Патогенез артериальной гипертензии при метаболическом синдроме

Автор Предложить Статью На чтение 5 мин. Опубликовано 16.06.2015 16:18
Обновлено 21.11.2016 19:40

Метаболические нарушения при инсулинорезистентности (ИР) не ограничиваются изменениями углеводного и жирового обмена, а затрагивают также систему фибринолиза и механизмы регуляции АД. Артериальная гипертензия (АГ) не является обязательным компонентом метаболического синдрома (МС), однако часто выявляется у больных с ИР. С другой стороны, у больных с гипертонической болезнью (ГБ) проявления МС имеются более чем в 80% случаев. Для инсулинрезистентных состояний характерно снижение фибринолитической активности крови. Данное обстоятельство связано с увеличением под действием инсулина, проинсулина, а также фактора некроза опухоли, и трансформирующего фактора роста, в большом количестве синтезирующихся в жировой ткани при ожирении, продукции ингибитора тканевого активатора плазминогена 1 типа в эндотелии, гепатоцитах и жировой ткани и тем самым способствует нарушению фибринолиза, что в свою очередь может инициировать атеротромбоз.

Развитие АГ при ИР может быть связано с нарушением равновесия между прогипертензивным и гипотензивным эффектами инсулина. Сам по себе инсулин обладает прямым сосудорасширяющим воздействием. У нормальных людей введение физиологических доз инсулина при отсутствии гипогликемии вызывает вазодилатацию, а не повышение уровня АД. Учитывая то, что инсулин является прямым вазодилататором, формирование АГ при его участии, по данным литературных источников, происходит во взаимодействии с другими физиологическими механизмами. Прежде всего, это относится к взаимодействию инсулина и симпатической нервной системы (СНС). При ожирении компенсаторная гиперинсулинемия (ГИ), возникающая на фоне снижения чувствительности к инсулину, ведет к значительному росту активности центральных ядер СНС. И в этом случае повышенная активность СНС функционально направлена на увеличение уровня энергетических трат в соответствии с уровнем энергетических субстратов, имеющихся в организме. Однако в условиях ИР гиперактивация СНС приводит к появлению АГ за счет симпатической стимуляция сердца, сосудов и почек. Измерения регионального выделения норадреналина позволили сделать вывод о том, что при ожирении активность периферической СНС значительно повышена в почках. Гиперсимпатикотония усиливает секрецию ренина в почках. Повышение ренина активизирует ренин-ангиотензин- альдостероновая систему (РААС).

В последнее время обсуждается новая теория патогенеза АГ при МС, связанная с гиперлептинемией. Лептин — гормон, синтезируемый адипоцитами висцеральной жировой ткани. Уровень лептина тесно кореллирует с уровнем ИМТ, АД, ангиотензина и норадреналина. Лептин регулирует чувство насыщения на уровне дугообразного ядра гипоталамуса, от которого к паравентрикулярному ядру тянется богатая сеть аксонов. Стимуляция паравентрикулярного ядра приводит к активации ряда симпатических нервов и повышению концентрации катехоламинов в плазме. Исследования по изучению причинной связи гиперлептинемии и АГ, проведенные в Японии на почти 2000 мужчин, выявили, что у лиц, страдавших ожирением, уровень АД, концентрация лептина, инсулина и норадреналина оказались выше, чем у больных АГ с нормальной массы тела (МТ). Одним из звеньев системы взаимодействия жировой ткани и ЦНС также является ФНО-а. ФНО-а, как и лептин, -один из факторов, с помощью которых жировая ткань информирует гипоталамус о состоянии жировых запасов организма. Кроме того, ФНО-а может оказывать прямое действие на уровень преобразования энергии в жировой ткани при ожирении. При ожирении нарушается также физиологическая роль ФНО-а как сигнала, контролирующего потребление пищи. ФНО-а синтезируется многими типами клеток, в том числе моноцитами, макрофагами и адипоцитами. Увеличенные адипоциты секретируют повышенное количество ФНО-а, который нарушает взаимодействие инсулина с рецептором, а также влияет на внутриклеточные переносчики глюкозы (GLUT- 4), как в адипоцитах, так и в мышечной ткани, усиливая ИР.

Гиперурикемия довольно часто ассоциирована с НТГ, дислипидемией и АГ у больных с абдоминальным ожирением и в последние годы рассматривается как составляющая МС. Проведенные исследования показали, что МК может приводить к поражению сосудов. Растворимая, свободная от эндотоксина МК (3-5 мг/дл) стимулирует пролиферацию гладко-мышечных клеток сосудов, что может быть одним из механизмов формирования и поддержания АГ при МС.

У больных с эссенциальной гипертонией и МС очень информативным методом исследования для оценки степени, тяжести АГ, а также прогноза течения заболевания является СМ АД. По данным СМ АД у этой категории больных установлено наличие следующих особенностей: более частые, чем среди больных ГБ и в популяции в целом, нарушения суточного ритма АД, с более высокими показателями нагрузки давлением в ночные часы и более высокой вариабельностью АД, что является факторами повышенного риска развития осложнений АГ, таких как гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ), микроальбуминурия (МАУ) и цереброваскулярные осложнения.

У больных с АГ и МС выявлены также межполовые различия в характеристиках суточного профиля АД и влияние на них метаболических нарушений. У мужчин выявлены более высокие показатели среднесуточной и ночной нагрузки давлением, более низкое значение суточного индекса АД. У мужчин чаще отмечен феномен недостаточного снижения (non-dipper), а у женщин — чрезмерного снижения АД в ночное время (over-dipper). У женщин установлена более высокая скорость утреннего подъема АД.

Перечисленные выше изменения углеводного, жирового и пуринового обмена, выявляемые у больных с МС, имеют важное клиническое значение, так как приводят к формированию целого комплекса факторов риска, создающих предпосылки для развития атеросклероза, АГ и их ССО.

Таким образом, ожирение и ИР через множественные патогенетические механизмы способствуют формированию и поддержанию АГ, а также являются факторами, влияющими на рефрактерность ее к лечению. Иногда только одно только уменьшение веса помогает снизить уровень АД, уменьшить количество или дозу антигипертензивных препаратов, улучшить метаболический профиль.

Источник

ГЛАВА 59. МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ

Термин “метаболический синдром X” был введён в клиническую практику в 1988 г. В широком смысле метаболическим синдромом допустимо обозначать различные сочетания факторов риска заболеваний ССС, однако к его обязательным компонентам относят:

• инсулинорезистентность и/или сахарный диабет 2 типа;

• абдоминальное ожирение;

• АГ;

• дислипидемия (увеличение концентрации ЛПНП и триглицеридов при сниженном содержании ЛПВП).

При метаболическом синдроме нередко наблюдают также нарушения обмена мочевой кислоты и синдром ночного апноэ.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Актуальность проблемы метаболического синдрома определяется значительным повышением риска атеросклероза и связанных с ним сердечно-сосудистых заболеваний (ИБС, поражений цереброваскулярных и других артерий), в том числе у молодых пациентов, а также тем, что распространённость метаболического синдрома в цивилизованных странах продолжает расти. Своевременное лечение метаболического синдрома позволяет не только предупредить сердечно-сосудистые осложнения, но и уменьшить выраженность некоторых метаболических нарушений и даже предотвратить их прогрессирование.

ЭТИОЛОГИЯ

Развитие метаболического синдрома обусловлено многими причинами. По-видимому, определенную роль играют наследственные факторы. Большое значение в развитии метаболического синдрома имеют факторы окружающей среды. Ведущими причинами служат недостаточная физическая активность и избыточное потребление углеводов и животных жиров.

ПАТОГЕНЕЗ

Инициирующие факторы развития метаболического синдрома – ожирение, особенно абдоминальное, и инсулинорезистентность.

• Роль инсулинорезистентности в формировании метаболического синдрома обосновывает концепция “экономного генотипа”, предложенная в 1952 г. На ранних этапах формирования общества человек был вынужден выживать в условиях постоянного дефицита пищи. Инсулинорезистентность обеспечивала определенные преимущества, поскольку позволяла длительно избегать гипогликемии, в том числе за счёт снижения утилизации глюкозы скелетными мышцами и стимуляции глюконеогенеза и липогенеза. Однако в настоящее время в условиях достаточного количества пищи и снижения физической активности инсулинорезистентность перестала быть механизмом адаптации, способствуя развитию ожирения, сахарного диабета 2 типа и атеросклероза.

n Первоначальный ответ на инсулинорезистентность – гиперинсулинемия – в течение определенного времени позволяет поддерживать нормальную концентрацию глюкозы в крови благодаря усвоению глюкозы инсулинзависимыми тканями. Однако при нарастании инсулинорезистентности секреция инсулина оказывается недостаточной для поддержания должной утилизации глюкозы, и развивается вначале преходящая гипергликемия, а затем и сахарный диабет 2 типа.

n Развитие висцерального ожирения является, в определенной степени, также следствием инсулинорезистентности. Под действием избыточной концентрации инсулина усиливается активность 11–гидрокси стероид дегидрогеназы, сопровождающаяся увеличением образования кортизола. Одновременно возрастает экскреция кортизола с мочой. Эффекты этого гормона реализуются в первую очередь в жировой ткани: усиливаются дифференцировка адипоцитов, внутриклеточное накопление липидов, а также происходит перераспределение жировой ткани по “верхнему” типу с избыточным отложением её в области сальника и брыжейки.

• Висцеральное ожирение способствует развитию других метаболических нарушений. Чувствительность висцеральной жировой ткани к стимуляторам липолиза (катехоламинам и ЛПЛазе) выше, чем у подкожной жировой клетчатки. В связи с этим при висцеральном ожирении возрастает поступление свободных жирных кислот в кровь, активирующих глюконеогенез и продукцию глюкозы печенью (в результате которой возникает гипергликемия натощак), а также стимулирующих синтез триглицеридов и ЛПНП гепатоцитами. Кроме того, нарушается печёночный клиренс ЛПОНП со снижением образования ЛПВП.

Ряд составляющих метаболического синдрома (гиперинсулинемия, гипергликемия, дислипидемия) участвуют в развитии эндотелиальной дисфункции, представляющей собой первое звено патогенеза атеросклероза, АГ. Кроме того, под действием инсулина в почках возникает задержка ионов натрия и воды, что способствует активации симпатической нервной системы и повышению АД. Инсулинорезистентность сопровождается активацией системы ренин-ангиотензин-альдостерон и увеличением концентрации эндотелина-1 в крови. Избыточное образование последнего приводит к снижению продукции оксида азота эндотелием, что ведёт к активации свёртывающей системы крови (преимущественно звена, связанного с эндотелием).

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Клиническая картина складывается из проявлений нарушений, составляющих метаболический синдром, и симптомов поражения органов мишеней, обусловленных атеросклерозом сосудов. Особенностью ИБС и цереброваскулярных заболеваний при метаболическом синдроме служит возможность развития их осложнённых форм у больных молодого возраста.

• Начальные формы нарушения углеводного обмена обнаруживают на основании лабораторных тестов: оценки гликемического профиля, гликемии натощак, концентрации гликозилированного гемоглобина. В последнее время особое значение придают так называемой постпрандиальной гипергликемии, которую считают достоверным маркёром выраженной инсулинорезистентности и/или сахарного диабета 2 типа. Следует подчеркнуть, что в клинической картине сахарного диабета 2 типа в рамках метаболического синдрома на первый план реже выступают проявления собственно диабета, а ведущее значение приобретают сосудистые осложнения.

• Для диагностики висцерального ожирения определяют окружность талии. При подозрении на метаболический синдром этот показатель целе сообразно определять и при нормальных величинах индекса массы тела. Отложения жировой ткани в брюшной полости могут быть выявлены с помощью КТ и МРТ.

• АГ формируется у молодых пациентов, причём АД может достигать высоких значений при отсутствии типичных жалоб. Характерным признаком АГ в рамках метаболического синдрома служит отсутствие ночного снижения АД или даже его повышение в это время суток. Быстро развиваются гипертрофия левого желудочка, соответствующие изменения глазного дна. Особенно неблагоприятным считают сочетание АГ с сахарным диабетом. АГ при метаболическом синдроме труднее поддаётся контролю и, как правило, для нормализации АД необходима комбинация антигипертензивных препаратов.

• Дислипидемия обычно проявляется увеличением содержания общего холестерина в крови с одновременным повышением концентрации ЛПНП и ЛПОНП и снижением ЛПВП. Возможно развитие изолированного повышения концентрации триглицеридов. Как правило, эти нарушения не корригируются немедикаментозными методами лечения (диетой и др.).

• Нарушения обмена мочевой кислоты часто наблюдают у больных метаболическим синдромом. Их прогностическая значимость определяется развитием уратного тубулоинтерстициального нефрита, ранними маркёрами которого служат гипоизостенурия и АГ. Мочевой синдром бывает выражен минимально или вообще отсутствует. Результаты ряда исследований свидетельствуют о том, что нарушения обмена мочевой кислоты связаны с увеличением риска сердечно-сосудистых осложнений. У больных метаболическим синдромом необходимо диагностировать подобные нарушения еще на стадии гиперурикозурии и по возможности полностью исключать факторы, способствующие дальнейшему развитию болезни (алкоголь, пищевые продукты, содержащие большое количество пуриновых оснований). При развитии гиперурикемии появляются типичные атаки подагрического артрита.

• Синдром ночного апноэ часто беспокоит больных с метаболическим синдромом.

n Выделяют факторы риска его возникновения.

q Ожирение.

q Пожилой возраст.

q Мужской пол.

q Менопауза.

q Злоупотребление алкоголем и курение.

q Африканская раса.

n Синдром проявляется храпом, регистрируемыми эпизодами апноэ, немотивированной дневной сонливостью; сон не приносит отдыха. Пациент обычно страдает ожирением, АГ. В анамнезе, как правило, выявляют наличие подобных нарушений у родственников, а сам больной ранее часто переносил тонзиллэктомию.

n Ночное апноэ имеет ряд неблагоприятных последствий: увеличивается риск развития ИБС, инсульта, ХСН, автокатастроф, профессиональных травм.

ДИАГНОСТИКА

Диагностика метаболического синдрома основана на выявлении соответствующих клинических и лабораторных изменений.

• Важно оценивать показатели углеводного и липидного обмена в динамике.

• Необходимо проводить суточное мониторирование АД и ЭКГ, особенно в амбулаторных условиях.

• Больным метаболическим синдромом показано количественное определение микроальбуминурии с целью раннего обнаружения поражения почек (гипертонического нефросклероза, диабетической нефропатии).

• Для выявления гипертрофии левого желудочка и сократительной дисфункции миокарда целесообразно выполнение ЭхоКГ. Диагностика неалкогольного стеатогепатита основана на данных УЗИ брюшной полости и КТ (при которой также можно оценить выраженность отложений висцеральной жировой ткани); биопсию печени, как правило, не проводят.

ЛЕЧЕНИЕ

Ведение больных метаболическим синдромом подразумевает, прежде всего, мониторинг выявленных факторов риска. Предупреждение их неблагоприятных эффектов возможно при своевременно начатой медикаментозной терапии с обязательной коррекцией образа жизни.

НЕМЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ТЕРАПИЯ

Диету больных метаболическим синдромом составляют с учетом ограничений, рекомендуемых пациентам с нарушениями углеводного обмена. Может быть рекомендована всем пациентам гиполипидемическая диета, за основу которой может быть принята так называемая средиземноморская диета: преобладание в рационе блюд, приготовленных на растительном (особенно оливковом) масле, овощей, фруктов, замена животного мяса на птицу и морскую рыбу. Показано ограничение потребления поваренной соли (вплоть до полного отказа от нее), а больным, предрасположенным к нарушениям обмена мочевой кислоты, назначают диету с низким содержанием пуринов.

Больным неалкогольным стеатогепатитом показана антигиперлипидемическая диета.

МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ТЕРАПИЯ

Основной принцип лекарственного лечения метаболического синдрома состоит в назначении ЛС, эффективно корректирующих хотя бы один из факторов риска и, по крайней мере, нейтральных в отношении других. Существуют препараты, благоприятно влияющие сразу на несколько факторов риска [например, ЛС для лечения ожирения (орлистат) одновременно уменьшает инсулинорезистентность, дислипидемию и снижает АД]. Главная задача терапии метаболического синдрома – предупреждение развития и прогрессирования поражения органов-мишеней, прежде всего сердечно-сосудистых осложнений.

• Целесообразна агрессивная тактика лечения нарушений углеводного обмена, в том числе и начальных форм. При наличии гипергликемии показано назначение стимуляторов секреции инсулина – производных сульфонилмочевины (глибенкламид, глимепирид). Для контроля постпрандиальной гипергликемии целесообразно использование короткодействующих агонистов сульфонилмочевинных рецепторов -клеток поджелудочной железы (натеглинид). Чувствительность периферических тканей к инсулину повышает недавно внедрённый в клиническую практику класс препаратов – инсулин-сенситайзеры (тиозолидиндионы).

• Лечение ожирения проводят по общим правилам (см. главу 58 “Ожи ре ние”). При метаболическом синдроме показано раннее назначение препаратов, влияющих на массу тела, особенно орлистата, с учетом его благоприятного влияния на углеводный и жировой обмен и величину АД.

• С целью коррекции АД используют, как правило, комбинацию препаратов.

n К препаратам первого ряда с точки зрения их органопротективных свойств относят ингибиторы АПФ (каптоприл, эналаприл, фозино прил, периндоприл), абсолютно показанные больным сахарным диабетом 2 типа.

n В последние годы продемонстрированы преимущества антагонистов рецепторов ангиотензина II (лозартан, валсартан, ирбесартан, эпросартан), заключающиеся не только в их положительном влиянии на сердечно-сосудистый и почечный прогноз, но и в благоприятном влиянии на обмен мочевой кислоты (мягкое урикозурическое действие).

n С учётом выраженности активации симпатической нервной системы при метаболическом синдроме может быть показано назначение селективных агонистов I1-имидазолиновых рецепторов (рилменидин, моксонидин).

n У больных, не страдающих застойной сердечной недостаточностью, оправдано назначение блокаторов медленных кальциевых каналов групп верапамила, дилтиазема. Препараты дигидропиридиновой группы, особенно короткодействующие, не показаны из-за их неопределённого влияния на прогноз таких больных.

n В связи с возможностью усугубления нарушений липидного и углеводного обмена -адреноблокаторы не относят к препаратам выбора для лечения АГ при метаболическом синдроме. При наличии склонности к тахиаритмиям и/или ИБС предпочтение следует отдавать кардиоселективным представителям этой группы (бисопролол, метопролол). Следует избегать препаратов с внутренней симпатомиметической активностью (пиндолол).

n Для лечения АГ при метаболическом синдроме крайне нежелательно применять диуретики, поскольку существует риск усиления или провокации нарушений обмена мочевой кислоты. Эти препараты целесообразно назначать только при наличии выраженной гипертрофии левого желудочка или хронической сердечной недостаточности (предпочтительны тиазидоподобные диуретики в сочетании с ингибиторами АПФ). Необходимо контролировать уровень урикозурии и урикемии в динамике.

n Можно использовать фиксированные комбинации ЛС, например, сочетание верапамила с трандолаприлом. Подбор препаратов для комбинированной гипотензивной терапии проводят по общим правилам.

• Больных метаболическим синдромом, как правило, относят к группе очень высокого риска сердечно-сосудистых осложнений, в связи с чем им показано назначение статинов (симвастатин, правастатин, лова статин), особенно при дислипидемии. При изолированной гипертри глицеридемии возможно назначение фибратов (фенофибрат). Во время приёма антигиперлипидемических препаратов обязательно проводят контроль активности АЛТ, АСТ и КФК. Нежелательно назначать НПВП и макролидные антибиотики, употреблять грейпфрутовый сок (содержит соединения, замедляющие скорость метаболизма ЛС в печени) и алкоголь в больших количествах. Комбинация статинов с фибратами опасна с точки зрения развития миопатического синдрома.

• Помимо диетических ограничений для лечения нарушений обмена мочевой кислоты при метаболическом синдроме используют и ЛС. При стойкой гиперурикемии целесообразно назначить приём аллопуринола.

• У больных неалкогольным стеатогепатитом обратное развитие печёночного процесса наблюдают при успешном лечении ожирения и дислипидемии. При наличии синдрома холестаза показаны препараты урсодезоксихолевой кислоты.

ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Лечение синдрома ночного апноэ осуществляют с использованием аппаратов, создающих постоянное положительное давление в воздухоносных путях. Кроме того, используют механические устройства, фиксирующие нижнюю челюсть, язык и мягкое нёбо и тем самым препятствующие спадению голосовой щели. Наличие более 20 эпизодов апноэ в течение часа служит относительным показанием к хирургическому лечению. Наиболее распространенный способ вмешательства – увулопалатофарингеопластика – почти всегда сопровождается прекращением храпа, но не приводит к полному исчезновению эпизодов апноэ.

ТЕЧЕНИЕ И ПРОГНОЗ

Без коррекции факторов риска прогноз при метаболическом синдроме неблагоприятен и определяется преимущественно сердечно-сосудистыми осложнениями, а также поражением почек (при наличии сахарного диабета 2 типа, выраженной АГ, высокой гиперурикемии). Ниже перечислены маркёры неблагоприятного прогноза.

• Неконтролируемая АГ.

• Гипертрофия левого желудочка и/или эхокардиографические признаки нарушения его сократимости. Любые осложнённые варианты поражения органов-мишеней в анамнезе (например, инфаркт миокарда).

• Микроальбуминурия.

• Некомпенсированный сахарный диабет 2 типа.

• Диабетическая нефропатия с протеинурией, ишемическая болезнь почек, почечная недостаточность.

• Признаки атеросклеротического поражения сосудов любой локализации, особенно диагностируемые в возрасте до 50 лет.

• Синдром ночного апноэ.

Источник