Поражения почек при метаболическом синдроме

В.В. ФОМИН, доктор медицинских наук, доцент кафедры терапии и профболезней, ученый секретарь Научно-исследовательского центра ГОУ ВПО Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова

В.В. ФОМИН, доктор медицинских наук, доцент кафедры терапии и профболезней, ученый секретарь Научно-исследовательского центра ГОУ ВПО Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова

Среди угрожающих жизни осложнений метаболического синдрома (МС) поражение почек, ранний этап которого проявляется микроальбуминурией и постепенным истощением почечного функционального резерва, в настоящее время приобрело статус общепопуляционной проблемы. Диагностика и профилактика прогрессирования ассоциированного с МС поражения почек?— задача, которую можно успешно решить уже на амбулаторном этапе ведения пациентов.

Число органов-мишеней МС, распространенность которого в развитых странах неуклонно возрастает, постоянно увеличивается, и сегодня очевидно, что наряду с сердечно-сосудистыми осложнениями этим пациентам не в меньшей степени угрожает и хроническая почечная недостаточность. В последние 10 лет представления о закономерностях формирования поражения почек при МС существенно расширились: стало ясным, что в его формировании играют роль несколько основополагающих составляющих патогенеза, уже сегодня представляющих собой мишени для эффективных терапевтических стратегий.

Поражение почек начинает развиваться уже на ранних этапах становления МС — таковым зачастую становится абдоминальное ожирение. Адипоциты, пул которых преобладает при абдоминальном ожирении, продуцируют различные медиаторы — адипокины (лептин, альфа-фактор некроза опухолей, разобщающие белки типа 1 и 2), большинство из которых обладает ткань-деструктивным действием, способностью индуцировать тканевые воспаление и фиброз. Основная функция лептина в норме?— стимуляция соответствующих зон гипоталамуса, угнетающих пищевое поведение. При абдоминальном ожирении формируется резистентность к лептину (аналогично инсулинорезистентности), в связи с чем формируется его стойкая гиперпродукция. Избыток лептина способен непосредственно активировать пролиферацию мезангиоцитов и продукцию ими медиаторов фиброгенеза, например, трансформирующего фактора роста-бета, обладает антинатрийуретическим действием и, кроме того, значительно усиливает инсулинорезистентность — именно этим во многом объясняется ее значительная частота и очень высокий риск сахарного диабета типа 2, свойственный больным абдоминальным ожирением.

Один из главных механизмов поражения почек, индуцируемого лептином и другими адипокинами,?— глобальная дисфункция эндотелиоцитов почечных клубочков. Под действием лептина эндотелий начинает продуцировать медиаторы вазоконстрикции, тканевой гипоксии и антинатрийуреза (ангио-тензин?II, эндотелин-1), а также факторы роста и фиброгенеза (трансформирующий фактор роста-бета, основной фактор роста фибро­бластов, тромбоцитарный фактор роста), компоненты эндотелий-зависимого звена гемостаза (ингибитор активатора плазминогена типа?1). Все эти факторы, а также наблюдающееся при стойкой гиперлептинемии расстройство эндотелий-зависимой вазодилатации, связанное с угнетением эндотелиальной NO-синтазы и резким уменьшением сродства эндотелиоцитов к образовавшемуся NO, приводят к выраженным нарушениям внутрипочечной гемодинамики, наблюдающимся уже тогда, когда показатели, характеризующие фильтрационную функцию почек, остаются в пределах нормальных значений.

Таким образом, первой клинической стадией поражения почек при ожирении можно считать нарушения внутрипочечной гемодинамики, регистрируемые с помощью специальных диагностических проб, выявляющих постепенное снижение почечного функционального резерва, нарастающих по мере усугубления гломерулярной эндотелиальной дисфункции. При обследовании молодых мужчин, имеющих абдоминальное ожирение, в клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им.?Е.М.?Тареева ММА им.?И.М.?Сеченова удалось выделить группы со сниженным и истощенным почечным функциональным резервом: в последней исходный почечный плазмоток был ниже должного, рассчитанного по номограмме, и при приеме каптоприла, ориентируясь на результаты радиоизотопной нефросцинтиграфии, наблюдалось дальнейшее снижение этого показателя. Следует подчеркнуть, что именно в группе с истощенным почечным функциональным резервом были отмечены максимально выраженные расстрой-ства эндотелий-зависимой вазодилатации; плазменная концентрация маркеров эндотелиальной дисфункции, в частности эндотелина-1, у них также оказалась наибольшей. Постепенное истощение почечного функционального резерва у больных абдоминальным ожирением всегда дополняется появлением другого локально-почечного маркера эндотелиальной дисфункции эндотелиоцитов — микроальбу­минурии. Нарушение функции эндотелиоцитов у больных абдоминальным ожирением не ограничивается только почечными клубочками, но всегда имеет генерализованный характер, в связи с чем у больных абдоминальным ожирением с микроальбуминурией и сниженным почечным функциональным резервом очень велик риск потенциально фатальных сердечно-сосудистых осложнений.

Действие факторов риска, составляющих МС (артериальная гипертензия, гипертри-глицеридемия, абдоминальное ожирение, инсулинорезистентность), на почечную ткань во многом стереотипно: первым этапом поражения почек всегда является дисфункция гломерулярных эндотелиоцитов. В дальнейшем, в зависимости от преобладающего фактора, картина почечного поражения может стать более специфичной (гипертоническая, диабетическая нефропатия). Тем не менее на определенной стадии изменения ткани почек при МС воспроизводят фокально-сегментарный гломерулосклероз. При фокально-сегментарном гломерулосклерозе, ассоциированном с ожирением, возможна «большая» (>3?г/сут.) протеинурия, не приводящая тем не менее к снижению сывороточной концентрации альбумина и другим признакам нефротического синдрома. Ассоциированный с ожирением фокально-сегментарный гломерулосклероз развивается медленно и встречается сравнительно редко (часть случаев его, очевидно, остается нераспознанной в связи с тем, что биопсию почки этим пациентам, как правило, не выполняют); о его формировании, по-видимому, с наибольшей достоверностью свидетельствует нарастание экскреции альбумина с мочой.

Даже тогда, когда изменения мочи у пациента с МС не демонстративны и не позволяют обсуждать биопсию почки, а показатели, характеризующие почечную функцию, еще остаются в пределах нормальных значений, при морфологическом исследовании почти всегда можно выявить определенные патологические изменения. Так, анализ морфологической картины почечной ткани у пациентов, у которых была выполнена нефрэктомия по поводу почечно-клеточного рака, выявил, что при наличии МС достоверно более выраженными оказались атрофия канальцев, интерстициальный фиброз, артериолярный склероз, а также гломерулосклероз. Спустя 1 год наблюдения за этими больными оказалось, что скорость клубочковой фильтрации была достоверно ниже именно у пациентов, имевших МС.

Ориентируясь на результаты эпидемиологических исследований, можно утверждать, что МС и его составляющие в настоящее время представляют собой одну из основных детерминант хронической болезни почек, в том числе одного из основных ее признаков?— стойкого снижения скорости клубочковой фильтрации?— в общей популяции. Так, установлено, что по мере увеличения индекса массы тела риск терминальной почечной недостаточности возрастает более чем в 7?раз. В исследовании Strong Heart Study, включавшем 2380?американских индейцев от 45 до 74?лет, было показано, что наличие МС сопряжено с увеличением вероятности стойкой микроальбуминурии на 40% и снижения расчетной скорости клубочковой фильтрации менее 60?мл/мин/1,73м2, что соответствует III стадии хронической болезни почек, на 30%. Обследование 994?жителей Финляндии, страдавших артериальной гипертензией, выявило, что при МС вероятность развития хронической почечной недостаточности у них возрастает в 2,79?раза. Показано также, что риск хронической болезни почек возрастает по мере увеличения числа компонентов МС: присутствие одной составляющей его увеличивает относительный риск почечного поражения в 1,49?раза, двух — в 1,86, трех — в 2,65?раза. В целом, МС сохраняет свое значение в качестве фактора, предрасполагающего к хронической болезни почек даже при наличии других факторов риска. У пациентов, имеющих МС, вероятность возникновения признаков хронической болезни почек (альбуминурия, снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации) увеличивается более чем на 80%.

Диагностика поражения почек у больных?МС в целом несложна. Изменения мочи у них, как правило, мало демонстративны: лейкоцитурия, эритроцитурия не характерны (необходимо тем не менее иметь в виду, что эта категория пациентов подвержена большему риску нефролитиаза, в первую очередь, уратного), протеинурия не выходит за рамки «следовой». Значительно более точным методом диагностики ранней стадии ассоциированного с МС поражения почек является количественное определение альбумина в моче, позволяющее своевременно выявить микроальбумин-урию. На этапе скринингового обследования возможно использование соответствующих тест-полосок (микраль-тест). Обязательно также определение сывороточной концентрации креатинина и расчет скорости клубочковой фильтрации по формулам Cockroft-Gault или MDRD, хотя, как считают, именно у больных ожирением их диагностическая точность снижается. Необходима оценка показателей, характеризующих обмен липопротеидов (сывороточная концентрация общего холестерина, липопротеидов низкой, очень низкой и высокой плотности, триглицеридов), тощаковой гликемии и урикемии, а также проведение диагностических тестов, использующихся для диагностики инсулинорезистентности.

Лечение ассоциированного с МС поражения почек подразумевает использование нескольких методов. Желательно использование низкокалорийной и бессолевой диеты, препаратов, уменьшающих повышенную массу тела. Установлено, что выраженность нарушений фильтрационной функции почек и альбуминурии может уменьшаться после успешного хирургического лечения ожирения, в частности после вертикальной гастропластики, которую тем не менее следует обсуждать только при морбидном ожирении, неэффективности неинвазивных методов его лечения и/или быстропрогрессирующем поражении органов-мишеней.

Необходима также целенаправленная медикаментозная коррекция инсулинорезистентности — наряду с пероральными сахароснижающими препаратами может быть обоснованным также назначение сенситизаторов к инсулину. Подавляющему большинству больных МС с поражением почек показана комбинированная антигипертензивная терапия. С учетом результатов завершившихся в последние годы крупных контролируемых исследований основу ее должны составлять ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или блокаторы рецепторов ангиотензина II, по-видимому, в комбинации с длительно действующими дигидропиридиновыми или недигидропиридиновыми антагонистами кальция. Комбинацию бета-адреноблокатора с тиазидовым диуретиком применять не следует.

Коррекцию нарушений обмена липопротеидов осуществляют с использованием статинов, а при преимущественной гипертриглицеридемии?— фибраты. У больных сахарным диабетом необходимо применение ацетилсалициловой кислоты в профилактических дозах.

Перспективы в профилактике и лечении поражения почек, ассоциированного с МС, связаны с разработкой таргетных, патогенетически обоснованных стратегий. Среди таковых можно обсуждать разработку препаратов, стимулирующих синтез адипонектина — продуцируемого адипоцитами медиатора, играющего роль фактора защиты против негативных эффектов других адипокинов, в частности, уменьшающего выраженность инсулинорезистентности и обладающего антифиброгенным действием. Некоторые из используемых в настоящее время лекарственных препаратов, в частности, фибраты, сенситизаторы к инсулину и некоторые блокаторы рецепторов ангиотензина II обладают способностью активировать рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом (PPAR), за счет этого устраняя резистентность периферических тканей к инсулину, уменьшая продукцию лептина, снижая уровень триглицеридов и липопротеида низкой плотности. Разработка новых агонистов PPAR, очевидно, позволит с большей эффективностью воздей-ствовать на МС и его органные проявления уже на ранних этапах его развития.

Поражение почек — одно из типичных осложнений МС, начинающее формироваться на ранних этапах и нередко приводящее к хронической почечной недостаточности; эти пациенты также характеризуются максимальным риском сердечно-сосудистых осложнений. Диагностика ассоциированного с МС поражения почек возможна с помощью доступных в рутинной клинической практике диагностических тестов (определение микроальбуминурии, расчет скорости клубочковой фильтрации), а торможение его развития уже сегодня достижимо с помощью лекарственных препаратов, использующихся для лечения ожирения, пероральных сахароснижающих средств и инсулиносенситайзеров, фибратов, а также комбинированной антигипертензивной терапии, основу которой составляют ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или блокаторы рецепторов ангиотензина II.