Механизмы формирования синдрома поликистозных яичников в

Актуальность проблемы поликистоза яичников (ПКЯ) определяется большой распространенностью этой патологии и ведущим ее проявлением – бесплодием. ПКЯ объединяет различные по патогенезу, но сходные по характеру репродуктивных нарушений заболевания, которые на протяжении нескольких десятилетий было принято объединять в одну нозологическую форму – синдром поликистозных яичников (СПКЯ).

С.С. Попова, доцент кафедры эндокринологии и детской эндокринологии Харьковской медицинской академии последипломного образования

тематический номер: ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

В настоящее время такой подход считается необоснованным и пересматривается, что требует внесения коррективов как в трактовку понятия «синдром поликистозных яичников», так и в методы его диагностики.

Вот уже 70 лет в многочисленных публикациях обсуждаются механизмы развития ПКЯ и подходы к его диагностике. Однако, несмотря на активные поиски оптимальных методов лечения больных ПКЯ, эта патология по-прежнему занимает лидирующую позицию среди причин женского бесплодия [8, 9].

Проблема ПКЯ чрезвычайно актуальна, поскольку у данной категории больных такие патологии, как ожирение, артериальная гипертензия, гипергликемия и другие проявления метаболического синдрома (МС) манифестируют в молодом возрасте [9].

Патогенез поликистоза яичников

Патогенетической основой ПКЯ является хроническая ановуляция, обусловленная гиперпродукцией андрогенов и повышением их конверсии в эстрогены. Избыточное поступление эстрогенов из экстрагландулярных источников приводит к нарушению цикличности и соотношения гонадотропных гормонов гипофиза, что поддерживает ановуляцию [13, 15].

Хроническая стимуляция яичников лютеинизирующим гормоном (ЛГ) вызывает гиперплазию внутренней тени фолликулов, что сопровождается повышением продукции андрогенов. Возникающая при этом высокая их внутрияичниковая концентрация приводит к ускорению атрезии фолликулов и утолщению капсулы яичников. Процесс кистозной атрезии овариальных фолликулов протекает на фоне атрофии гранулезы, связанной со снижением эффективности влияния фолликулостимулирующего гормона (ФСГ).

Представленные патогенетические основы развития ПКЯ на сегодня являются общепризнанными. Общеизвестным является и тот факт, что ПКЯ обнаруживают при различных по патогенезу и клинической симптоматике заболеваниях. Это явление вполне закономерно с учетом того, что к развитию и поддержанию гиперандрогенного статуса могут привести изменения различных функциональных систем организма женщин.

Наиболее распространенной причиной гиперандрогении надпочечникового происхождения является врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН), обусловленная генетическими дефектами ферментов, необходимых для нормального стероидогенеза. Развивающееся при этом нарушение синтеза кортизола по принципу отрицательной обратной связи стимулирует секрецию адренокортикотропного гормона (АКТГ), что и служит причиной гиперпродукции андрогенов. Существует также гипотеза о том, что надпочечниковая гиперандрогения может быть связана не с дефицитом определенных ферментов, а напротив, с их патологически увеличенной активностью, что наблюдается при усилении активности цитохрома Р450с17, который регулируется единым универсальным геном СУР 17, локализующимся на 10-й хромосоме [14].

Избыточная продукция андрогенов при патологии гипоталамо-гипофизарной системы обусловлена усилением синтеза АКТГ в передней доле гипофиза и повышением функциональной активности коры надпочечников. При этом наряду с гиперандрогенией наблюдается усиление продукции глюкокортикоидов, что ведет к формированию клинического симптомокомплекса гиперкортицизма.

К типичным для гипоталамо-гипофизарной патологии нарушениям гормонального гомеостаза относится гиперпролактинемия, которая влияет на метаболизм андрогенов путем стимуляции их синтеза в коре надпочечников [2]. Кроме того, в условиях повышенной продукции пролактина уменьшается образование в печени тестостерон-эстрадиолсвязывающего глобулина (ТЭСГ).

При гипотиреозе вследствие снижения уровня ТЭСГ возрастает скорость метаболического клиренса тестостерона, ускоряется превращение андростендиона в тестостерон, а тестостерона – в эстрадиол [13], что согласно механизму отрицательной обратной связи вызывает неадекватную секрецию гонадотропинов, обусловливающую хроническую ановуляцию.

К выраженной гиперандрогении может привести нарушение метаболизма андрогенов в периферических тканях. Важную роль в обмене андрогенов играют кожа и печень, в которых андростендион превращается в тестостерон, а тот, в свою очередь, в дигидротестостерон, обладающий наиболее выраженной андрогенной активностью [4]. У женщин с избыточной массой тела дополнительными факторами развития гиперандрогении является снижение синтеза ТЭСГ и инсулинорезистентность [4].

Можно говорить о большом многообразии причин, с которыми может быть связано развитие ПКЯ, что объясняет значительный полиморфизм СПКЯ. Это обстоятельство подтверждает существование тесной связи составляющих элементов репродуктивной системы между собой, а также с другими органами и системами. Можно считать, что яичникам отведена роль «биологических часов», или «индикатора» нарушений гормонального гомеостаза [3]. По мере прогрессирования этих нарушений функциональные изменения в яичниках сопровождаются их анатомической перестройкой, соответствующей понятию «поликистоз», что является своеобразным маркером неблагополучия эндокринной системы в целом.

Из всего вышеизложенного можно сделать вывод о существовании различных по патогенезу и клинической симптоматике заболеваний, сопровождающихся ПКЯ. Можно констатировать, что эти структурные изменения яичников во многих случаях являются определяющим фактором в формировании клинического симптомокомплекса. Вместе с тем необходимо признать факт существования клинического варианта ПКЯ, полностью соответствующего синдрому Штейна-Левенталя в его первоначальной трактовке [25], когда в развитии гирсутизма и репродуктивных нарушений преимущественную роль играет гиперандрогенная дисфункция кистозно измененных яичников.

Данное положение достаточно четко было сформулировано Б.И. Железновым еще в 1982 году [6]. Автор выделил первичный, истинный ПКЯ, или болезнь ПКЯ (БПКЯ), и вторичный ПКЯ, или СПКЯ, который был назван поликистозоподобным синдромом. Однако такое разделение не нашло своего применения в клинической практике, так что в течение нескольких десятилетий для обозначения различных заболеваний, сопровождающихся ПКЯ, использовали единый термин – «синдром поликистозных яичников».

Синдром поликистоза яичников

До недавнего времени выделяли три клинических формы СПКЯ:

• яичниковую (с преимущественно овариальной гиперандрогенией);
• надпочечниковую, или сочетанную (с яичниковой и надпочечниковой гиперандрогенией);
• центральную, или диэнцефальную (с выраженными проявлениями патологии гипоталамо-гипофизарной системы) [7, 16].

В настоящее время все больше специалистов в области гинекологической эндокринологии отказываются от подобной классификации СПКЯ, признав ее, как считает Т.А. Назаренко, не только патогенетически не обоснованной, но даже вредной, поскольку она препятствует диагностике других состояний [9].

Новые подходы к трактовке понятия «синдром поликистозных яичников» и определению критериев диагностики этого заболевания разработаны в Национальном институте здоровья США и приняты на конференции в 1990 году [18, 23].

Согласно этим представлениям, которые поддерживает все большее количество исследователей, СПКЯ – это диагноз исключения. Для его верификации, кроме наличия гиперандрогении и ановуляции, обязательным является отсутствие таких самостоятельных эндокринных заболеваний, как врожденная дисфункция коры надпочечников, первичная гиперпролактинемия и др. Именно такой «упрощенный» подход к диагностике СПКЯ, по мнению R. Homburg [22], наиболее обоснован и способен объединить результаты проводимых работ, определить круг нерешенных проблем и создать плацдарм для дальнейших исследований. Использование же множества различных дефиниций синдрома затрудняет определение его этиологии, оценки клинических проявлений и подходов к лечению, а также долгосрочных прогнозов течения этого распространенного заболевания.

Таким образом, термины «склерокистоз яичников», «болезнь поликистозных яичников», «вторичные поликистозные яичники» и соответствующие им «надпочечниковая» и «диэнцефальная» формы СПКЯ следует считать устаревшими, поскольку это терминологическое разнообразие во многом способствует различному пониманию патологических основ заболевания. С сожалением приходится констатировать тот факт, что и термин «синдром Штейна-Левенталя» все реже встречается на страницах современных изданий. Признание этого термина устаревшим С.Н. Хейфец [17] обосновывает тем, что описанная Штейном и Левенталем триада (вторичная аменорея – гирсутизм – увеличенные яичники) является слишком ортодоксальной, позволяющей врачам широко ставить диагноз.

В свете вышеизложенной современной трактовки термина «синдром поликистозных яичников» можно отметить его соответствие понятию клинического симптомокомплекса, описанного 70 лет тому назад чикагскими гинекологами [25]. Это соответствие определяется как наличием у больных гиперандрогении (гирсутизма), хронической ановуляции (первичного бесплодия), так и отсутствием признаков эндокринной патологии. Несомненной заслугой Штейна и Левенталя является предложенная ими методика хирургического лечения больных (клиновидная резекция яичников), которая используется до настоящего времени.

Критерии диагностики СПКЯ

Анализ мировой литературы свидетельствует о том, что единые критерии диагностики СПКЯ не разработаны. Однако в современных исследованиях все шире используются рекомендации, принятые на конференции Национального института здоровья США в 1990 г. [9, 23], которые Д.Е. Шилин рассматривает «…единственным документом, хотя бы отчасти регламентирующим процесс обследования и призванным скорее предотвратить гипердиагностику заболевания, чем обеспечить его выявление на ранних стадиях» [18].

Эти критерии можно обобщить следующим образом:

• олиго- и/или аменорея, ановуляция;
• клинические и/или биохимические признаки гиперандрогении;
• поликистозные яичники по данным УЗИ.

Согласно представленным данным основными критериями СПКЯ, рекомендуемыми для клинической практики, являются хроническая ановуляция, а также клинические или биохимические признаки гиперандрогении при исключении других известных заболеваний.

В исследованиях Т.А. Назаренко [9] СПКЯ определен как «…синдром овариальной дисфункции с обязательным наличием олиго-, аменореи, ановуляции и первичного бесплодия в совокупности с характерными ультразвуковыми и/или биохимическими параметрами». Частота клинических и лабораторных признаков представлена автором следующим образом.

• Обязательные (у 100% женщин):
  • нарушение менструального цикла по типу олиго-, аменореи;
  • ановуляция;
  • первичное бесплодие;
  • УЗИ-признаки поликистозных яичников.
• Часто встречающиеся (более чем у 50% женщин):
  • гирсутизм;
  • гиперандрогения (повышение уровня тестостерона);
  • повышение уровня ЛГ.
• Наблюдаемые менее чем у 50% женщин:
  • акне;
  • алопеция;
  • ожирение.

При этом было обращено внимание на то, что «…диагноз СПКЯ у фертильных женщин с регулярным овуляторным менструальным циклом представляется необоснованным, даже если у них выявлены гирсутизм, гиперандрогения и кистозные изменения в яичниках».

СПКЯ и метаболический синдром

В настоящее время пристальное внимание исследователей, занимающихся проблемами СПКЯ, занимает оценка этой патологии с позиций ее принадлежности к МС. На большом клиническом материале показано, что СПКЯ часто сопутствуют инсулинорезистентностъ и связанная с ней гиперинсулинемия [20, 21]. Отмечена также важная роль гиперинсулинемии в избыточном образовании андрогенов и развитии ПКЯ. Повышенный уровень инсулина или инсулиноподобных факторов роста, действуя синергично с ЛГ, усиливает функциональную активность тека-клеток яичников. Инсулин может подавлять продукцию ТЭСГ, что приводит к повышению концентрации в крови свободного тестостерона, а также участвует в синтезе и метаболизме андрогенов посредством прямой стимуляции инсулиновых рецепторов в яичниках. При подавлении яичниковой гиперандрогении инсулинорезистентность сохраняется, что подтверждает ее первичность. Снижение уровня андрогенов в условиях, обеспечивающих подавление синтеза инсулина или повышение чувствительности к нему периферических тканей, также служит аргументом в пользу существования взаимосвязи между гиперандрогенией и гиперинсулинемией, а также первичности последней.

Клинической иллюстрацией данного положения является положительный эффект лечения больных с СПКЯ пероральными сахароснижающими препаратами (метформином, розиглитазоном). При этом отмечены нормализация менструального цикла и фертильности, а также уменьшение выраженности клинических проявлений гиперандрогении [24].

Однако в настоящее время все более убедительно звучат данные об отсутствии взаимной обусловленности и причинно-следственной связи в «дуэте», представленном инсулинорезистентностью и гиперандрогенией. Существуют доказательства того, что эти патологические состояния развиваются и существуют параллельно, взаимно осложняя течение друг друга. В основу этих доказательств положены научные открытия последних лет. В частности, установлено, что в состав молекулы инсулинового рецептора и структуры цитохрома Р450с17, регулирующего синтез стероидных гормонов, входит аминокислота серин. В условиях избыточного фосфорилирования серина снижается чувствительность инсулиновых рецепторов, то есть развивается инсулинорезистентность. Вместе с тем повышение активности стероидогенного цитохрома вызывает манифестацию гиперандрогении и связанных с ней репродуктивных нарушений [14, 18].

Механизмы взаимодействия гиперандрогении и инсулинорезистентности при СПКЯ окончательно не изучены. Направления этой дискуссии, по мнению Т.А. Назаренко, «…диаметрально противоположны: от признания инсулинорезистентности и гиперинсулинемии ведущими звеньями в формировании синдрома до утверждений, что гиперинсулинемия – лишь симптом, имеющийся у некоторых больных с СПКЯ» [9]. Очевидно, указанные разногласия связаны с тем, что различные эндокринопатии, сопровождающиеся ПКЯ, в этих исследованиях по-прежнему рассматривают как СПКЯ, т. е. относят к единому заболеванию.

Следует отметить, что, несмотря на активное изучение МС, его единые диагностические критерии до сих пор не определены. Тем не менее для его идентификации у женщин могут быть использованы рекомендации, разработанные в 2005 году. Американской ассоциацией сердца и Национальным институтом сердца, легких и крови – An American Heart Association (National Heart, Lung and Blood Institute Scientific (AHA/NHLBI) [19]:

• абдоминальное ожирение (окружность талии >88 см);
• повышенный уровень триглицеридов: ≥150 мг/дл (1,7 ммоль/л) или уже проводимая терапия по поводу повышенного уровня триглицеридов;
• низкая концентрация холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП):
• высокое артериальное давление (АД): систолическое АД≥130 мм рт. ст. или диастолическое АД ≥85 мм рт. ст., или уже проводимая антигипертензивная терапия;
• повышенный уровень глюкозы натощак: ≥100 мг/дл (5,6 ммоль/л) или уже проводимая терапия по поводу повышенного уровня глюкозы в крови.

Для диагностики МС достаточно наличия любых трех из указанных критериев.

Общепринятое до недавнего времени объединение в одно заболевание – СПКЯ – различных эндокринопатий, сопровождающихся кистозными изменениями овариальной ткани, нецелесообразно и уходит в прошлое. Согласно современным представлениям данному синдрому как отдельной нозологической форме патологии соответствует клиническая симптоматика, обусловленная гиперандрогенией яичникового происхождения. Обязательным условием диагностики СПКЯ является исключение самостоятельного эндокринного заболевания, ответственного за формирование хронической ановуляции. Необходимо дальнейшее изучение СПКЯ с позиций его принадлежности к МС.

Следует также отметить, что, несмотря на изменения представлений о СПКЯ, остаются серьезные проблемы, связанные с дифференцированием этого заболевания среди различных гиперандрогенных состояний. На первый взгляд, исключение самостоятельной эндокринной патологии, предусмотренное в современном подходе к диагностике СПКЯ, не представляет особых сложностей. Действительно, клинические проявления и принципы диагностики эндогенного гиперкортицизма, гиперпролактинемии и других вариантов эндокринной патологии общеизвестны и могут быть дополнены современными гормональными и инструментальными исследованиями. Однако это положение распространяется лишь на органические формы заболеваний с манифестными клиническими проявлениями, к которым, в частности, относятся болезнь и синдром Иценко-Кушинга, пролактинома, классическая ВДКН, чаще всего сопровождающиеся атрофией яичников [1, 5]. Морфологические изменения овариальной ткани, соответствующие поликистозу, развиваются, как правило, при эндокринопатиях со стертыми клиническими проявлениями, которые имеют определенное сходство с СПКЯ. Это в первую очередь касается неклассических форм ВДКН, которые по распространенности занимают лидирующую позицию среди гиперандрогенных состояний. Согласно данным современных исследований по клиническим проявлениям нозологические формы ВДКН весьма существенно отличаются от классических вариантов данной патологии [14]. При этом результаты гормональных исследований могут частично совпадать с показателями, присущими здоровым лицам, а их повторяемость является невысокой. Клиническое сходство первичного гиперпролактинемического гипогонадизма с СПКЯ определяется отсутствием манифестной эндокринной симптоматики, незначительной выраженностью андрогенизации, а также наличием избытка массы тела [5]. Общеизвестно, что повышенное содержание пролактина в крови у больных с СПКЯ – достаточно распространенное явление.

Рамки настоящей публикации не позволяют представить современные подходы, обеспечивающие дифференцирование СПКЯ и указанных эндокринных заболеваний (разработке дифференциально-диагностических критериев различных эндокринопатий, сопровождающихся ПКЯ, посвящены и наши собственные исследования [10, 11, 12]). Целесообразно также отметить, что решение этих задач стало возможным благодаря использованию нового для эндокринологов и гинекологов подхода – соматогенетического исследования с синдромологическим анализом.