Нефропатический цистиноз код по мкб 10

Цистиноз – это наследственное заболевание, относящееся к группе лизосомных болезней накопления и характеризующееся нарушениями метаболизма аминокислоты цистина, что приводит к формированию его кристаллов в клетках различных органов. Выраженность симптомов этого заболевания зависит от формы патологии, основными проявлениями являются признаки метаболических расстройств (рвота, полиурия), рахит, резистентный к назначению витамина D, нарушение работы почек, патология зрения. Диагностика цистиноза производится на основании данных биохимического анализа крови, определения уровня цистина в различных тканях, офтальмологического исследования, молекулярно-генетических анализов. Лечение цистиноза производится средствами, улучшающими метаболизм данной аминокислоты, также применяют симптоматические мероприятия, в тяжелых случаях назначают трансплантацию почек.

Общие сведения

Цистиноз – аутосомно-рецессивное наследственное заболевание, характеризующееся нарушением метаболизма аминокислоты цистина с развитием ее накопления и нарушением работы многих органов. Впервые подобное заболевание было описано еще в 1903-м году швейцарским врачом и биохимиком Е. Абдергальденом, который также указал на его наследственную природу. Некоторое время цистиноз отожествляли с синдромом де Тони-Дебре-Фанкони (или просто синдром Фанкони), но дальнейшие исследования показали, что этиология этих состояний различна. Их объединяет между собой поражение почечных канальцев, что влечет за собой схожие нарушения, но причина повреждения почек в этом случае различна.

Встречаемость цистиноза составляет примерно 1 случай на 200 000 населения, существует несколько клинических типов этого заболевания, все они наследуются по аутосомно-рецессивному механизму. Половое распределение этого заболевания не имеет каких-либо особенностей. Цистиноз является одним из немногих генетических патологий, в отношении которой возможно специфическое лечение, однако при этом важна своевременная диагностика этого заболевания, чтобы избежать необратимого поражения внутренних органов (главным образом, почек).

Цистиноз

Причины цистиноза

Как показывают исследования последних лет, основной причиной цистиноза являются мутации в гене CTNS, расположенном на 17-й хромосоме, всего при этом заболевании выявлено свыше ста различных дефектов гена. Продуктом экспрессии CTNS является трансмембранный белок цистинозин, расположенный в лизосомах практически всех клеток организма, его единственной функцией является транспорт цистина из лизосом, где он образуется в результате гидролиза белков, в цитоплазму клетки.

Мутации гена CTNS приводят к изменению конформации или даже отсутствию этого белка, в результате чего происходит постепенное накопление аминокислоты в лизосомах, что и вызывает развитие цистиноза. Цистин плохо растворяется в воде, поэтому при увеличении его концентрации он формирует кристаллы, хорошо заметные при микроскопии или даже невооруженным взглядом (например, в роговице).

Тип мутации гена CTNS имеет большое влияние на клиническое течение цистиноза и прогноз этого заболевания. Так, при гомозиготной нонсенс-мутации образование цистинозина в организме больных совершенно не происходит, что приводит к тяжелым проявлениям заболевания начиная с раннего детства (ранняя инфантильная форма).

Другие виды цистиноза (детская и взрослые типы) наблюдаются, как правило у больных, являющихся компауд-гетерозиготами – одна аллель гена CTNS поражена нонсенс, а другая – миссенс мутацией, которая просто изменяет конформацию цистинозина, снижая его активность. Многие врачи-генетики отмечают, что при наличии в обеих аллелях CTNS миссенс-мутаций не приводит к развитию цистиноза, но при лабораторных исследованиях можно выявить незначительное увеличение концентрации цистина в тканях.

Классификация

В настоящий момент выделяют три основные клинические формы цистиноза :

раннюю инфантильную;
ювенильную (промежуточную);
взрослую (доброкачественную).

Причины развития той или иной разновидности заболевания лежат в молекулярно-генетических аспектах данной патологии – типе мутации гена CTNS. Отличия в клиническом течении различных форм цистиноза затрагивают возраст развития заболевания, тяжесть симптомов, дальнейший прогноз и выбор тактики лечения.

Симптомы цистиноза

Инфантильная форма

Является наиболее распространенной разновидностью патологии, обуславливающей до 95% всех случаев заболевания. Проявления метаболических нарушений при этом развиваются уже в возрасте 4-7-ми месяцев – возникает рвота, диспептические расстройства, ребенок часто становится беспокойным, плохо спит, у него наблюдается жажда и полиурия. Больные данной формой цистиноза отстают в физическом развитии от сверстников, у них также возникают симптомы рахита (нарушения зарастания родничков на черепе, деформации костей конечностей, искривление позвоночника).

Назначение традиционных доз витамина D и препаратов кальция и фосфора при этом не приводит к заметному улучшению состояния больных. У детей также отмечается светобоязнь, рези и зуд глаз, роговица может быть отечной. Как правило, при такой форме цистиноза к 7-10 годам у больных развивается хроническая почечная недостаточность и сахарный диабет, осложнения которых и являются причиной летального исхода. В некоторых случаях может развиваться слепота, обусловленная помутнением роговицы и дегенерацией сетчатки.

Ювенильная форма

Характеризуется намного более благоприятным течением. В раннем детстве никаких проявлений этого заболевания не отмечаются, первые симптомы возникают у детей старше 10-ти лет. Основные проявления цистиноза такого типа тождественны инфантильной форме, однако поражение роговицы, почек и поджелудочной железы развивается намного медленнее, что приводит к меньшей выраженности симптомов и, иногда, к более поздней диагностике.

Взрослая форма

Является довольно редкой, но ряд специалистов связывают это обстоятельство с малой выраженностью симптомов и, как следствие, частой неправильной диагностикой этого состояния. Этот тип заболевания характеризуется накоплением клинически значимых количеств цистина в тканях роговицы глаза, что приводит к светобоязни, болезненности и другим офтальмологическим симптомам. При лабораторных исследованиях могут выявляться незначительные отложения кристаллов цистина и в других тканях, однако к типичной клинической картине цистиноза с поражением почек и иных органов это не приводит.

Осложнения

Отложения цистина в различных органах приводит к развитию их дисфункции – наиболее часто этот явление регистрируется в почках, роговице глаз, кишечнике, лимфатических узлах, поджелудочной железе, печени. При тяжелом течении цистиноза отложения аминокислоты в эпителии канальцев со временем вызывает нарушение реабсорбции некоторых ионов и низкомолекулярных соединений – калия, кальция, фосфат-ионов, глюкозы, карнитина и ряда других. Это приводит к развитию полиурии, обезвоживанию организма, рахиту по причине потери кальция и фосфора, нарушению кислотно-основного равновесия крови.

При дальнейшем течении цистиноза развивается клубочковая недостаточность почек и интерстициальный нефроз, что влечет за собой уремию и другие осложнения. Отложения цистина в тканях глаза может привести к дегенерации сетчатки, светобоязни, воспалительным проявлениям. Как правило, отложения данной аминокислоты при цистинозе в других органах также выявляется лабораторными исследованиями, но при этом не приводит к заметным и выраженным клиническим проявлениям. Исключением является только поджелудочная железа – при длительном течении заболевания отложения цистина в ней могут стать причиной развития сахарного диабета.

Диагностика

Постановку диагноза производят при помощи общего осмотра больного, на основании результатов биохимических анализов крови и мочи, офтальмологического обследования, молекулярно-генетических исследований:

Гистологическое и гистохимическое исследование. Микроскопическое изучение некоторых тканей организма (биоптатов печени, почек, костного мозга) выявляет внутри клеток данных органов плоские кристаллы шестиугольной формы, обладающие двойным светопреломлением. Биохимические пробы подтверждают, что в состав этих внутриклеточных включений входит аминокислота цистин.
Биохимические анализы крови. При инфантильной и манифестирующей детской формах цистиноза в крови наблюдается резкое снижение уровня неорганических ионов – калия, кальция, хлора, фосфора. Определяется гипопротеинемия, возможна компенсаторная гиперлипидемия, анемия по причине недостатка белков и нарушения работы почек.
Биохимические пробы мочи. В анализах мочи выявляется значительное увеличение концентрации низкомолекулярных соединений и белков, что приводит к глюкозурии, гиперфосфатурии, гиперпротеинурии. Суточный диурез резко увеличивается на фоне снижения плотности мочи. Иногда, на фоне проводимого лечения цистиноза и уменьшения основных проявлений заболевания, достаточно резко возникает полиурия и полидипсия – часто это свидетельствует о присоединении сахарного диабета. Увеличение в биохимическом анализе крови уровня азотистых соединений (например, мочевины) говорит о нарастающей почечной недостаточности и уремии.
Офтальмологическое обследование. Производятся осмотр глазного дна и роговицы при помощи щелевой лампы – в роговице при этом могут определяться продолговатые кристаллы цистина.
Молекулярно-генетическая диагностика. Производится прямого секвенирования гена CTNS с целью выявления мутаций. При этом возможно также выявление носительства патологического гена и определения типа его мутации, что также влияет на прогноз заболевания.
Дородовая диагностика. Пренатальная диагностика цистиноза возможна посредством генетических или биохимических (определение уровня цистина в клетках ворсин хориона) методик.

Лечение цистиноза

Специфическая терапия

Лечение цистиноза производится как специфическими, так и поддерживающими препаратами. Практически единственным средством, способным значительно улучшать состояние больных является цистеамин, который облегчает выход цистина из лизосом в цитоплазму клеток, где он включается в общий метаболизм. Это уменьшает степень накопления данной аминокислоты и способствует снижению выраженности проявлений цистиноза.

Так, при своевременном назначении цистеамина в случае инфантильной формы заболевания, развитие уремии замедляется примерно в два раза, а жизнь больных увеличивается до 20-23-х лет. Намного более выраженный эффект от приема этого средства наблюдается при промежуточной форме цистиноза – больные этим заболеванием могут доживать до преклонного возраста. Используется цистеамин и при офтальмологических нарушениях, сопровождающих доброкачественную или взрослую форму заболевания – в этом случае необходимость в системном приеме препарата нет, применяют только закапывание его раствора в глаза.

Неспецифическая терапия

Поддерживающее и симптоматическое лечение при цистинозе инфантильного и промежуточного типов сводится к приему больших доз витамина D, строжайшему соблюдению правильного питьевого режима, компенсации электролитов и белков, теряющихся с мочой. Также назначается высоко витаминизированная диета, прием препаратов карнитина, который также выводится через почки.

В случае развития уремии и почечной недостаточности применяют традиционный гемодиализ. Возможна также трансплантация почки, что значительно улучшает состояние больного и способствует заметному увеличению продолжительности жизни при инфантильном цистинозе. В случае развития сахарного диабета разрабатывается специальная низкоуглеводная диета и назначаются гипогликемические препараты.

Прогноз и профилактика

Прогноз цистиноза зависит от формы и типа этого состояния – так при, инфантильной разновидности патологии перспективы заболевания часто неблагоприятные. Больные без своевременного лечения умирают в возрасте 7-12-ти лет из-за явлений уремии и других сопутствующих нарушений, применение цистамина и гемодиализа может увеличить этот показатель до 20-23-х лет. Лишь трансплантация почки может значительно улучшить прогноз этой формы цистиноза. Доброкачественная же разновидность заболевания характеризуется благоприятным прогнозом.

Профилактика цистиноза возможна только в качестве выявления носительства мутантной формы гена CTNS и при его наличии у обоих родителей – медико-генетического консультирования перед зачатием ребенка. Возможна также пренатальная диагностика посредством амниоцентеза с последующим генетическим и биохимическим исследованием.

Источник

Цистиноз — это редкое многосистемное генетическое заболевание, характеризующееся накоплением аминокислоты под названием цистеин в различных тканях и органах тела, в том числе в почках, глазах, мышечных тканях, печени, поджелудочной железе и головном мозге.

Что такое цистиноз, развитие заболевания. Виды цистиноза
Причины цистиноза, механизм наследования заболевания
Симптомы цистиноза разных видов, возможные осложнения
Методы лечения цистиноза, рекомендуемые препараты

Что такое цистиноз, развитие заболевания. Виды цистиноза

Впервые цистиноз был описан в медицинской литературе в 1903 году. Он классифицируется как расстройство хранения лизосом.

Лизосомы — это мембраносвязанные отсеки внутри клеток, которые расщепляют все поступающие в организм питательные вещества, то есть жиры, белки и углеводы. Лизосомы являются основным пищеварительным аппаратом, «встроенным» в человеческие клетки тела. Некоторые ферменты в лизосомах расщепляют (усваивают) питательные вещества, в то время как другие ферменты отвечают за транспортировку продуктов метаболизма распада питательных веществ, например, цистина (не следует путать с цистеином) из лизосом.

Отсутствие такого специфического переносчика заставляет цистин накапливаться в лизосомах. Процесс происходит во все клетках тела в кристаллизированной форме. Такой процесс медленно, но неуклонно приводит к повреждению внутренних органов.

Чем отличается цистеин от цистина?

Цистеин — это аминокислота, входящая в состав пептидов и белков. Она отвечает за формирование коллагена, от количества цистеина в альфа-кератинах зависит состояние кожи, ногтей, волос.

Цистин — это аминокислота, образующаяся в процессе окисления цистеина. Она так же важна для организма, но её избыток вызывает заболевания и нарушения функций органов.

Различают цистиноз трех видов:

Нефропатический.
Промежуточный.
Обычный (не-нефропатический).

Возраст больных в начале развития заболевания может быть самым разным — от рождения до зрелости. Нефропатический цистиноз в основном проявляется в младенческом возрасте и является наиболее распространенной и тяжелой формой заболевания. Раннее выявление и своевременное лечение имеют решаюее значение в замедлении развития и прогрессирования симптомов, связанных с цистинозом.

Почки и глаза являются органами, наиболее страдающими от цистиноза.

Промежуточный цистиноз так же затрагивает глаза и почки, и в конечном итоге таким пациентам требуется пересадка почек, поскольку родные органы не справляются с нагрузкой. Обычный, или не-нефропатический цистиноз, повреждает только роговую оболочку глаза.

Цистиноз обусловлен мутациями гена CTNS и наследуется как аутосомно-рецессивное заболевание.

Причины цистиноза, механизм наследования заболевания

Все типы цистиноза обусловлены мутациями гена CTNS. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному признаку. Рецессивные генетические нарушения происходят, когда человек наследует мутации от каждого из родителей. Если человек получает один нормальный ген и один ген заболевания, он будет лишь носителем этой болезни, и симптомы не будут проявляться. Риск передачи гена для двух родителей-носителей составляет 25%. Вероятность рождения ребенка с дефектным геном в таком случае равна 50%. Шанс получить здоровые гены для ребенка составляет 25% с учетом того, что оба родителя являются носителями больного гена.

Риск болезни одинаков для мужчин и женщин.

Исследователи определили, что ген CTNS расположен на коротком плече (р) хромосомы 17 (17p13). Хромосомы, которые присутствуют в ядре клетки человека, являются носителями генетической информации. В норме клетки человека имеют 46 хромосом (23 пары).

Половые хромосомы обозначаются как X и Y. Мужчины имеют одну X и одну Y-хромосому, а женщины — две Х-хромосомы. Каждая хромосома имеет короткий участок (плечо) обозначаемый «р», и длинный участок, обозначаемый «Q». Хромосомы подразделяются на множество групп, которые пронумерованы. Например, «хромосома17p13» относится к полосе 13 на коротком плече хромосомы 17. Пронумерованные полосы служат местом нахождения тысяч генов, которые присутствуют на каждой хромосоме.

Ген CTNS содержит инструкции для кодирования белка цистинозина, который необходим для транспортировки/выведения аминокислоты цистина из лизосом. Лизосомы расщепляют на составляющие их аминокислоты, в том числе и цистин. Затем он транспортируется из лизосом. Превышенные уровни цистинозина вызывают накопление цистина в лизосомах различных типов тканей. Накопленный цистин формирует кристаллы, которые в конце концов и вызывают повреждение органов.

Симптомы цистиноза разных видов, возможные осложнения

Ранее нефропатический цистиноз считался заболеванием со смертельным исходом, причем в очень молодом возрасте. Тем не менее, разработка лекарственного препарата цистеамина (который снижает уровень цистина в организме) и прогресс в методах трансплантации почек превратили цистиноз из фатального расстройства почек в хроническое, мультисистемное заболевание с ожидаемой продолжительностью жизни 50 и более лет.

Специфические симптомы и тяжесть проявления цистиноза значительно варьируются в зависимости от индивидуальных особенностей человека. Прогрессирование заболевания может быть замедлено ранней диагностикой и своевременным лечением. В конечном итоге цистиноз может повлиять на все органы и ткани.

Больные могут даже не иметь симптомов, указанных далее.

Симптомы нефропатического цистиноза

Нефропатический цистиноз является наиболее распространенной и тяжелой формой заболевания. Симптомы этой формы заболевания обычно становятся очевидными во втором полугодии первого года жизни.

Эти симптомы таковы:

задержка роста;
рвота;
плохой аппетит;
трудности с поглощением пищи;
нарушение функции почек;
низкая масса тела;
неспособность ребенка набрать вес;
низкий уровень кальция, магния и других минералов;
гормональные нарушения.

Почки имеют несколько функций, в том числе функцию фильтрации и вывода продуктов жизнедеятельности из крови и из организма. Они вырабатывают определенные гормоны и помогают поддерживать баланс некоторых химических веществ в организме, например, калия, натрия, хлорида, кальция, магния и других минералов и электролитов. При нефропатическом цистинозе почечные канальцы не в состоянии абсорбировать различные необходимые вещества, в том числе и аминокислоты, фосфаты, глюкозу, карнитин, определенные белки.

Симптомы синдрома Фанкони — дисфункции почек, как правило, становятся очевидными в возрасте от 6 до 12 месяцев.

К таким симптомам относятся:

чрезмерная жажда (полидипсия);
избыточная выработка и выделение мочи (полиурия);
электролитный дисбаланс;
рвота;
обезвоживание с лихорадкой или без нее.

Обезвоживание может быть очень серьезным.

Почечная дисфункция может также вызвать гипофосфатемический рахит – состояние, при котором почки не в состоянии абсорбировать фосфор из мочи, что приводит к постепенному размягчению и ослаблению костей (рахит).

Рахит может деформировать кости и привести к тому, что ребенок начнет ходить намного позже сверстников. Низкий уровень кальция вызывает спорадические спазмы мышц (тетания) и судороги.

Если заболевание не лечить, функция почек будет продолжать ухудшаться, и в конечном счете приведет к прогрессированию почечной недостаточности в среднем за 10 лет.

Лечение с помощью препаратов, понижающих уровень цистина, может замедлить или полностью остановить прогрессирование заболеваний почек, как и необходимость пересадки почки в подростковом возрасте. Любое существующее повреждение почек, которое происходит до постановки диагноза, а значит и до лечения, является необратимым.

Экстраренальные симптомы (не связанные с дифункцией почек) это:

аномальная чувствительность к свету;
повреждение глаз;
нарушение функции костного мозга, печени, поджелудочной железы, селезенки;
кишечные расстройства;
мышечная дисфункция;
сбои в работе внутренних органов;
рецидивирующая эрозия роговицы;
гипотиреоз (из-за кристаллов цистина, накапливающихся в щитовидной железе).

Щитовидная железа – это бабочко-образная железа, расположенная у основания шеи. Симптомы гипотиреоза весьма разнообразны, основные это: усталость, чувство холода, сухость кожи, запоры и депрессии.

У больных не вырабатывается достаточное количество пота, слез и слюны. Пониженная выработка слезной жидкости приводит к сухости глаз, а нарушение способности потеть приводит к интенсивному истощению или нарушению термического баланса организма.

Также не исключена задержка полового созревания на 1-2 года. Мальчики могут страдать от гипогонадизма.

Интеллектуальное развитие, как правило, не страдает, хотя многие дети с цистинозом испытывают трудности в обучении. Трудности обычно связаны с обработкой визуальной информации, кратковременной зрительной памятью, трудностью выявления общих объектов с помощью сенсорного восприятия (тактильного распознавания) и неспособностью распознавать пространственные отношения между объектами (нарушенные навыки зрительно-пространственной ориентации).

Присутствуют поведенческие, психологические нарушения, снижается уровень IQ.

Внешние симптомы:

измененные черты лица (краниофациальная дисморфология);
замедленное развитие молочных зубов и позднее прорезывание постоянных зубов;
отек зрительного нерва;
мигрени, и как следствие — спазмированность мышц головы и шеи.

Возможные осложнения это:

внутричерепная гипертензия;
миопатия, приводящая к прогрессирующей слабости и атрофии пораженных мышц;
слабость мышц горла (трудности с глотанием и приемом пищи);
легочная недостаточность;
увеличение печени (гепатомегалия);
портальная гипертензия;
увеличенная селезенка;
гастроэзофагеальная рефлюксная язва;
воспаление пищевода;
дисфункция мышц желудочно-кишечного тракта (нарушение желудочной моторики).

Дополнительные симптомы включают воспалительные заболевания кишечника, разрыв кишечника, а также воспаление брюшины (перитонит). В некоторых случаях у больных диагностируется классическая гипертония, атеросклероз коронарных артерий, а также нарушения свертывания крови. Отмечаются метаболические нарушения состава костей, недостаток производства ферментов поджелудочной железы (панкреатическая экзокринная недостаточность).

Взрослые пациенты с цистинозом страдают от таких симптомов:

спазмы век (блефароспазм);
кератопатия;
ретинопатия;
пигментные изменения.

Кератопатия — это накопление отложений кальция на участке поперек центральной поверхности роговицы, вызывает боль и снижение резкости зрения.

Пигментная ретинопатия — это прогрессирующая дегенерация сетчатки, то есть тонкого слоя нервных клеток, выстилающих внутреннюю поверхность задней части глаза. Сетчатка воспринимает свет и преобразует его в нервные сигналы, которые затем передаются в мозг через зрительный нерв. Пигментная ретинопатия приводит к ухудшению ночного и цветового зрения и, в конечном счете, значительно ухудшает общую резкость зрения.

Симптомы промежуточного цистиноза

Аналогичны симптомам нефропатического стеноза. Отличие состоит в том, что первое появление симптомов происходит обычно в возрасте 8 лет или старше. Обычно симптомы промежуточного цистиноза являются менее серьезными, чем при нефропатической форме. Прогрессируют они намного медленнее.

При отсутствии лечения терминальной стадии почечной недостаточности при промежуточном цистинозе, средняя продолжительность жизни пациента составляет 15-25 лет.

Симптомы обычного (не-нефропатического) цистиноза

Окулярный или «доброкачественный» цистиноз. Определяется обычно у взрослых пациентов, для данной формы не характерна дисфункция почек. Заболевание негативно воздействует только на глаза. При отсутствии лечения развивается стойкая светобоязнь.

Методы лечения цистиноза, рекомендуемые препараты

Лечение цистиноза направлено на снятие конкретных симптомов. В 1994 году Управление контроля пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило Цистеамин битартрат (Cystagon®) в качестве препарата для лечения цистиноза. В 2013 году FDA одобрило Procysbi®, усовершенствованную форму цистеамина. Он представляет собой цистин-разрушающий агент, который значительно снижает уровень цистина в клетках. Терапия с цистеамином замедляет развитие и прогрессирование повреждения почек и ускоряет рост у детей. Цистеамин может значительно отсрочить необходимость пересадки почки. Терапию с применением данного средства следует начинать сразу после постановки диагноза — так повреждения почек можно предотвратить или существенно уменьшить. Лечение, однако, является пожизненным. Цистеамин принимают внутрь, но оральный цистеамин не может эффективно попадать в роговую оболочку и, следовательно, не может устранить кристаллы цистина из этой ткани.

Cystaran® (Sigma-Tau Pharmaceuticals) был одобрен FDA в 2012 году в качестве средства для лечения роговицы со скоплениями кристаллов цистина. Выпускается в форме глазных капель.

Показана также симптоматическая терапия, направленная на:

устранение обезвоживания;
снятие симптомов минерального дефицита;
контроль почечной функции;
контроль мышечной активности;
предотвращение рахита;
предотвращение нарушений зрения.

Источники статьи:
https://emedicine.medscape.com
https://cystinosis.org
https://www.cystinosisresearch.org
https://www.cystinosisresearch.org
https://rarediseases.org
https://www.cystaran.com

По материалам:
© 2014 Sigma-Tau Pharmaceuticals, Inc.
National Organization for Rare Disorders (NORD).
© 2013 Cystinosis Research Foundation.
2016 © Cystinosis Research Network.
Ewa Elenberg, MD, MEd; Chief Editor: Craig B Langman, MD.
© 1994-2016 by WebMD LLC.

Смотрите также:

У нас также читают:

Источник