Мукополисахаридоз 3 а типа синдром санфилиппо
Медицинский эксперт статьи
х
Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.
У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.
Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.
Мукополисахаридоз, тип III (синонимы: синдром Санфилиппо, недостаточность лизосомной a-N-ацетилглюкозаминидазы – мукополисахаридоза Ш А, ацетил-КоА-а-глюкозаминид-N-ацетилтрансферазы – мукополисахаридоза III В, N-ацетилглюкозамин-6-сульфатазы – мукополисахаридоз III C, сульфамидазы – мукополисахаридоза III D).
[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]
Код по МКБ-10
E76 Нарушения обмена гликозаминогликанов
E76.2 Другие мукополисахаридозы
Эпидемиология
Частота встречаемости синдрома Санфилиппо в популяции составляет 1 на 70 000 живых новорождённых.
[8], [9], [10]
Причины мукополисахаридоза 3 типа
Мукополисахаридоз, тип III – генетически гетерогенная группа заболеваний, наследуемых по аутосомно-рецессивному типу.
[11], [12], [13], [14], [15], [16]
Патогенез
К заболеванию приводят мутации четырех разных генов: лизосомной a-N-ацетилглюкозаминидазы (мукополисахаридоз III А), ацетил-КоА-а-глюкозаминид-N-ацетилтрансферазы (мукополисахаридоз III B), лизосомной N-ацетилглюкозамин-6-сульфатазы (мукополисахаридоз III С), сульфамидазы (мукополисахаридоз III D). Все ферменты участвуют в метаболизме гепарансульфата.
Ген гепаран-N-сульфатазы – SGSH – расположен на длинном плече хромосомы 17 – 17q25.3. 75,3% известных на сегодняшний день мутаций в гене SGSH – точечные. Описаны часто встречающиеся мутации, характерные для европейских популяций – R74C (56% в Польше и 21% в Германии) и R245H (56% в Нидерландах).
Частота мутации R74C составляет 47,5%, мутации R245H – 7,5%. Две другие описанные мутации – delll35G и N389S – составляют в совокупности 21,7% мутантных аллелей.
Ген a-N-ацетил-глюкозаминидазы – NAGLU – расположен на длинном плече хромосомы 17 – 17q21. 69% мутаций, найденных в гене NAGLU, составляют миссенс и нонсенс мутации, 26,3% – мелкие делеции и вставки. Ген ацетил-КоА-сс-глюкозаминид-N-ацетилтрансферазы – HGSNAT – расположен на коротком плече хромосомы 8 – 8р11.1. Ген был охарактеризован только в 2006 г. и на сегодняшний день в нём обнаружено лишь несколько мутаций.
Ген N-ацетил-глюкозамин-6-сульфатазы – GNS – расположен на длинном плече хромосомы 12 – 12ql4. В мире зарегистрировано 12 пациентов с мукополисахаридозом IIID. Описано 4 мутации в гене GNS.
При всех подтипах мукополисахаридоза III происходит нарушение деградации гепарансульфата, входящего в структуру клеточных мембран, в том числе мембран нейронов, что коррелирует с тяжёлым нейродегенеративным процессом, обусловленным кортикальной атрофией. Хроническую диарею объясняют вовлечённостью в патологический процесс вегетативной нервной системы наряду с дисфункцией слизистой кишечника. Нейросенсорная тугоухость обусловлена, вероятно, тремя причинами: частыми отитами, деформациями слуховых косточек и аномалиями внутреннего уха. Тугоподвижность суставов – результат деформации метафизов, утолщение суставной капсулы вторично по отношению к отложению в ней гликозаминогликанов и фиброзу. Внутрисиндромальные различия в тяжести заболевания обусловлены исключительно остаточной функциональной активностью мутантного фермента: чем она выше, тем легче течёт заболевание.
[17], [18], [19], [20], [21], [22]
Симптомы мукополисахаридоза 3 типа
Клинический полиморфизм при синдроме Санфилиппо менее выражен, чем при других типах мукополисахаридоза. Характерны медленное прогрессирование заболевания, тяжёлые неврологические нарушения с негрубыми симптомами со стороны внутренних органов и других систем.
Первые симптомы заболевания обычно появляются в возрасте от 2-6 лет у детей с предшествующим нормальным развитием. Манифестные симптомы включают регресс психомоторного и речевого развития, психиатрические расстройства в виде развития синдрома гиперактивности, аутического или агрессивного поведения, нарушения сна; дети становятся небрежными и невнимательными.
Другие часто встречающиеся симптомы – гирсутизм, жёсткие волосы, умеренная гепатоспленомегалия, вальгусная деформация конечностей, короткая шея. Формирование грубых черт лица по типу гаргоилизма и скелетных деформаций по типу множественного дизостоза слабо выражено при мукополисахаридозе III по сравнению с другими типами мукополисахаридоза, характеризующимися Гурлер-фенотипом. Рост, как правило, соответствует возрасту, а тугоподвижность суставов редко вызывает нарушение их функций. У большинства пациентов часто развиваются остеопороз и остеомаляция. Вторичные скелетные нарушения – высокий риск возникновения патологических переломов. Грубые психоневрологические расстройства чаще всего наблюдают к 6-10-му году жизни, они приводят к выраженной социальной дезадаптации. Прогрессирующая нейросенсорная тугоухость присуща всем больным с тяжёлой и умеренной формами заболевания. Судороги наблюдают почти у всех больных по мере прогрессирования заболевания.
Течение заболевания быстро прогрессирующее, большинство пациентов не доживают до 20-летнего возраста. Считают, что мукополисахаридоз IIIА – самый распространённый и тяжёлый тип данного синдрома.
Формы
Выделяют четыре нозологические формы, различающиеся по степени выраженности клинических проявлений и первичному биохимическому дефекту.
[23], [24], [25]
Диагностика мукополисахаридоза 3 типа
Диагноз мукополисахаридоза III подтверждают определением уровня экскреции глюкозамигликанов мочи и измерением активности ферментов. В случае мукополисахаридоза III возрастает суммарная экскреция гликозаминогликанов в моче и наблюдается гиперэкскреция гепарансульфата. Активность ферментов лизосом, соответствующих определенному подтипу мукополисахаридоза III, измеряют в лейкоцитах или культуре кожных фибробластов с использованием искусственного флюорогенного субстрата.
Пренатальная диагностика возможна путём измерения активности ферментов в биоптате ворсин хориона на 9-11-й неделе беременности и/или определения спектра гликозаминогликанов в амниотической жидкости на 20-22-й неделе беременности. Для семей с известным генотипом возможно проведение ДНК-диагностики на ранних сроках беременности.
[26], [27], [28], [29], [30]
Какие анализы необходимы?
Дифференциальная диагностика
Дифференциальная диагностика проводится как внутри группы мукополисахаридозов, так и с другими лизосомными болезнями накопления: муколипидозами, галактосиалидозом, сиалидозом, маннозидозом, фукозидозом, GM1-ганглиозидозом.
Лечение мукополисахаридоза 3 типа
На сегодняшний день эффективных методов терапии для мукополисахаридоза III не разработано. Показано проведение симптоматической терапии.
Источник
Синдро́м Санфили́ппо (Мукополисахаридо́з III ти́па, англ. MPS-III) — группа клинически сходных редких наследственных заболеваний, относящихся к лизосомным болезням накопления. Заболевания связаны с дефицитом того или иного фермента, в результате чего в лизосомах накапливается один тип гликозаминогликанов — гепарансульфат. Нарушения, в соответствии с дефектом гена (дефицитом того или иного фермента), разделяют на четыре формы. Синдром описан в 1963 году американским учёным-педиатром Сильве́стром Санфили́ппо (англ. Sylvester Sanfilippo) с соавторами[1][2]. Пациенты с синдромом Санфилиппо обычно доживают лишь до юности или 1-го периода зрелости (в зависимости от варианта синдрома)[3].
Эпидемиология[править | править код]
Распространённость синдрома Санфилиппо в разных странах мира весьма вариабельна: примерно от 1 на 280 000 родившихся в Северной Ирландии[4] до 1 на 66 000 в Австралии[5] и 1 на 50 000 в Нидерландах[6].
Исследование, проведенное австралийскими учёными показало следующее соотношение для каждого подтипа синдрома Санфилиппо (мукополисахаридоза III типа, MPS-III):
| Вариант синдрома Санфилиппо | Приблизительная частота заболевания | Процент от всех случаев MPS-III |
|---|---|---|
| Синдром Санфилиппо A (мукополисахаридоз IIIA) | 1 на 100 000[5] | 60 % |
| Синдром Санфилиппо B (мукополисахаридоз IIIB) | 1 на 200 000[5] | 30 % |
| Синдром Санфилиппо C (мукополисахаридоз IIIC) | 1 на 1 500 000[5] | 4 % |
| Синдром Санфилиппо D (мукополисахаридоз IIID) | 1 на 1 000 000[5] | 6 % |
Наследование[править | править код]
Аутосомно-рецессивный механизм наследования синдрома Санфилиппо: оба родителя являются носителями дефектного гена (помечен красным кружочком). По законам Менделя вероятность рождения больного ребёнка в таком браке составляет 25%.
Данная группа заболеваний наследуется, как и подавляющее большинство лизосомных болезней накопления, по аутосомно-рецессивному типу наследования. Таким образом, с одинаковой частотой встречается как у мужчин, так и у женщин.
Аутосомно-рецессивный тип наследования на практике означает, что дефектный ген расположен на одной из двух гомологичных аутосом. Заболевание клинически манифестирует только в случае, когда обе аутосомы, полученные по одной от отца и матери, являются дефектными по данному гену. Как и во всех случаях аутосомно-рецессивного наследования, если оба родителя несут дефектный ген, то вероятность наследования болезни у потомства составляет 1 из 4. На схеме синим цветом обозначены здоровые, фиолетовым — носители дефектного гена, красным — синдром Санфилиппо (два дефектных аллеля одного гена). Синим кружочком помечен нормальный аллель, красным — дефектный.
Классификация[править | править код]
В связи с тем, что при различных подтипах мукополисахаридоза III типа наблюдается сходная клиническая картина и накапливается одно и то же вещество (гепарансульфат), их классифицируют в соответствии с ферментом, дефицит которого является причиной накопления гепарансульфата.
См. также[править | править код]
- Лизосомные болезни накопления
- Мукополисахаридоз
Примечания[править | править код]
- ↑ eMedicine – Mucopolysaccharidosis Type III : Article by Germaine L Defendi. Дата обращения 14 ноября 2014. (англ.)
- ↑ Sanfilippo, S. J.; Podosin, R.; Langer, L. O., Jr.; Good, R. A. : Mental retardation associated with acid mucopolysacchariduria (heparitin sulfate type). J. Pediat. 63: 837-838, 1963. (англ.)
- ↑ Genetics Home Reference. Mucopolysaccharidosis type III (англ.). Genetics Home Reference. Дата обращения 23 сентября 2019.
- ↑ Nelson J. Incidence of the mucopolysaccharidoses in Northern Ireland (англ.) // Hum. Genet. : journal. — 1997. — December (vol. 101, no. 3). — P. 355—358. — doi:10.1007/s004390050641. — PMID 9439667. (англ.)
- ↑ 1 2 3 4 5 Meikle P.J., Hopwood J.J., Clague A.E., Carey W.F. Prevalence of lysosomal storage disorders (неопр.) // JAMA. — 1999. — January (т. 281, № 3). — С. 249—254. — doi:10.1001/jama.281.3.249. — PMID 9918480. (англ.)
- ↑ Poorthuis B.J., Wevers R.A., Kleijer W.J., et al. The frequency of lysosomal storage diseases in The Netherlands (англ.) // Hum. Genet. : journal. — 1999. — Vol. 105, no. 1—2. — P. 151—156. — doi:10.1007/s004390051078. — PMID 10480370. (англ.)
- ↑ Т. Р. Харрисон. Внутренние болезни в 10 книгах. Книга 8. Пер. с англ. М., Медицина, 1996, 320 с.: ил. Глава 316. Лизосомные болезни накопления (с. 250—273). med-books.info. Дата обращения 14 ноября 2014.
- ↑ Справочник Т. Р. Харрисона по внутренним болезням, 1992—1997:. Глава 316. Лизосомные болезни накопления. rusmedserver.ru. Дата обращения 14 ноября 2014.
Ссылки[править | править код]
- Sanfilippo syndrome (MPS-III) на National MPS Society (англ.)
Источник
Синдром Санфилиппо (мукополисахаридоз III типа, MPS III) является разрушительным нейродегенеративным лизосомным расстройством памяти в детстве.
Причиной является наследуемая мутация в одном из четырех ферментов, необходимых для катаболизации гепарансульфата (HS). Расстройство, вызвано дефектом в одном гене.
Это унаследованное состояние, при котором организм не обладает способностью правильно разрушать длинные цепи молекул сахара, называемые мукополисахаридами или гликозаминогликанами (иначе GAG). Похожее расстройство- синдром Хантера.
Синдром Санфилиппо классифицируется как лизосомальная дисфункция (ЛСД).
Оно берет свое название от доктора Сильвестра Санфилиппо, одного из американских врачей, который описал состояние в 1963 году.
Что вызывает заболевание
Мукополисахариды представляют собой цепи молекул сахара, используемые для создания соединительных тканей в организме.
- «Muco» относится к густой желеобразной консистенции молекул.
- «Поли» означает многие.
- «Сахарид» является общим термином для молекулы сахара.
Тело постоянно заменяет используемые материалы и разрушает их для утилизации. У пациентов с расстройством отсутствует фермент, необходимый для разрушения сульфата гепарана мукополисахарида. Эти материалы сохраняются в клетках организма, что приводит к прогрессирующим повреждениям.
Клинические особенности
- Ребенок имеет большую окружность головы и видный лоб.
- Густые брови, грубые густые волосы.
- Полные губы.
- Большой, круглый живот.
- Низкие толстые уши и носовой мост.
Типы
На сегодняшний день обнаружено четыре различных недостатка ферментов, вызывающих MPS III, описанных как тип A, B, C или D. Их отличает пораженный фермент.
Как правило, мало различий между четырьмя типами, но некоторые мягкие случаи формы В, позволяют людям, оставаться относительно здоровыми во взрослой жизни.
Синдром Санфилиппо – коварное заболевание. Продолжается на протяжении многих лет. Многие дети рождаются без очевидных признаков того, что что-то не так. Проявляется при достижении ребенком дошкольного возраста, когда начинает проявлять задержки.
Чтобы его точно диагностировать, необходимо провести целенаправленное и специализированное тестирование.
Четыре типа Sanfilippo встречаются примерно в 1 из 70 000 родов.
Тип А
Гепаран N-сульфатаза. Предполагаемый показатель заболеваемости составляет 1 из 100 000 живорождений.
Тип B
Мукополисахаридоз Тип IIIB (MPS IIIB, болезнь Санфилиппо типа B) вызван дефицитом альфа- N- ацетилглюкозаминидазы (NAGLU), который обычно помогает всем клеткам деградировать гепарансульфат-гликозаминогликаны (GAG).
Предполагаемый показатель заболеваемости составляет 1 из 200 000 живорождений. Большая часть патологии носит нейродегенеративный характер.
Здоровый ребенок дошкольного возраста начинает развивать поведенческие проблемы, испытывает трудности с изучением новых вещей, забывает, как ходить, говорить, есть, сидеть, постепенно становясь вегетативными в течение следующих нескольких лет.
Синдром смертельно опасен для всех пораженных детей, не поддается лечению.
Тип C
Мукополисахаридоз Тип IIIC (MPS IIIC) вызван дефицитом фермента гепарансульфат ацетил-СоА-глюкозаминид N-ацетилтрансферазы (HGSNAT), ответственного за деградацию гепарансульфата. Клинический фенотип начинает проявляться в младенчестве или раннем детстве.
Прогрессирующее, тяжелое неврологическое ухудшение, вызывающее гиперактивность, расстройства сна и потерю речи, сопровождается поведенческими отклонениями, нейропсихиатрическими проблемами, умственной отсталостью, потерей слуха, висцеральными проявлениями, такими как легкая гепатомегалия, суставная жесткость, гипертрихоз.
Большинство пациентов умирают до взрослой жизни, но некоторые выживают до четвертого десятилетия с прогрессирующей деменцией.
Тип D
Мукополисахаридоз Тип IIID (MPS IIID) вызван дефицитом N-ацетилглюкозамина 6-сульфатазы, который удаляет сульфатные группы из 6-сульфатированных остатков N-ацетилглюкозамина на нередуцирующих концах гепарансульфатгликозаминогликанов.
Были описаны двадцать две мутации, в том числе перегруппировки, делеции, мутации на месте сращивания. Этот тип может реагировать на шапероновую терапию. В настоящее время нет лечения для MPS IIID.
Наследование
Расстройство вызвано рецессивным геном. У каждой беременности есть шанс, что ребенок наследует дефектный ген от родителя-носителя и будет страдать от болезни. Существуют случаи, когда незатронутые братья и сестры пациентов с MPS III являются носителями.
Стадии
Расстройство прогрессирует и разделяется на этапы в зависимости от стадии состояния.
Первый этап
Задержка развития речи, мягкие лицевые аномалии. Внешний вид описывается как грубый. Они часто ошибочно диагностируются как аутисты. На первом этапе синдрома Санфилиппо происходит частая инфекция пазух носа, хроническая диарея, ушная инфекция, увеличенные миндалины, гепатоспленомегалии.
Эмаль слабая, что приводит к полостям и сколам зубов, головные боли от накопленного давления жидкости на мозг. Имеются незначительные деформации кости, такие как разветвленные ребра, поднятая грудная клетка. Частые истерики.
Вторая стадия
Поведение ребенка меняется. Он становится чрезмерно активным, диагностируется как СДВГ (синдром дефицита внимания с гиперактивностью). Ребенок неспокойный, агрессивный, имеет проблемы поведения, не может спать.
Обычно жует вещи, бросает предметы, кричит или смеется без всякой видимой причины. У некоторых детей проблема со слухом и зрением. Другие имеют судороги.
Если не лечить, то состояние ухудшится. Возникает когнитивная регрессия, речевые и познавательные навыки снижаются, прогрессирует потеря моторных навыков.
Третий этап
На этом этапе расстройство имеет необратимые потери. Ребенок больше не может ходить, разговаривать. Он не может даже есть сам. Смерть возможна. Пациент подвержен инфекциям, таким как пневмония.
Люди с синдромом Санфилиппо обычно имеют низкое качество жизни. Большинство детей не доживают до второго десятилетия.
Как прогрессирует
Синдром Санфилиппо возникает, когда ферменты, которые организм должен разрушать гепарансульфат (ГС), отсутствуют или являются дефектными. Когда ГС не разбит, тело не освобождает его. Вместо этого он хранится внутри лизосом каждой клетки тела.
Вот почему синдром классифицируется как лизосомальная дислокация (ЛСД). По мере накопления GAG повреждают клетки, в которых хранятся. Это приводит к прогрессирующей дегенерации центральной нервной системы.
Болезнь влияет на каждого человека по-разному. Симптомы часто появляются после 1 года. Способности к обучению начинают замедляться в возрасте от 2 до 6 лет. Нормальный рост продолжается в течение первых нескольких лет, но начнет замедляться, а конечный рост ниже среднего. За задержкой развития следует ухудшение психического статуса.
Другие симптомы включают:
- Поведенческие проблемы;
- грубые черты лица;
- понос;
- полные губы;
- тяжелые брови, которые соединяются посередине лица над носом;
- трудности со сном;
- жесткие суставы, которые не распрямляются полностью;
- проблемы с ходьбой.
Ожидаемая продолжительность жизни
Люди с расстройством живут от 10 до 20 лет
Лечение
Точного лечения синдрома Санфилиппо нет. Пациенту нужна пожизненная помощь. Он нуждается в поддержке родственников, медицинских работников, таких как врачи, физиотерапевты.
Показано, что ферментативная заместительная терапия (ERT) не эффективна в MPS III. Трансплантация костного мозга была опробована для людей с MPS III, но с неутешительными результатами.
Из-за характера заболевания исследуемые терапевтические стратегии в основном сосредоточены на замещении дефектных ферментов или снижении уровней ГС.
Ферментативная заместительная терапия
Доклинические исследования показали, что использование ферментов является привлекательным вариантом для ферментной заместительной терапии (ERT). Однако они часто неэффективны, потому что не могут пройти защитный слой мозга, гематоэнцефалический барьер.
Проверена безопасность и переносимость rhHNS с заместительной терапией сульфамидазы (ERT), вводимой через хирургически имплантированный интратекальный путь – позвоночный канал – устройство доставки лекарств пациентам Sanfilippo типа A.
Клиническое исследование фазы 1/2 продемонстрировало, что лечение было безопасным, потребовалась осторожная интерпретация результатов эффективности, поскольку у четырех из 12 пациентов наблюдалось снижение познавательной способности.
Генная, Шапероновая терапия
Альтернативной стратегией ERT, которая активно исследуется, является генная терапия, она доставляет здоровую версию дефектных генов непосредственно затронутым клеткам.
Подобно ERT, генная терапия предназначена для преодоления проблемы гематоэнцефалического барьера, обеспечивающей целенаправленную доставку клеток мозга.
В значительной степени используемая система доставки учитывает основной ограничивающий фактор эффективности этой стратегии.
Результаты исследования фазы 1/2 показали, что генная терапия является безопасной и хорошо переносимой. Лечение уменьшает снижение когнитивных функций, причем наилучшие результаты показывают более молодые пациенты. Этот вид лечения следует вводить на ранних стадиях заболевания.
Другими успешными примерами шапероновой терапии являются Tafamidis (Pfizer), который замедляет прогрессирование семейной амилоидной полинейропатии. Она одобрена для использования в Европе. Шапероновая терапия включает миаластат HCL (Amicus Therapeutics) для болезни Фабри и Помпе.
Флавоноидные соединения
Использование флавоноидных соединений предложено как способ уменьшить образование гепарансульфата и других подобных молекул. Доклинические результаты показали, что эта стратегия эффективна для снижения уровней сульфата гепарана у мышей.
Результаты исследования фазы 2, опубликованного в журнале «Молекулярная генетика и метаболизм», показали, что введение 150 мг / кг в день генистеина, флавоноида, обнаруженного у растений, безопасно и хорошо переносимо пациентами с Санфилиппо.
Однако эта стратегия имеет некоторые проблемы безопасности, так как может изменить функцию печени, особенно при введении в высоких дозах.
Продолжающееся исследование фазы 3 дополнительно оценивает безопасность и эффективность генистеина для лечения пациентов с каждым типом болезни.
«Из экспериментов на клетках и животных, а также по результатам первых клинических испытаний, терапия снижения субстрата и генная терапия являются самыми передовыми терапевтическими процедурами, которые в настоящее время тестируются».
Понравилась статья? Поделись с друзьями:
Источник