Метаболический синдром при беременности лечение

Р.И. СТРЮК, д.м.н., профессор, В.А. СМИРНОВА, ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» МЗ РФ

Статья посвящена проблемам ведения пациенток с ожирением в период беременности. Известно, что нарушение жирового обмена способствует развитию гестационной артериальной гипертонии (АГ), преэклампсии, внутриутробной гипоксии и макросомии плода, патологии родов и других осложнений, в т. ч. у новорожденного. В патогенезе данных осложнений у беременных с ожирением немалую роль играет АГ, которая является следствием имеющихся метаболических нарушений и в то же время усугубляет их, что оказывает крайне неблагоприятное влияние на течение и исход беременности. Рассматриваются вопросы рациональной комбинированной терапии АГ во время беременности.
 

В настоящее время около 55% взрослого населения имеет избыточный вес, женщины страдают ожирением в 2 раза чаще, чем мужчины: так, доля женщин репродуктивного возраста с избыточным весом достигает 50% [1, 2]. В последние 10 лет увеличилась частота ожирения у беременных, которое диагностируется у 16,8–20,0% женщин, при этом у повторнородящих ожирение встречается в 2 раза чаще [3, 4].

Многие исследователи считают, что беременность и роды могут являться триггером нарушений жирового обмена и связанных с ним сахарного диабета (СД) 2-го типа и сердечно-сосудистых заболеваний, в первую очередь артериальной гипертонии (АГ). При физиологически протекающей беременности в организме женщины происходит ряд метаболических и гормональных изменений, следствием которых является активизация обмена веществ, усиление пластических процессов (преобладание процессов ассимиляции над процессами диссимиляции). У беременных женщин повышается аппетит, усиливается функция всех пищеварительных желез, снижаются желудочная кислотность и тонус желудка, а также его эвакуаторная способность, отмечается гипотония кишечника и склонность к запорам [57].

Поддержание адекватного потребностям организма уровня энергопродукции сопровождается ускорением процессов образования и окисления легко утилизируемых субстратов как носителей потенциальной энергии, в первую очередь жирных кислот и глюкозы. В связи с постепенным переходом энергообеспечения на преимущественное окисление углеводов зависимость от инсулина и секреция последнего постепенно повышаются. Гиперинсулинизм, который наблюдается у здоровых беременных, представляет собой компенсаторную реакцию, направленную на обеспечение анаболических процессов. С другой стороны, адаптация женского организма во время беременности обеспечивается изменением гипоталамо-гипофизарной области (аденогипофиз увеличивается в 2-3 раза), что сопровождается увеличением секреции пролактина, соматотропного гормона (СТГ), тиреотропного гормона (ТТГ), адренокортикотропного гормона (АКТГ) и, как следствие, кортизола и тиреоидных гормонов [8].

Важную роль в процессе адаптации играет желтое тело беременности, которое секретирует эстрогены и прогестерон. Кроме того, во время нормально протекающей беременности в организме женщины появляются новые органы и ткани (синтициобласт, цитотрофобласт, децидуальная ткань, плацента), гормональная функция которых активизируется с 1416-й нед. [9], что сопровождается по мере увеличения срока беременности возрастанием продукции человеческого хорионического гонадотропина (ХГЧ) и плацентарного лактогена (ПЛ) [10, 11], а также прогестерона [12]. При этом создаются благоприятные условия для развития жировой ткани преимущественно в области молочных желез, ягодиц, бедер, живота. Кроме этого, эстрогены, прогестерон и кортикостероиды обладают липолитическим действием и, наряду с плацентарным лактогеном, являются контринсулярными гормонами, что может приводить к активизации липолиза и увеличению концентрации свободных жирных кислот, которые, в свою очередь, ингибируют важные ферментативные реакции, необходимые для гликолиза и метаболической утилизации глюкозы. Периферическую инсулинорезистентность индуцируют также пролактин, прогестерон и кортикостероиды за счет уменьшения связывания рецепторов с инсулином [11], в то время как ХГЧ и ПЛ уменьшают пострецепторный эффект инсулина (окисление глюкозы и гликогенсинтетазная активность) [9], что сопровождается постпрандиальной гипергликемией и компенсаторной гиперинсулинемией с усилением липолиза.

Таким образом, со II триместра при нормально развивающейся беременности прогрессивно увеличивается выработка инсулина (в 1,5 раза), и к III триместру в связи с физиологической гиперинсулинемией и гипер-С-пептидемией снижаются инсулинопосредованная стимуляция утилизации глюкозы тканями и супрессивное действие инсулина на глюконеогенез и гликогенолиз в печени, что приводит к увеличению инсулинорезистентности на 50% [9, 13].

В норме при беременности изменяется и липидный обмен, что проявляется повышением уровня триглицеридов (ТГ) в среднем в 1,8 раза, достигая 23-кратного увеличения к концу беременности [14], общего холестерина (ОХС) в 1,3–1,5 раза, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) (в 1,6 раза), снижением уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) [15].

Ожирение, особенно висцеральное, как известно, сопровождается развитием гипер- и дислипидемии. На плазматической мембране жировых клеток абдоминальной области имеется высокая плотность β3-адренорецепторов, более чувствительных к липолитическому действию катехоламинов, и низкая плотность инсулиновых рецепторов, чувствительных к антилиполитическому эффекту инсулина. Это обусловливает активность липолитических процессов в мембране [16] и высвобождение неэстерифицированных жирных кислот в плазму крови и портальную систему, концентрация которых может быть в 20–30 раз выше, чем при отсутствии висцерального ожирения [17]. Вследствие избыточной продукции печенью ТГ и ЛПОНП развивается гиперлипидемия, которая за счет стимуляции глюконеогенеза приводит к развитию гипергликемии и, как следствие, периферической инсулинорезистентности [18, 19]. Кроме того, свободные жирные кислоты ингибируют связывание и деградацию инсулина, что снижает его функциональную активность в печени и индуцирует гиперинсулинемию [19].

Таким образом, у женщин с нарушением жирового обмена отмечается динамика метаболических процессов, аналогичная физиологически протекающей беременности, но при более высоком исходном уровне ОХС, ТГ, ЛПНП и ЛПОНП, которые нарастают в течение всей беременности, в то время как концентрация ЛПВП к концу беременности достоверно снижается в сравнении со здоровыми беременными. Такие метаболические процессы способствуют развитию гестационной артериальной гипертонии, преэклампсии, внутриутробной гипоксии и макросомии плода, патологии родов и других осложнений, в т. ч. у новорожденного [20–23]. В патогенезе данных осложнений у беременных с ожирением немалую роль играет АГ, которая является следствием имеющихся метаболических нарушений и в то же время усугубляет их, что оказывает крайне неблагоприятное влияние на течение и исход беременности.

Рассматривая вопросы ведения беременных с ожирением, следует отметить, что снижение массы тела в период гестации не рекомендуется, т. к. это может привести к снижению массы тела новорожденного и последующему замедлению его роста. У беременных женщин с нормальным индексом массы тела (<25 кг/м2) рекомендуемая прибавка массы тела составляет 11,215,9 кг, у женщин с избыточной массой тела (25,029,9 кг/м2) – 6,811,2 кг, у женщин с ожирением (≥30 кг/м2) – <6,8 кг/м2 [24].

Артериальная гипертония как наиболее частая составляющая метаболического синдрома лечится в соответствии с основными принципами, изложенными в национальных рекомендациях по диагностике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний при беременности [25].

Общими принципами медикаментозного лечения АГ являются:

• максимальная эффективность для матери и безопасность для плода;
• начало лечения с минимальных доз одного препарата;
• переход к препаратам другого класса при недостаточном эффекте лечения (после увеличения дозы первого препарата) или плохой его переносимости;
• в случае приема женщиной антигипертензивного препарата на этапе планирования беременности – коррекция медикаментозной терапии (отмена ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, блокаторов рецепторов ангиотензина II, прямых ингибиторов ренина) и дозы препарата (добиваясь целевого уровня АД < 140/90 мм рт. ст.);
• использование препаратов длительного действия для достижения 24-часового эффекта при однократном приеме.

Применение таких препаратов обеспечивает более мягкое и длительное антигипертензивное действие, более интенсивную защиту органов-мишеней, а также высокую приверженность пациентов к лечению. Очень важно не снижать резко АД, т. к. выраженное его снижение может ухудшить маточно-плацентарный кровоток. Сосуды плаценты функционируют в максимально расширенном состоянии и не способны к ауторегуляции, поэтому падение АД в кровеносном русле матери может ухудшить состояние плода.

В настоящее время для лечения АГ в период беременности используют 4 группы антигипертензивных препаратов, отвечающих критериям фармакотерапии в период беременности:

– препараты центрального действия (метилдопа);
– антагонисты кальция дигидропиридинового ряда (нифедипин длительного действия);
– кардиоселективные β-адреноблокаторы (метопролол, бисопролол);
– α-β-адреноблокаторы (лабеталол).

Комбинированная терапия проводится в случае неэффективности монотерапии в максимальной дозе. Рациональной комбинацией является нифедипин длительного действия в сочетании с β-адреноблокатором, при неэффективности такой терапии возможно присоединение хлортиазида (гипотиазид) в малых дозах. Имеется опыт успешного применения у беременных с гестационной артериальной гипертонией и преэклампсией комбинированного низкодозового антигипертензивного препарата Лодоз, содержащего 5 мг бисопролола и 6,25 мг гидрохлортиазида [26].
Рациональная комбинация лекарственных средств (ЛС) потенцирует антигипертензивный эффект препаратов, входящих в данную комбинированную таблетку, увеличивая процент больных, ответивших на лечение, за счет разнонаправленности антигипертензивного эффекта входящих в нее компонентов и уменьшает частоту побочных эффектов как за счет того, что дозы входящих в состав таблетки препаратов невелики, так и за счет их взаимной нейтрализации. Кроме того, использование такой лекарственной формы уменьшает стоимость лечения. Рациональная комбинация ЛС позволяет также воздействовать на многие звенья патогенеза АГ, в т. ч. на активность симпатико-адреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, водно-солевой баланс и другие механизмы, участвующие в регуляции сосудистого тонуса.

Рассматривая значимость узкого спектра антигипертензивных средств для коррекции АГ при беременности, следует подчеркнуть, что в патогенетической терапии АГ у этой категории пациенток целесообразно использовать дигидропиридиновые антагонисты кальция, механизм действия которых связан с периферической вазодилатацией вследствие блокады медленных кальциевых каналов и уменьшения внутриклеточной концентрации Са2+, а также со стимуляцией синтеза эндотелием NO и брадикинина [27, 28].

Принципиальный механизм ингибирующего влияния β-адреноблокаторов на адренореактивные структуры заключается в ослаблении или устранении эффектов, связанных с возбуждением катехоламинами β1-адренорецепторов, которые вызывают учащение ритма сердца, повышение автоматизма атриовентрикулярного узла и возбудимости миокарда, повышение скорости проведения импульсов, усиление сократительной способности миокарда, уменьшение рефрактерного периода, активацию липолиза. Возбуждение катехоламинами β2-адренорецепторов приводит к расширению артериол, снижению тонуса гладкой мускулатуры бронхов, мочевого пузыря, тонуса матки при беременности, тремору скелетной мускулатуры, ингибированию высвобождения гистамина, лейкотриенов в тучных клетках при аллергических реакциях I типа, гипокалиемии, усилению печеночного гликогенолиза. Степень кардиоселективности (влияние на β1/β2-рецепторы) у метопролола равна 1:35, у бисопролола  1:75, в то время как у некардиоселективного пропранолола индекс кардиоселективности составил 1,8:1 [29]. Кардиоселективные β-адреноблокаторы в меньшей степени способствуют повышению тонуса периферических артерий, что очень важно при беременности, когда общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) физиологически снижается, в т. ч. в системе «мать – плацента – плод». Имеются сообщения о задержке роста плода при применении атенолола в I триместре беременности, в то же время применение бисопролола (Конкор, «Такеда») не приводило к развитию неблагоприятных перинатальных исходов и являлось безопасным для плода и новорожденного [30].

Таким образом, ожирение усугубляет физиологические, метаболические процессы в организме беременной, приводя к нарушениям со стороны различных органов и тканей, в т. ч. влияет на репродуктивную систему женщины. Ожирение увеличивает риск развития патологии беременности, родов и послеродового периода, а также перинатальной заболеваемости и смертности. Учитывая социально-экономическую и медицинскую значимость данной проблемы, является актуальным создание программы как с целью предгравидарной подготовки, так и ведения пациенток с ожирением на всех этапах гестации.

Литература:
1.    Чернуха Г.Е., Сметник В.П., Купрашвили М.И. Исследование эффективности орлистата (ксеникала) у женщин с ожирением и другими метаболическими нарушениями в репродуктивном возрасте. Проблемы репродукции, 2005;5:14-18.
2.    Chambers JC, Fusi L, Malik IS. et al. Association of maternal endothelial dysfunction with preeclampsia. JAMA, 2001;285:1607-1612.
3.    Абрамченко В.В. Беременность и роды высокого риска. Руководство для врачей. М.: МИА, 2004.
4.    Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты / под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. М.: МИА, 2006.
5.    Серов В.Н. Акушерская патология и синдром системного воспалительного ответа. Материалы VII Российского форума «Мать и дитя». 2005;229-230.
6.    Бурков С.Г. Запоры беременных: взгляд на проблему. РМЖ-приложение. Болезни органов пищеварения, 2006;1:28-31.
7.    Якунина Н.А., Зайдиева З.С. Профилактика и лечение запора при беременности. РМЖ, 2006;1:4-5.
8.    Дзидзария М.И. Роль инсулинорезистентности в формировании метаболического синдрома и пути ее коррекции. Русский медицинский журнал, 2007;11:948-951.
9.    Репродуктивная эндокринология. В 2 т. Т. 2 / пер. с англ.; под ред. С.К. Йена, Р.Б. Джаффе. М.: Медицина, 1998.
10.    Акушерство. Справочник калифорнийского университета / пер. с англ.; под ред. К. Нисвандера, А. Эванса. М.: Практика, 1999.
11.    Tjoa ML, van Vugt JM, Go AT. et al. Elevated C-reactive protein levels during first trimester of pregnancy are indicative of preeclampsia and intrauterine growth restriction. J Reprod Immunol., 2003;59:29-37.
12.    Barbieri RL, Jaffe RB., eds. Endocrine disorders in pregnancy. In: Yen SSC, Jaffe RB, Barbieri RL (Eds). Reproductive Endocrinology: Physiology, Pathophysiology, and Clinical Management, 4th Ed. W.B. Saunders Co., Philadelphia. 1999;785-811.
13.    Панова Л.Ю. Особенности течения беременности и родов при ожирении различного генеза: Афтореф. Дис. … канд. мед. наук. Пермь, 2004.
14.    Егорова Н.А. Экзогенно-конституциональное ожирение и беременность. Нижегородский медицинский журнал, 1998;1:101-108.
15.    Чернуха Е.А. Ведение беременности и родов у женщин с ожирением. Акушерство и гинекология, 1992;1:68-73.
16.    Попова С.С. Синдром поликистозных яичников: современная трактовка термина и принципы диагностики. Международный медицинский журнал, 2005;2:81-83.
17.    Grepaldi G, Tiengo A, Baggio G. Diabetes, obesity and hyperlipidemias III. Excerpta Medica. Amsterdam-New-York-Oxford, 1985;2:123-133.
18.    Белоцерковцева Л.Д., Коваленко Л.В., Ерченко Е.Н. Метаболический нарушения у беременных с ожирением и избытком массы тела. Сборник тезисов международной научно-практической конференции «Современные аспекты метаболического синдрома – взгляд в будущее». М., 2006.
19.    Radziuk J., Pye S. The role of the liver in insulinaction and resistance // In Insulin resistance: the metabolic syndrome X / Ed. By G.M. Reaven and A. Laws – Totowa. New Jersey: Humana Press Inc., 1999; 197-231.
20.    Недогода С.В., Барыкина И.Н., Брель У.А., Бутрина Л.В., Чаляби Т.А. и др. Ожирение и артериальная гипертензия. Часть II: особенности антигипертензивной терапии при ожирении. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2009;1:88-98.
21.    Стрюк Р.И.. Мкртумян А.М., Смирнова В.А. Гиперадренергия как фактор риска неблагоприятных перинатальных исходов у беременных с нарушением жирового обмена. Эффективная фармакотерапия, 2012;6:30-33.
22.    Подзолков В.И. Гормональный континуум женского здоровья. Эволюция сердечно-сосудистого риска. Медицинские аспекты здоровья женщины. Украина. 2006;1. [https://www.health-ua.org/article/woman/5.html].
23.    Эфендиева Д., Бегова С.В., Омаров Н.С-М. К вопросу об особенностях течения гестации у беременных с артериальной гипертензией в сочетании с ожирением. Материалы первого регионального научного форума «Мать и дитя». 2007; 189.
24.    Leddy MA, Power ML, Schulkin J. The impact of maternal obesity on maternal and fetal health. Rev Obstet Gynecol, 2008;1:170-178.
25.    Диагностика и лечение сердечно-сосудистых заболеваний при беременности. Рекомендации Всероссийского научного общества кардиологов. М., 2010.
26.    Манухин И.Б., Маркова Е.В., Маркова Л.И.. Стрюк Р.И. Комбинированная низкодозовая антигипертензивная терапия беременных с артериальной гипертонией и гестозом. Кардиология, 2012;1:32-38.
27.    Лупанов В.П. Дигидропиридиновые антагонисты кальция в лечении больных ишемической болезнью сердца и артериальной гипертонией. РМЖ, 2005;13(19):1282-1286.
28.    Grossman T., Messerli F.H. Сalcium antagonists. Progress in Cardiovascular Dis., 2004;47(1):34-57.
29.    Кукес В.Г., Сычев Д.А., Андреев Д.А. Клиническая фармакология бета-адреноблокаторов. РМЖ, 2005;14(238):932-938.
30.     Стрюк Р.И.. Брыткова Я.В., Павлова Л.Н., Немировский В.Б. Перинатальные исходы у беременных с артериальной гипертонией, корригированной бисопрололом и нифедипином SR GITS. Системные гипертензии, 2011;2 (8):28-31.