Метаболический синдром и тромбофилия в акушерстве и гинекологии
ФГБОУ ВО Первый московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России, Москва
Цель исследования. Провести комплексный анализ данных, имеющихся в современной литературе, о патогенетической взаимосвязи ожирения и тромбофилии в развитие акушерских и тромботических осложнений у пациенток с метаболическим синдромом.
Материал и методы. В обзор включены данные зарубежных и отечественных статей, найденных в Pubmed и eLibrary по данной теме, опубликованных за последние 10 лет.
Результаты. Наглядно представлены возможные механизмы и патогенетическая взаимосвязь эндокринных, провоспалительных и протромботических статусов, наблюдающихся у пациенток с метаболическим синдромом, в развитии акушерских и тромботических осложнений.
Заключение. Несмотря на значимое количество исследований, посвященных изучению факторов риска и патогенетических механизмов развития тромбоэмболических осложнений у пациентов с метаболическим синдромом, проблема выявления причин и способов коррекции нарушений окончательно не решена и требует дальнейшего изучения. При этом ежегодно увеличивающийся процент лиц с ожирением и метаболическим синдромом среди женщин репродуктивного возраста ставит новые задачи по оптимизации их подготовки к беременности, проведению профилактики тромбогеморрагических осложнений во время беременности, родоразрешения и в послеродовом периоде.
Распространенность метаболического синдрома (МС) продолжает неуклонно расти во всем мире; по данным ряда эпидемиологических исследований, она варьирует от 12,4 до 28,5% у мужчин и от 10,7 до 40,5% у женщин. Особое внимание заслуживает рост распространенности МС среди женщин репродуктивного возраста, среди которых данная патология диагностируется в 25–30% случаев. Известно, что пациенты с ожирением и МС имеют дополнительный риск развития заболеваний сердечно-сосудистой системы, а также особенно высокий риск тромбоэмболических осложнений [1]. На сегодняшний день крайне важным является изучение патогенетической взаимосвязи МС и риска развития тромбоэмболических осложнений. Результаты исследований демонстрируют ассоциацию МС с гиперкоагуляцией, при этом отмечается повышение активности плазматического звена гемостаза, снижение фибринолиза, эндотелиальная дисфункция, повышение активности тромбоцитов [2]. Инсулинорезистентность, являющаяся основным патогенетическим фактором МС, может обусловливать развитие данного процесса посредством угнетения синтеза и высвобождения как оксида азота, так и простациклина в эндотелии, а также повышения синтеза и биодоступности эндотелина-1. Оксид азота, помимо вазодилятации, ингибирует адгезию и агрегацию тромбоцитов, снижает проницаемость сосудистой стенки и ингибирует пролиферацию сосудистых гладкомышечных клеток [3, 4].
Глюкозотоксичность, липотоксичность, хронический провоспалительный статус тоже играют роль в развитии эндотелиальной дисфункции, а также усиливают инсулинорезистентность, способствуя развитию дальнейших метаболический нарушений [5].
По данным ряда исследований, при ожирении и МС отмечено повешенное содержание макрофагов в жировой ткани; нарушение взаимодействия между макрофагами и адипоцитами является основной причиной развития дисфункции последних. Избыток жировой массы повышает уровень внутриклеточных липидов и приводит к гипертрофии и гиперплазии адипоцитов [6–8]. Образование большого количества адипоцитов ведет к повышенному содержанию свободных жирных кислот, обладающих проатерогенным эффектом на клетки эндотелия, макрофаги и клетки гладкой мускулатуры сосудов и ингибирующих антилиполитическую активность инсулина [9]. Свободные жирные кислоты также связывают неспецифический толл-подобный рецептор-4 макрофагов, активируют ядерный фактор κВ и, следовательно, увеличивают продукцию фактора некроза опухоли-ɑ (ФНО-ɑ). Продукция макрофагами ФНО-ɑ в дальнейшем индуцирует липолиз адипоцитов и увеличивает концентрацию молекул адгезии на поверхности адипоцитов и моноцитов, привлекает моноциты в жировую ткань и способствует их дифференциации в макрофаги. Таким образом, увеличение продукции ФНО-ɑ макрофагами приводит к образованию паракринного порочного круга, ведущего к развитию хронического провоспалительного статуса [10].
Повышенный уровень свободных жирных кислот оказывает патологическое воздействие и на сосудистую стенку, вызывая апоптоз эндотелиальных клеток, индуцирующий экспрессию ФНО-ɑ, интерлейкина (ИЛ)-8, молекул клеточной адгезии и, как следствие, привлечение моноцитов в эндотелий [11].
В результате данных процессов происходит пролиферация гладкомышечных клеток сосудистой стенки и синтез компонентов внеклеточного матрикса, способствующий задержке в интиме сосуда липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и формированию атеросклеротической бляшки [12].
Чрезмерное накопление липидов в клетке вызывает эндоплазматический и митохондриальный стресс, проявляющийся в нехватке эндоплазматического протеина, формировании жировых капель, повышении уровня лактата, разобщении окислительных процессов в митохондриях и продукции реактивных форм кислорода и свободных радикалов. Таким образом, наблюдаемое при ожирении внутриклеточное повреждение адипоцитов трансформируется путем воздействия повышенного уровня ФНО-ɑ, адипокинов и медиаторов воспаления в системный воспалительный ответ [7].
Адипонектин, основной протеин, секретруемый адипоцитами, обладает антиатеросклеротическим и противовоспалительным действием [13]. Адипонектин ингибирует продукцию ФНО-ɑ и ИЛ-6 адипоцитами и эндотелиальными клетками, снижает экспрессию молекул адгезии на поверхности этих клеток, блокирует накопление липидов и трансформацию макрофагов в пенистые клетки, ингибирует обусловленный липопрот…
Хромылев А.В. Макацария А.Д.
Источник
Приоритетным направлением современной медицины является совершенствование охраны материнства и детства. По-прежнему важным остается изучение влияния экстрагенитальных заболеваний у женщины на течение беременности и родов, на развитие плода и новорожденного, его адаптивные возможности, заболеваемость и смертность [1–3]. В течение последних 7 лет экстрагенитальные заболевания прочно занимают 1-е место в структуре причин материнской смертности, в 2009 г. их доля достигла максимума – 50%. В этой связи в последнее время значительно возрос интерес исследователей к проблеме метаболического синдрома (МС). Это обусловлено рядом причин. Во-первых, идет накопление новых сведений о закономерностях развития этой патологии, во-вторых, возрастает внимание практических врачей к данной проблеме, т. к. МС встречается, по данным разных авторов, у 25–45% населения индустриально развитых стран, имеет при этом широкое распространение среди лиц молодого возраста и относится к одному из самых распространенных заболеваний [4–8].
Цель исследования: улучшить исходы родов для матери и плода у беременных с МС путем совершенствования прегравидарной подготовки.
Материал и методы исследования
На первом этапе обследовано 212 беременных, рожениц и родильниц с МС (1-я основная группа). В зависимости от выраженности симптомов МС пациентки основной группы были разделены на 3 подгруппы (по классификации ВОЗ, 1999 г.) [9]. Первую подгруппу (IА) составили 95 беременных со следующими симптомами МС: сахарный диабет (СД) 2-го типа и/или инсулинорезистентность (ИР) + дислипидемия (ДЛ) + абдоминальное ожирение (АО). Вторую подгруппу (IВ) – 43 беременных с СД 2-го типа и/или ИР + артериальная гипертензия (АГ) + АО + ДЛ. В третью подгруппу (IС) вошли 74 беременных с СД 2-го типа и/или ИР + АО + АГ. С целью оценки эффективности предложенных нами лечебно-организационных мероприятий на втором этапе исследования была сформирована 2-я основная группа, в которую вошли 34 пациентки с МС, наблюдавшиеся в женской консультации БУЗ Омской области «Клинический родильный дом № 6», начиная с прегравидарного этапа. Им проводился комплекс диагностических, лечебных и профилактических мероприятий, предложенный нами, с обязательным применением комбинированного лекарственного средства Редуксин® (сибутрамин + микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ)). Прием препарата Редуксин® продолжался до достижения целевого значения ИМТ в среднем от 3 до 6 мес. в соответствии с инструкцией по медицинскому применению препарата [10].
Группу сравнения составила 101 соматически здоровая беременная.
Для проведения научной работы сформулированы критерии включения в исследование и критерии исключения из исследования.
Критерии включения пациенток в исследование:
А. Для основных групп:
• наличие центрального АО (окружность талии ≥ 80 см2 для женщин и/или индекс массы тела (ИМТ) более 30 кг/м2² и/или отношение объема талии к объему бедер более 0,85) – для беременных 1-й и 2-й групп;
• наличие ИР (индекс Caro менее 0,33 при измерении концентрации глюкозы в моль/л) и/или СД 2-го типа и /или гестационного СД (уровень глюкозы венозной плазмы натощак ≥5,1<6,5 ммоль/л) и/или манифестный СД, выявленный впервые при постановке на учет (уровень глюкозы венозной плазмы натощак ≥6,5 ммоль/л), который в последующем, после консультации врачом-эндокринологом, был уточнен и диагностирован СД 2-го типа – для беременных IА, IВ, II и III групп повышение артериального давления (более 130 мм рт. ст. систолического или более 85 мм рт. ст. диастолического) или лечение ранее диагностированной АГ – для беременных IВ, IС и II групп;
• дислипидемия (триглицериды в плазме крови более 1,7 ммоль/л и/или сниженная концентрация холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) менее 1,29 ммоль/л) – для беременных IА, IВ и II групп;
• информированное согласие на участие в проводимом исследовании.
В. Для группы сравнения:
• отсутствие соматической патологии;
• информированное согласие на участие в проводимом исследовании.
Критерии исключения пациенток из исследования:
А. Для основных групп:
• окружность талии < 80 см для женщин, ИМТ < 30 кг/м2;
• СД 1-го типа и/или манифестный СД, выявленный впервые при постановке на учет (уровень глюкозы венозной плазмы натощак ≥6,5 ммоль/л), который в последующем, после консультации врачом-эндокринологом, был уточнен и диагностирован СД 1-го типа;
• симптоматический характер АГ;
• наличие инфекционной патологии любой локализации в стадии обострения на момент проведения исследования;
• тяжелая сопутствующая соматическая патология;
• отказ женщины от участия в исследовании.
В. Для группы сравнения:
• любая сопутствующая соматическая патология;
• отказ женщины от участия в исследовании.
Анализ клинико-анамнестических данных показал, что указанные группы репрезентативны. Показатели гликемии, ДЛ, АГ и ИМТ у обследованных беременных представлены в таблице 1.
Всем пациенткам с целью диагностики МС проводился общий осмотр, включая параметры роста, массы тела, вычислялся индекс Кетле (отношение массы тела к росту в м2), при этом прибавка массы тела за беременность не учитывалась. С целью оценки липидного спектра крови определяли содержание общего холестерина, триглицеридов, липопротеидов высокой и низкой плотности (ЛПНП). Для вычисления индекса Caro (отношение концентрации глюкозы в крови (моль/л) к уровню инсулина (мкЕД/мл) и диагностики ИР определяли уровень глюкозы и инсулина в плазме крови. Для обследования состояния плода применялись фетальный мониторинг, ультразвуковая фетометрия и допплерометрия.
Статистическая обработка данных проводилась с применением интегральной системы для комплексного статистического анализа и обработки данных Statistica 6.0. Для расчета статистической значимости качественных различий применялся хи-квадрат (χ2) для четырехпольной таблицы (при р<0,05 критическое значение χ2=3,841459).
Результаты исследования и их обсуждение
Среди обследованных женщин 1-й основной группы 180 (84,9%) пациенток имели те или иные осложнения первой половины беременности, т. е. более чем у 3/4 женщин с различными сочетаниями симптомов МС беременность протекала неблагоприятно уже с ранних сроков (рис. 1). Основным клиническим симптомом в динамике наблюдения беременных с МС явилось угрожающее прерывание беременности, которое имело место у 81,0% беременных 1-й основной группы (в группе контроля указанный показатель составил 32,0%, т. е. в 2,54 раза реже), р<0,05, χ2=33,5. Симптомы преэклампсии зарегистрированы у 38,7% обследованных 1-й группы, наибольший процент (76,7%) ее отмечен в группе IВ и достаточно высокий – у беременных группы IС (75,7%). Различия статистически значимы (р<0,05, χ2=23,5 и 27,9 соответственно). Клинически во всех случаях преэклампсия сопровождалась триадой симптомов: отеки, гипертензия и протеинурия. Из них у 15,1% отмечена тяжелая преэклампсия (р<0,05, χ2=4,4), у 19,3% – умеренная (р<0,05, χ2=5,8). Нами выявлено раннее начало преэклампсии у беременных с МС – у 67,9% (р<0,05, χ2=11,2) уже в 26–27 нед. гестации регистрировались отеки голеней, а впоследствии присоединялись протеинурия и АГ. При ультразвуковом исследовании синдром задержки развития плода (СЗРП) диагностирован у 147 (69,3%) пациенток с МС (р<0,05, χ2=40,7), причем статистически значимо чаще (р<0,05) данное осложнение встречалось в группе IС (83,7%; χ2=5,4 в сравнении с группой IА, χ2=12,3 в сравнении с группой IВ). СЗРП в 100% наблюдений сопровождал присоединение преэклампсии, и лишь в 10,4% случаев был выявлен без наличия преэклампсии у матери.
На фоне преэклампсии значительно повышается риск акушерских кровотечений. Большинство исследователей отмечают выраженные нарушения свертывающей системы крови при МС у беременных. По нашим данным, преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты беременность осложнилась у 11,3% беременных с МС, а кровотечения в последовом и раннем послеродовом периодах зарегистрированы у 18,4% обследованных. При этом статистически значимые различия получены в группах IВ и IС (χ2=6,9 и 7,6 соответственно).
Результаты допплерометрии у беременных с различными симптомами МС свидетельствуют, что у 57 (26,9%) из них имело место снижение фетоплацентарного кровотока в различные сроки гестации. Параллельно в 3-м триместре проводилось кардиотокографическое исследование, согласно которому у 78 (36,8%) беременных с МС наблюдаются признаки гипоксии плода.
Полученные данные свидетельствовали о том, что МС является фактором повышенного риска перинатальной и материнской заболеваемости, а высокая частота встречаемости МС в популяции и высокий процент осложнений беременности и родов требуют разработки тактики ведения беременных. Результаты проведенных нами исследований послужили основой для совершенствования организации прегравидарной подготовки данного контингента пациенток. Для оценки предложенных нами лечебных и профилактических мероприятий была создана 2-я основная группа, которую составили 34 пациентки с МС (согласно клинико-анамнестическим данным, указанная группа сопоставима с основной и контрольной).
На этапе прегравидарной подготовки пациенткам группы сравнения был назначен Редуксин® (сибутрамин + МКЦ, РУ №ЛС 002110) с целью регуляции пищевого поведения и снижения массы тела. Сибутрамин ингибирует обратный захват серотонина и норадреналина из синаптической щели, тем самым уменьшает аппетит и количество потребляемой пищи (усиливает чувство насыщения), а также увеличивает термогенез (вследствие опосредованной активации b-3-адренорецепторов). Таким образом, создается повышенная потребность организма в энергии, что в сочетании с пониженным поступлением калорий обеспечивает наиболее эффективное снижение веса. Необходимо отметить, что подобный механизм действия, с одной стороны, облегчает больным соблюдение рекомендованного режима питания, а с другой, – способствует формированию правильного пищевого поведения. В соответствии с инструкцией по применению препарата Редуксин® все пациентки были предупреждены о необходимости использования надежных методов контрацепции на время лечения.
В результате проведенных лечебно-организационных мероприятий в группе сравнения отмечено снижение массы тела у пациенток на этапе подготовки к беременности на 3–15 кг (в зависимости от цели по снижению веса и длительности терапии). Все пациентки достигли целевого значения веса. На гестационном этапе выявлено статистически значимое снижение частоты преэклампсии в 2 раза (с 63,3% до 32%), плацентарной недостаточности – в 1,5 раза (с 54,3% до 36,1%) в сравнении с аналогичными показателями основной группы (р<0,05) (рис. 2). Кроме того, не отмечено случаев невынашивания и недонашивания (рис. 3). Все дети родились в срок, 96% новорожденных – с оценкой по Апгар 8 баллов, 8% – в состоянии легкой асфиксии (7 баллов по Апгар), что не требовало курации в отделении интенсивной терапии.
Таким образом, несложная программа врачебных действий, направленная на регуляцию пищевого поведения и снижение массы тела у пациенток с МС с применением препарата Редуксин® (сибутрамин + МКЦ, РУ №ЛС 002110), способствует улучшению исходов родов для матери и плода.
Выводы
1. До планируемой беременности у женщин с МС целесообразна консультация акушера-гинеколога совместно с эндокринологом с целью выявления и коррекции ДЛ и АГ и нарушений углеводного обмена.
2. На этапе прегравидарной подготовки пациенткам с МС необходимо назначение препарата Редуксин® (сибутрамин+МКЦ, РУ №ЛС 002110) с целью снижения массы тела и коррекции пищевого поведения.
3. Редуксин® (сибутрамин+МКЦ, РУ №ЛС 002110), назначенный до наступления беременности, положительно влияет на репродуктивное здоровье и исход родов для матери и плода у пациенток с МС.
Литература
1. Акушерство / Под ред. Г.М. Савельевой. М.: Медицина, 2009. 815 с.
2. Закирова Н.И. Материнская смертность в регионе с высокой рождаемостью // Акушерство и гинекология. 1998. № 2. С. 21–24.
3. Савельева И.В., Баринов С.В., Летучих А.А. Метаболический синдром и беременность: возможности прогноза и профилактики гестационных осложнений // Омский научный вестник. 2012. № 1 (108). С. 60–64.
4. Амирова А.Р. Клинико-патогенетические особенности артериальной гипертонии с метаболическими нарушениями: автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2006. 22 с.
5. Беляков Н.А. Метаболический синдром у женщин. СПб.: НД СПбМАПО, 2005. 438 с.
6. Казека Г.Р. Метаболический синдром. Новосибирск, 2000. 221 с.
7. Макацария А.Д. Метаболический синдром и тромбофилия в акушерстве и гинекологии. М.: МИА, 2005. 477 с.
8. Серов В.Н. Метаболический синдром: гинекологические проблемы // Акушерство и гинекология. 2006 (прил.). С. 9–10.
9. World Health Organization (WHO). Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Report of a WHO Consultation, part 1: diagnosis and classification of diabetes mellitus. Geneva. Switzerland: WHO, 1999.
10. Инструкция по медицинскому применению препарата Редуксин®, РУ №ЛС 002110.
Источник
Понятие «тромбофилия» объединяет все наследственные и приобретенные нарушения гемостаза, при которых возникает предрасположенность к раннему проявлению и рецидивированию тромбозов, тромбоэмболии, ишемии и инфарктов органов [2]. Для практических целей очень важно выделять врожденную тромбофилию, поскольку речь идет о тромбогенных факторах, сопровождающих пациентов на протяжении всей жизни. Врожденной тромбофилией называется склонность к тромбозу в силу врожденных предрасполагающих факторов [13], независимо от причины. На протяжении многих лет к приобретенным формам тромбофилии относили антифосфолипидный синдром (АФС), однако в настоящее время имеются данные о генетической природе происхождения АФС [5], что, впрочем, не мешает относить это состояние по-прежнему к тромбофилиям. У пациенток с тромбофилией тромботические осложнения возникают в ситуациях, когда у других людей подобные осложнения не наблюдаются: при назначении пероральных контрацептивов, при беременности, при неосложненных хирургических операциях, при длительных путешествиях и сохраненной неудобной позе и т.д.
Для пациенток с тромбофилией характерно возникновение инфарктов и инсультов в молодом – до 50 лет – возрасте без явных предрасполагающих факторов, а также тромбозов необычных локализаций: сосудов сетчатки, головного мозга, вен верхней половины тела, поверхностных надчревных, срамных вен, илеофеморального тромбоза. Акушерские потери характеризуются выкидышами раннего срока, выкидышами позднего срока, повторяющимися неразвивающимися беременностями, возникновением тяжелых форм позднего гестоза с прерыванием беременности до срока 34 нед, развитием синдрома задержки роста плода, синдромом внезапной гибели плода, преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты.
Клиническими проявлениями тромбофилии служат тромботические осложнения или акушерские потери, о чем имеются соответствующие публикации в медицинской литературе [1, 3, 11]. Этим тромбофилия отличается от простого полиморфизма генов, число различных комбинаций которых превышает 1,5 млн. Поэтому полиморфизм генов фибриногена, фактора VIII (FVIII), фактора XIII (FXIII) и др. следует считать простым полиморфизмом генов, поскольку к настоящему времени не доказана их связь с клинической патологией.
К врожденным тромбофилиям относятся следующие состояния:
– дефицит содержания белков-антикоагулянтов: антитромбина III (АТ III) ниже 70% (по активности), протеина С (ПС) ниже 65%, протеина S (ПS) ниже 55%;
– полиморфизм генов FV Лейден – гомо- (А/А) или гетерозиготное носительство (A/G);
– полиморфизм гена протромбина FII G20210A – гомо- (А/А) или гетерозиготное носительство (A/G);
– полиморфизм гена метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР) С677Т – гомо- (Т/Т) или гетерозиготное носительство (С/Т);
– полиморфизм гена ингибитора активатора плазминогена I типа (plasminogen activator inhibitor – PAI-I) – гомо- (4G/4G) или гетерозиготное носительство (4G/5G);
– антифосфолипидный синдром (АФС), диагностированный согласно современным диагностическим критериям 2006 г. [10];
– гипергомоцистеинемия – содержание гомоцистеина в плазме крови натощак более 15 ммоль/л.
АФС может быть диагностирован в случае, если имеются 1 клинический и 1 лабораторный критерии. Клинические критерии:
1. Артериальный или венозный тромбоз без воспаления сосудистой стенки.
2. Патология беременности:
а) одна гибель плода после 10 нед беременности и более;
б) эклампсия, гестоз или фетоплацентарная недостаточность в сроке менее 34 нед беременности;
в) 3 самопроизвольных аборта и более в сроки менее 10 нед беременности без анатомических, гормональных, хромосомных нарушений.
Лабораторные критерии:
1. Дважды положительный тест на волчаночный антикоагулянт с интервалом 12 нед;
2. Антикардиолипиновые антитела в высоких титрах (более 40 ед.), определенные методом ELISA с интервалом 12 нед;
3. Наличие антител к β-2-гликопротеину-I.
Следует помнить, что АФС не должен диагностироваться в тех случаях, когда временной интервал между клиническими и лабораторными проявлениями составляет менее 12 нед и более 5 лет, а поверхностные венозные тромбозы не включаются в критерии диагностики АФС.
Показания к обследованию пациенток
Обследование пациенткам назначается при возникновении идиопатических тромбозов, инсультов, инфарктов, наличии выкидыша, тяжелого гестоза, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, преждевременных родов в сроках до 34 нед гестации, синдрома задержки роста плода в анамнезе, тромбозов на фоне приема пероральных контрацептивов или заместительной гормональной терапии (ЗГТ). На основании 3-летнего опыта Московского областного НИИ акушерства и гинекологии (проведено наблюдение 570 беременных с тромбофилией, в основном обусловленной сочетанием гетерозиготного носительства генов МТГФР и PAI-I), считаем целесообразным обследование для выявления тромбофилии при осложненном течении настоящей беременности даже в отсутствие акушерских осложнений в анамнезе, что позволяет обосновать лечение антикоагулянтами и предупредить прогрессирование осложнений.
Нормальными состояниями считаются активность АТIII 70% и выше, протеина С – 65% и выше, протеина S – 55% и выше; FV Лейден – G/G, протромбин FII G20210A – G/G, МТГФР С677Т – С/С, PAI-I – 5G/5G, содержание гомоцистеина в плазме крови натощак ниже 15 ммоль/л.
Вероятно также, что к тромбофилиям следует относить полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента (angiotensin converting enzyme – ACE I/D) и полиморфизм эндотелиального рецептора протеина С (endothelial receptor of protein C – ERPC), связанных соответственно с рецидивами тяжелого гестоза и повторных выкидышей раннего срока беременности.
Пациенткам группы риска – при наличии в анамнезе идиопатических, или связанных с беременностью, или с приемом пероральных контрацептивов тромбозов, инфарктов, инсультов, при акушерских потерях, тяжелом гестозе, отслойке нормально расположенной плаценты в анамнезе, неудачах при примерении экстракорпорального оплодотворения и пересадки эмбрионов – назначается обследование. Желательно получить информацию максимально рано, чтобы принять решение для назначения лечения: при пренатальном обследовании, обследовании в I триместре беременности, при возникновении осложнения во время настоящей беременности.
Обследование на тромбофилию включает:
– определение процента активности белков-антикоагулянтов: АТ III, ПС, ПS;
– исследование полиморфизма генов: FV Лейден, FIIG20210A, МТГФРС677Т, PAI-I;
– определение содержания гомоцистеина натощак;
– исследование волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипинам и антител к β2-гликопротеину I.
Забор крови для генетических исследований и определения гомоцистеина проводится в пробирку с этилендиаминуксусной кислотой; для определения волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипинам и β2-гликопротеина-I в пробирку с цитратом (например, моновет-S). На фоне применения гепарина результаты тестов могут искажаться. В случае выявления одного фактора тромбофилии ставится следующий диагноз, например: тромбофилия – гетерозиготное носительство FIIG20210A A/G; в случае выявления нескольких факторов тромбофилии ставится диагноз сочетанной тромбофилии с перечислением дефектных факторов, например: сочетанная тромбофилия – гетерозиготное носительство FV Лейден A/G, гомозиготное носительство PAI-I 4G/4G, гипергомоцистеинемия.
Лечение беременных с тромбофилиями
Лечение антикоагулянтами пациенток с дефицитом белков – антикоагулянтов: антитромбина-III, протеина С, протеина S уменьшало риск потери плода [6].
Пациенток следует делить на две группы:
– имеющих акушерские потери в анамнезе;
– имеющих тромботические осложнения в анамнезе и при настоящей беременности.
Лечение возможно как препаратами нефракционированного гепарина (НФГ), так и низкомолекулярными гепаринами (НМГ): фрагмином, фраксипарином, клексаном. НФГ по сравнению с НМГ оказывают более выраженное антикоагулянтное действие, инактивируя активные молекулы факторов свертывания крови: II, X, IX, XI, XII, снижая количество микровезикул, увеличивая содержание ингибитора тканевого фактора, активизируя фибринолитическую активность, тормозя факторы системы комплемента [7]. Лечение НФГ возможно в виде подкожных инъекций или ингаляций через ультразвуковой ингалятор. Препараты НМГ имеют собственную фармакокинетику и не являются взаимозаменяемыми. Лечение проводится в профилактической дозировке – для НФГ 10 000 или 15 000 ЕД подкожно и, как правило, не требует лабораторного контроля.
При наличии акушерских потерь в анамнезе лечение начинают с ранних сроков гестации для обеспечения адекватной плацентации с 4-5 нед до 34 нед беременности, обычно НФГ подкожно по 5000 ЕД 2 раза в день с интервалом 12 ч. Для исключения гепарининдуцированной тромбоцитопении на 4, 8 и 15-й дни лечения НФГ следует определять число тромбоцитов в клиническом анализе крови. После 34 нед гестации в плаценте наступают естественные инволютивные изменения, и применение гепарина не улучшает исход беременности, теоретически увеличивая риск геморрагических осложнений. В виде ингаляций гепарин применяется в дозировке 500-700 ЕД/кг через 12 ч. При большой массе пациентки (более 90 кг) возможно использование гепарина в той же дозе через 8 ч.
При наличии тромботических осложнений у пациентки с тромбофилией при настоящей беременности и в анамнезе после лечения у сосудистых хирургов проводится терапия НФГ по 5000 ЕД через 12 или 8 ч без лабораторного контроля. Ввиду роста числа тромботических осложнений у беременных в III триместре и в послеродовом периоде, особенно в первые 4 нед, целесообразно назначение режима 5000 ЕД 3 раза в день. Применение НФГ в суточной дозе до 20 000 ЕД не требует лабораторного контроля. Родоразрешение, операции и пункция перидурального пространства безопасны, если показатели тромбинового и активированного частичного тромбопластинового времени нормальны, а количество тромбоцитов у пациентки соответствует норме [12].
Если клинико-лабораторное обследование не дает возможности поставить диагноз АФС, но имеется постоянно высокий титр антикардиолипиновых антител, антител к анти β2-гликопротеину I, постоянно определяется положительный волчаночный антикоагулянт, показано лечение НФГ в профилактической дозе – по 5000 ЕД подкожно с интервалом 12 ч.
При лечении НМГ беременных достижение уровней профилактического лечения (0,3-0,5 ЕД активности анти-Xа-фактора) затруднено ввиду увеличения скорости клубочковой фильтрации и объема распределения по мере прогрессирования беременности, поэтому рекомендованный уровень активности анти-Ха-фактора может быть достигнут только при индивидуальном подборе дозы пациентке [4, 8]. Нередко лечение НМГ не предотвращает развития гипотрофии плода, и применение НФГ является предпочтительным.
Лечение пациенток с тромботическими осложнениями требует минимального перерыва в использовании препаратов на период родоразрешения. При проведении программированных родов и планового кесарева сечения последняя инъекция гепарина проводится накануне вечером, до 15 ч следующего дня проводится родоразрешение и через 3 ч после родов возобновляется гепаринотерапия по 5000 ЕД через 12 ч в течение всего послеродового периода. Назначение полной терапевтической дозы гепарина возможно через сутки после родов и контролируется по уровню активированного частичного тромбопластинового времени для НФГ и уровню анти-Ха-фактора для НМГ. Поскольку при нормально протекающей беременности и ее осложнениях содержание D-димера повышено, этот показатель не может быть использован ни в диагностических целях, ни для контроля эффективности лечения НМГ [9].
На фоне профилактического лечения гепарином пациенток с тромбофилией, как правило, не требуется назначения других препаратов, активно действующих на свертывающую систему крови. Назначение прочих лекарственных веществ не противопоказано.
Подобная практика ведения беременных с тромбофилией позволяет добиться благоприятного исхода беременности.
Источник