройства: боли в животе, тошнота, рвота, отсутствие аппетита, запоры или диарея. При поражении ЦНС наблюдаются судороги, парестезии и нарушения сознания. Поражение сердечно-сосудистой системы при синдроме распада опухоли проявляется брадикардией, аритмией и артериальной гипотонией. О развитии почечной недостаточности свидетельствуют олигоурия или анурия. У пациентов с синдромом распада опухоли нередко возникает желтушность кожных покровов вследствие нарушения функций печени.
Наряду с общей симптоматикой наблюдаются проявления, обусловленные локализацией новообразования. При распаде рака молочной железы образуются крупные язвы. Синдром распада опухоли желудка и кишечника может осложняться расплавлением сосуда с последующим кровотечением или перфорацией стенки органа и развитием перитонита. При распаде рака легкого возможны кровотечения, возникновение пневмоторакса и отхождение обильной гнилостной мокроты.
Диагностика
Диагноз выставляют на основании клинических проявлений, данных лабораторных анализов и инструментальных исследований. Первым настораживающим признаком обычно становится уменьшение количества выделяемой мочи. Для выявления синдрома распада опухоли определяют уровень креатинина, мочевой кислоты, фосфатов и кальция в сыворотке крови. Оценивают состояние печени с учетом результатов печеночных проб. При необходимости назначают ЭКГ, КТ и УЗИ почек.
Лечение синдрома распада опухоли
Незначительные обменные нарушения корректируют в амбулаторных условиях. При появлении признаков развернутого синдрома распада опухоли пациентов госпитализируют в отделение онкологии или реанимации (в зависимости от тяжести состояния и выраженности нарушений). При тошноте и рвоте назначают противорвотные средства. При запорах применяют слабительные и клизмы. При аритмии используют антиаритмические препараты. Для коррекции водно-солевых и кислотно-щелочных нарушений больным с синдромом распада опухоли проводят инфузионную терапию. Осуществляют контроль диуреза и коррекцию питьевого режима. В тяжелых случаях пациентов направляют на гемодиализ. При необходимости назначают анальгетики и противовоспалительные средства.
Прогноз и профилактика
При своевременном начале лечения прогноз при синдроме распада опухоли обычно благоприятный. После коррекции метаболических нарушений наблюдается восстановление функции почек. При отсутствии либо позднем начале терапии синдрома распада опухоли возможен летальный исход вследствие острой почечной недостаточности, остановки сердца или осложнений, обусловленных распадом новообразования (внутреннего кровотечения, перитонита вследствие перфорации стенки полого органа либо тяжелых инфекционных осложнений).
Меры по предотвращению развития синдрома распада опухоли включают в себя обильное питье за 1-2 дня до начала приема химиопрепаратов, а также регулярный контроль уровня креатинина, мочевой кислоты, фосфатов и кальция в сыворотке крови. В первую неделю лечения анализы осуществляют ежедневно. При появлении клинических или лабораторных признаков синдрома распада опухоли лабораторные тесты проводят несколько раз в день.
Источник
¦Æüþ*SØÐÂ|8YòJÖäõpð£Z>Oåè@S Kæ¿äé:J3{9bÉ jgÒ[¦±fÎòL²êÀ ¡wãAô
CÉFÃÀ%XØõìg§CK3’¾àýr&,ñÉÅ*ÍÖ×11Ù{q3fc`ÁÚeÎÇ1ׯ×RªtöjÞ` DÚàÖ±er;q/;«,Ä&êiKD%9å,?oÍÝë¹{åì’þÐÕÉMÛ¥hZçöüê®Û&3’Édin4óêDeͼçÅGÑ{ð¹Â¢ªy¨Á~{^
F`B*qÖ|ú6cï¾Ôa]òi£2ãÌÔά ýåÀ]Bv;mBç#k -B»,_É3&xFÞ$A
-ZkéwX
¯H¿+¨ tqÑtX·»ëp=ÔÒQÅZ&+E4¨ÇTüè”c¢G4Ä Ìò
%>:WºÆÕ_
´®£2;ÎF%ßSaYû|àSQ-¼·Ï½:û4é2Ê«öE)XîuÄFêMpy)XõÒHÕU¹3p¢U¬¹ØnÜÿFÙ«ÝÕy(¼¤%4¡ø
³OxA¹q ǧÁyÔ#1ô´
õBb[a$)”zzØHöY4;u±¼à&òÐËXQrTÛ ÿAzA^$JzÆÆ”y&í,Ïö3ÒQµoOQ µFlDRrZTæSËfæLÔ£Zn¸ðLæÁ[¸þ@I6ɧpíúøC^Ïä.9{Slx¯k>?¡ 2romäª ½n¨)½wúúDÔAâ¢5ѱ33çaB] ÃÃ
”(ÅçÔ®¶2ìQk=«¯¼½þÁXpæèyãÙOï©»ë4c×Û¤Ò°yÀ·Yâ¹a¢3BI¥»Ìû
¨ÊEÉ_üù-|¿³?h¨ä` ¿%þÌ=ÏȤyú-ñîùÁa¢úùá±ð£ýQð] atsÚë:Çø#×
àºmKuzaÞm`N(sÍQt#?ƱAty_3¹q±8çÉãkw&ýgÚwUWµîÂâñºAUÔ5O06§Ù¯L_èæªöÁ|¨,HâfKw¸:}/K!ÖqÛ=zþ ?ï¶üù0Ð3.泡c(5¡÷¢AB-
½bâÉRBïÞ
GÄ^G||°ï%=@)Ém’×
©¹
²nN@ùnøÞ_ë.¶Ü-Ö,i4¼yW|²0ÝÅ3y¡ÆUG)^ÐÇؽÔ6þºætå¬Ð5KÊ«âóYôµ$ä±*Ê,ÛÃÁÝ{SoÿúÊ/ ËÅÉÿd¹æshänp觔î£ÙpDtÄûd +Yl¥7¹ûØC2Ccr¥2ÉóI°+RGsÓÊ»KQ}Q}1õë¨G¼Ú÷¢ð’í·±à+$Ï©ùîKU¹ºÑÍÜ!¾Hü±yDÑÖR椽Ùë;bÓe$&d^ñNÁªÌÆÙÔÞÐKbV´Úòz®>¦önõÜÍäÈê¹;¸lõÜè¥øHØ¿À7â}¬¾ÉìC´óögJíGñÑ´¬ó9¿ä;0FÉa”]®ä .;çáC¯·3qL^i¦L!5kÓè6
£#
d+=?*EFH^ Ù 9SÁYlq§á³ÛYé7FÝ}ÿafôÛgªfª÷Eëïi1uW85EÚí3%/÷ýL7’tÚµðák¢ ¤ù}Ñ’9¥ËþWò.i-hîjÕù¯ï²9ï²ÉÄØ0¡¨-q±Û¯”!ó¯_I%PáV q´ÃÃåqtǪ
Éz6tv ¡ñ:ëCϼ¡kP¤äò ¯
åà[O ¼»]ð][r2)Íy,Íáo¥Ò
FÔ
ª[±j’äÞÆúC²h’ynúèå-OÀ.ºKMnÞ;w ×WÞÜ·Z½ß¿YdWxNÁ5ÈuF¸>xPãÞ¨bLfÅvKÀÇ6*ï¿sÙà3ÿI,)OîæåóbÔú’Ö§9ª?WôåÅ5ú¶ì[&`;²Ì¾ç4ZEØáÿb2²]½ýÀpµ¤*x~mHE$¥”ì.³×B°ÿJdÓó mo0PtK+r¾å«Xßôz[bÖDO`J·E; îØ×E4â¸â|V=o/ØÕ MàäS>íÂÚ%]òiÞÀioÀ>XÌ1®/¢:#¡ü*_Z öf, Ù G²Îøï
90yh¨°;vÊÉDzÊÊä#
`Òd¹È® /ÊèTf§¹n«©d×Ó¹²È£Ï¶,j$?Nà2
׸W73iéQw,yèϬÉ&/7”©úWxÐÏWùd °#àhÜA*&xh?_äft*!êGµ!Ûø”ÏfÈ9_ÃM2E+j7j&âCb*ï.c¨ izB2uF¯)~¦¨¢LILÝ~@¯· ¨¼ÇÉÃCc±Á6jdzÒL»È¤D8ñ,BÚâ6Ç]YïhfGª&.ÔòÀM~Îô[R|`ÿ4°°@Ù@”Æ2Û.¨®oJ
4ãý²àøi¼7e9Ï:”ùÏñJ«eÖ°¯=ÊóCè”+1ºZPþJ¾#.ùöõ+ÉóùY¢nÅèQäR£¥r¯R¢ieX½~Ê A¦ÜAèØ”ªE©>cÊvqe
/ó8ßYΧ§r@þx,AÕ ÕKûŪ˰¹
q§%eÐ])ôF/°¬ÊûË°ø
(GU´4ñáº| mºQvÔʹT$Á*X
L
ÿ¤¬
3G; E õ¤/^-1?LîáôÆá8~ÿЮü©¨óOz ©´¶ù.Jª-â F£-ÑKÓn>£mlûÌsý!Òq5CÆeüÖ8x)ó
îhÇpøѬ£’Ü×SFK¿
¢ÌxN:IDÿ¡ø,0de^®xaDÅ#Æà~)[í}l/ ×{Âttáy0ÑÜæÚk¹¡æ:»I.æTKËzÚ¯ãiêW4&Nµn+ TÉKËñúYE§Øú¾x.Ñعà»
Ë|l”b3õãy¸JÖ
W,x]ìKW
½ÜÔª*Ä %Ñf&³ätn` :ÞYbÔ’lñvN
1òÛó¬8Ë´d©g/Ýyv
A âQjñvÆÀ2´È%ÇÚ!ç¬åõ¢nU7ïñ”|ºÁ³ÖUµí&&=ZìeôJsæ$)ª1¦EñûYOMT«0m.òhÃÛþÒJwζ»Å§§5ø¢0ËÒÙSÄËÕÓ1´j¥ZHà1¸Äc~ü¦ïèý¬+³p¦+Æááké&ö:±J!È6´
)tìô0ÉzYu3Lï¥ÞÃøøü@hX±s8˸gXd!÷T}NÖu¼ ý¥Íö¦;º¸±$E¶»èG ½ÎX³ m¥4x2ææ+/y66¡ùL]UwâÊËàÂLÝf@+/gàнKëðcä9¸6Ëv8>Ǽia«ÌìzñãJÁ³Gý4¯Y7ÏR%¥Lºg÷YâKK ¨ü³]ïpM,¤ä²’ è©*îvVêXSÎÉ;ÚEtý£V¥øhN3#3ôÄÀýÕ¨å)Ç_8AÍLaÌ%!àÛóoW]UI ÿÛÅÃ!=̨
½å§ws§ÏRfëQÈùü[Ð^æòshËHî$ÑÝ4¼6À`Âj²º6È?mǦ:ô¦»ÿàP³q¶ N±,ò6´0#¶óåÙ
éfÐ-ë5XKsºgáqM6ßöÉÑü¾=?ȼ8RÏÓï«í¼:«¬Àó¦~eºÒ3ñ17 SF®dÞ[
¾¬³ÂÙ¹¤7m3ÔvÜDµm,ÜǤûû~°÷ýZEÒxÿ yH×¥ßèr¦Ô°§
ÏE¬$+L4iv?C!MÒù]ªFMi8vZñÁQ(-4,
:ö$¬qÿöÝÿ*]~×Í]h ;¥ØEMÅõ¡ì@} e8ºÕ
¹QZ¢MÜRÊIüRi
i÷nÃZªLÏp³FSNO±/`eöUgBV`F$ƨ
¦Æ!*¤GìÏÖ´Üp°eÝ”6ò09ºæoÅpÎ}Ì1×Õµ;WÎu½>RkÎ=¼±6M4Èk®]¦o’vqÜn)¾BlïP¬©£m:Ãßé1ïkPEó°ÏH3¯XÙÍ)
¾ S1-yxmßlª?’qÝRÇó,¦Ýê#ûÔq^+% è
Nm #=?(¾²Omg0F(!ôh{W&wÅé¥Ö866à,êê0P³´ÝÑïtíµ¯§}A1î85Í(ͱlBÚ⦢íÐ²Þ .’§Á`½x¥>À1xè¡yJ^Nv}÷UbîýÒtI}#ÏGÎK¬öyÂúËÞò®5
`$2poëAàÙ*_”-¿è-çE$Íø±£õÖºÉ8h;q4-3U*ysºyôßÐÎÛàp³ÿR.ø[v§ïËÁÝL(¢¡/2
ZÄPÌîaßÃ(Û bÏÀµ2´Z3a,æ¥dß²³Çܲr¼[®Y´ÀSi·ť8%䨼L»öõìnCAÜná9ç8C
÷â,Â
¼mé.0ÙcuËH|uuÙãbãF7GÔàx}6ÊABtã#±gßðÏyÌų2lRÛÉÐÇ9²ã³A#
ä=ªöÓOöUg¥v (øaFás]¥{63¼GTPż+¨l5Ø#@aS°n>E¥Ñb]ؼùtæÓ!ì¥Ësu³[ú×EGYÌA5c Ùô»Aý·L½çÉÒ°À]ð¶ÌÉMéÛXVþú-p/4õÜ~SvCvbwfhBTqSn;o¶)ÖªoNáG,J¬Õ´¥dKÉÈêùp_S(3ÿÁÿ`Su%ìxØD;íó³þS±ó§fڮƒÎ8ìRg¾zu0Æ{ÜÄaòmô·[ÚµuȱÓa7´U¤ÞZHÑv¬>/Á
ÍLªJÇSll¢¿ÄeÒ9®µ&-É* ú¡iíPb£âÚ·´JôRfë{ä~÷£êÊÿÑÒùOãhÛu”IÌõ¤ä^â(
1RØÅËD¿¸À#Ñø/Eù?5FþM }tï[Z’¹ÕÔñÔÀiU”ni]Ƕʬq^Ó]Ë?j]J~ qiýEñGòåïÿÜCϬ ðmþ”béáËø2p[g:Çû¥°#>àv*Éýwø¡e÷òôHÇÓ§/ÀT·µ÷ìSËÄdûåBÔ¨£³Ö¿Sǵ¶¼ ÷ØñÞô²Ë
;ò46tIíXR
©¤»úb¬¨Á×qÆÚ~¶Ì¯ð£}&êVC÷r¨èGiálõVc ÏËó7tì.½²Ô¦dKÃ2Ë%¹’rät
xÝDtlæï,5ÜD±”¥Úßt¤ª@²£¢:UTXvSÄe7ÍVNá[
CÍñµÏG}³ Ü&ñåñÑg¾
O³ö¤zQk³Ì¸kuMxê
DÂ}È#ÐDÉHL)|P®Ñ¬tlðOôªå_u,O]þ6á¯Z¿bÒVD{åÁú,+mR¨²î®þÌ(V N’F[ÁΧ-ÔÐ)aÙ¥¥=Ø1:Ø¡} psæ!¢i¯¦®!qýd1Q° üækÇW:¿]¶ +
Ô*ø- Â4ÒwFÆR~´}#VLô¥R} fN[WúðÑJp;§Ýêî-»
«r¤
¦³½:ÆNÍϧn[,uS2 ûnq×hM|Yç÷°¥¢”§#J´¨/5a?óÑLc£ØJ½¹Ô$YSÙ·ãå̽ÖwçcYj1^;1ÒiÊ]yxµbx«MG´-Ñ@E1Eª..!oÏôåe)V+ø¹m¢m·Ï¼àiMéOì£îK´KVARI[±#¨Øö¥^íÑXØì[á¢Å
ý
³ìÇ«Bú;f QæÚÂÓò”ÔÉ
6d(°qù#SK¢+òÍ/ùx»Â Urî[LÜ¿b¼èì1äø ¬3üA19ÇÆòÿOM4_ÇâJ_v&ÐBDW¤À ºÝ3`Ì }|FæíVØè,ò~§ë]/ó)¼ýeßÚøåY»Úø×f.È]ú5£l0Ò2oÂÏJð
ù¯M$p×8j²8)Â, èT÷H ËÈ)ëÁkWa%¯Í:©øöý¤??dB®9Òijj¿ªN¯=%ǵJEÆ/·ÿãûµdsèn¨}åÁnM¦o%Õq×8»_¬À#K·úc¨n¨ÆÀL^$/Iávlöîz&ÎcásZi-`úkkWÔÂÔÀÉê©î,ö§¨;¸íEþ(íyü
©°ª¬zN)ÍjÝF
ÔóYKEkÛLza.ïS!Wá³Ô·ß^SÜ_àâëZ·R(D ¨
Àð’G |õ³5|à aã:ÄV`x6öp¶%s¸-ÍǽÍWcÖªÒBL¯¥±©~þ^déYC?’1ÔP¾I>Àa,O§Æ¦4_¡¿n¨É²¿?_+vº±³CÙ©H}i.óùþKAÊ_QH^YA”0íÒ*° D[Â÷¯>rƳϢn¥²5À-s¼mÜ·ÂNÈeuB!£1g·¡ã´§8°ØEalbEt6Oú”$Î^Â&¹wÀñHî¨Û&q¿¿CÜhÐ^P äën*ðÀûYûμu!ÁIÞÓ±[Hûøêk§¾î
I)ZÅbi8órX^¯a#g©U¿^´LîÔ”Ðpe¥öDVJ`çº#,ªCcmàEâY²p
/ºi{y¶f1#º½~$^4N[ ¨÷OBÇãÄná¼õCx¶÷tâ ¥3-HפãÄË£²5îÃR6;+
ºÕµR+IÒöi
ɬ£¸õYÜKÎ@|;Ë>0'{S»ù#x£ÿ üþ:©y%°òÂnE¯åVY¨Ç¤§b>*ApÂ^^Je@º¢u¼Giäuâs6UÒ{·¡·IölÏ;J³Sâ¿üÝ(bDAë 7B¡3PËUHÉHðÂÐjÍÑòΧþÌJCÙ3pÔæÛÒÿ´èq÷QUñò,BHYD!W°@ÙSvRH¸þÔ)#
°%pm’½)´Í¶:yAp!rÂDú
õ”¿,ôÚf4@î¿w#ÜT?#’*éëÿ@Õ_Feò”PS©v¶Ãó+ßv`¾4jɶÜõ
q8Â%¯üú²¡$’ý¬_{#^Ùx»_ÚD½½z;Ò
ä±Â9Ë*ÅBúV4¨e®ÚTDs ¬#ö2lBÞÕ$B
_
«’¹CtÙ3Û¡0êE5²(BB¾$íi_
éPÉ?{1Û%õê’e©úõý·õ̦}ñ{Ö:Ø`¹
%,Bë¸}ZB¬æ Îd%ùæ×Ò.©óe)ö¼iÞ¶öJ¨_Yuh©(kÚmpø¾:4òæë !ù´¤T8+L@,ÄhíhÁz|=ò+úkâHMA3ªTM÷xÃÁ@Úàó$ÁùLN2ò$oyHƬ_±L?Ô~7E#ÝØ¡zµH]ÿxS}Óó¥³Æê0¾ÛyÜFIq”f.i£
É(&Z±5ð½
uL_úÄaÜ{HuéògÑ~*9ÄHZ:RoüD
uÓÛµzåã.Eeà¶Z´¼+K¼³¹ËÒtE,ÍÄÐÀU”V çÏfd¦¦Þµý´|eX Ôh! ¤¡Ræ2y[«ÁõH6Ã~÷føãâÊTâ|ÊÈ=H
¦ö«>tÉ D¸MÉüQw^¹:Â#[> ʸÄ@çcEÖíò¯2üMÜ@»¿2ç¢%:¯ÇÖ7SF$vNRÒk½ß0?ëUR}ü(Æ/ÒON({-¬°4ųäÆï2M^@_a¡½UÞrðcmöUg 6÷
}OÆ×åÌBL9(å3xö|¥ÄT±uÒm¯ÃµvëÒm/ì5ѳS)ߪ ¤7>NûV%dÐþøÿGòÁ
endstream
endobj
5 0 obj
10193
endobj
2 0 obj
>
endobj
6 0 obj
> /Font > >>
endobj
18 0 obj
>
stream
xwTSÙϽ7½Ð” %ôz Ò;HQIP&vDF)VdTÀG”cEb× òPÆÁQDEåÝk ï5óÞýÇYßÙç·×Ùgï}׺ PüÂtX4¡XîëÁËÄ÷XÀáffGøDÔü½=¨HƳöî.d»Û,¿P&sÖÿ”7C$
EÕ6åS³Å2ÿÊô)212¡ ¢¬”ãįlö§æ+»É&ä¡Yμ4»PÞ%ᣡ%àg£|e½TI å÷(ÓÓøL 0_Ìç&¡l2Eîò Ä9¼rù9h x¦gäIb¦×iåèÈfúñ³Sùb1+ÃMáxLÏô´0¯oE%YmhíííYÖæhù¿Ùß~Sý=ÈzûUñ&ìÏAYßlì¬/½ ö$Z³¾U ´m@åá¬Oï ò ´Þól^Äâ’ììlsk.+è7ûoÊ¿9÷ËîûV;¦?#I3eE妧¦KDÌÌÏdý÷ÿãÀ9iÍÉÃ,Àñ
èUQè h»
6’~khu_ }
9P¸IÈo= C#$n?z}ë[1
Ⱦ¼h¯s2zþçúnáLA”Sæödr%¢,£ßlÁt
4.0,`
3pÞ H.Hi@²A>Ø
A1Øvjp ÔzÐN6pWÀ
pG@
ÁK0Þið¢Aª¤BÖZyCAP8ÅC@ùÐ&¨*ª¡CP=ô#tº]ú Ð 4ý}Óa
Ø ¶Ù°;GÂËàDxÀÛáJ¸>·Âáð ,
_Â@ÈÑFXñDBX$!k”¤©E¤¹Hqä¡aÆãYábVaÖbJ0ÕcVLæ6f3ù¥bÕ±¦X’¬?v 6-ÄV``[°±Øaì;ÇÀâp~¸2n5®·×»ëÃ
á&ñx¼*ÞïÁsðb|!¾
ßÆ¿’ Zk! $l$TçýÂ4Q¨Ot”yÄb)±ØA¼I&NI$R$)´TIj”]&=&½!É:dGrY@^O®$ _%?P(&OJEBÙN9J¹@y@yC¥R
¨nÔXªºZO½D}J}/G3óãÉ«kë{%O×w_.’_!Jþ¦ü¸QÁ@ÁS£°V¡Fá´Â=
IE¢bbbbâ5ÅQ%¼·O©@é°Ò%¥!BÓ¥yÒ¸´M´:ÚeÚ0G7¤ûÓéÅôè½ô e%e[å(ååå³ÊRÂ0`ø3R¥»ó4æ¹ÏãÏÛ6¯i^ÿ¼)ù*n*|”fªLUoÕÕªmªOÔ0j&jajÙjûÕ.«Ï§ÏwÏ_4ÿäüê°ºz¸újõÃê=ê¾U4Æ5nÉåç4Ç´hZµZåZçµ^0îÌTf%³9¡®í§-Ñ>¤Ý«=c¨³Xg£N³Î].[7A··SwBOK/X/_¯Qï¡>Q¤¿G¿[ÊÀÐ Ú`AÁ¨¡¡¿aa£ác#ª«Ñ*£Z£;Æ8c¶qñ>ã[&°IIÉMSØÔÞT`ºÏ´Ïkæh&4«5»Ç¢°ÜYY¬FÖ 9Ã=XÝ_,í,S-ë,Y)YXm´ê°úÃÚÄk]c}Çjãc³Î¦Ý浩-ßv¿í};]°Ý»N»Ïöö”û&û1=x½÷Øtv(»}Õëèá¸Îñã'{‘±ÓI§ßYÎ)Î
ΣðÔ-rÑqá¸r.d._xp¡ÔUÛãZëúÌM×çvÄmÄÝØ=Ùý¸û+KGǧçÏ^¯WW¯·÷bïjï§>:>>>¾v¾«}/øaýývúÝó×ðçú×ûO8¬ è
¤FV>2 uÃÁÁ»/Ò_$ÔBüCv
]ús.,4¬&ìy¸Ux~xw-bEDCÄ»HÈÒÈGKwFÉGÅEÕGME{EEKX,Y³äFZ ¦={$vr©÷ÒÝKãìâ
ãî.3³ìÚrµå©ËÏ®_ÁYq*ßÿ©åL®ô_¹wå×»ûçÆ+çñ]øeü²ÑDÄ]cI®IIãOAµàu²_òä©£)3©Ñ©Íi´ø´ÓB%a°+]3=’½/Ã4£0CºÊiÕîU¢@ÑL(sYf»þLõH$%Y³j²ÞgGeÊQÌæôäänËÉóÉû~5f5wug¾vþüÁ5îk
Ö®Û¹Nw]Áºáõ¾ëm mHÙðËFËeßnÞÔQ Q°¾`h³ïæÆB¹BQá½-Î[lÅllíÝf³jÛ”^ÑõbËââO%ÜëßY}WùÝÌöí½¥ö¥ûwàvwÜÝéºóXbY^ÙЮà]åÌò¢ò·»Wì¾Va[q`id´2¨²½J¯jGÕ§ê¤êæ½ê{·íÚÇÛ׿ßmÓÅ>¼È÷PkAmÅaÜá¬ÃÏë¢êº¿g_DíHñÏG
G¥ÇÂuÕ;Ô×7¨76ÂƱãqÇoýàõC{«éP3£¹ø8!9ñâÇøïÎ-?ÿ|ôö³ÊgKÏÎ9w~òBÆ
ñ:Wt>º´äÒ®°®Þ˯^ñ¹r©Û½ûüU«g®9];}}½íýÖ»_ì~iéµïm½ép³ýã¾}çú]û/Þöº}åÿúî.¾{ÿ^Ü=é}ÞýÑ©^?Ìz8ýhýcì㢒
O*ª?ýÕø×f©½ôì ×`ϳg¸C/ÿù¯OÃÏ©Ï+F´FêGGÏùÝz±ôÅðËÓã
¿)þ¶÷Ñ«~wû½gbÉÄðkÑë?JÞ¨¾9úÖömçdèäÓwi獵ޫ¾?öý¡ûcôÇéìOøO?w| üòx&mfæß÷óû
endstream
endobj
19 0 obj
2612
endobj
7 0 obj
[ /ICCBased 18 0 R ]
endobj
21 0 obj
>
stream
xÙ²Gr¦ïë) ò+·ZºÑMIcfics!èbjÉ83lM7e2Ó[êôýá±efDT¬òTV/¿{x,ùý÷Ùw½þOçî0ûK7Óþ¯Úÿ¯ý÷_¼ù¥ÛÿøËþèþýò#ß>úÑÞëËx¸N×ë´?Çùßýøóþë·|çØ
Óþíûqrßõ·?ï¿xû¶;tûnÿöö¿øúÇý¸xá^_?îýÃô¸öïwváÝ?ìßþÁ~y¿Ü?î¯û÷>N¿rÖ·»§ÎNß]J$”¯+âÈøúìqwòü¦_l utüÐ+²7FÊþ¾º{÷:ºïXs/sÜåVw×LH©_8tMÒ&ï£ïÑs÷gQö»O÷}FnCï|¿¸ûùî:õ¨Ì2êKY6%J»/%ô
LYç’£±{0)P>{Ü£Në|jÍåõ¯¥²3®Ú 1аp5áD·ó°nC~ò@Þþý7o»Îp:vá8¼îüyÝÎËLNS#üùÔ8ZãõÐ_2l8nÂÅ÷û’g¸ êx==î¸JyE4ñoTʧÈo¯XÊ)ûÀln
áXÁÛyµ&ìÎ7¬%)ÏÝ’eê Cú Yôsëq£Ã#6ÁkÎû3cûá
MÒʤ.&b3k/·òÌääÉX¾åçÏÆ»É9a¨tóë ^D׬}ûû¹ïX°ÐKr rp?dabzn`úàµÝî?ìEÿ»ñ0¦Ëþìöê8êê¸sêássEÐ.@
Ú}*@w¯ðßGPV¿A.OÄ;:¦f ù¾.(Ð ¼ÜÓtNïFò¥v7¸ÃÇÄýãðÀát.ÿ¨õãáÈ)»èºòçýkÁÑÖxµ¿¿zÜY¦äצ^ÝÇe³U®¹ýúf¦RÓnêçãsügÆwA1ÕìÈz9BÈ|àþäMÄ×`.·Å ݧ Ã/qk]dxòÒï¸byû·¾Ù7t$”SØR¥±ý¢1Üßµ”kÏ%罶hy=ÿãÀ*mî3C=±qøwÁgÓL/ß=”T»öçÎ^Z¬Ö[ÆyðâF®
./ýá2`K.KF¾[§ÐoütÍé£tóÏYsäD#^-¯) “q§J ò /ðÍEGÓëHEò7¢àÕ¤©”ù]+;¯ýaèû?]VþTÕÞjàNÆsõ&öÕÁ;üõwem±§ì½ë®[Xûn¬H;R®×REÑÏÀà9nRyÛøE$~ï¦?ÌH
Источник