Причины синдрома леше нихана биохимия
Самым частым нарушением обмена пуринов является повышенное образование мочевой кислоты с развитием гиперурикемии. Особенностью является то, что растворимость солей мочевой кислоты (уратов) в плазме крови невелика и при превышении порога растворимости в плазме (около 0,7 ммоль/л) они кристаллизуются в периферических зонах с пониженной температурой.
В зависимости от длительности и тяжести гиперурикемия проявляется:
- Появление тофусов (греч. tophus – пористый камень, туф) – отложение уратных кристаллов в коже и подкожных слоях, в мелких суставах ног и рук, в сухожилиях, хрящах, костях и мышцах.
- Нефропатии в результате кристаллизации мочевой кислоты с поражением почечных канальцев и мочекаменная болезнь.
- Подагра – поражение мелких суставов.
Для диагностики нарушений используют определение концентрации мочевой кислоты в крови и моче.
Нарушения обмена пуринов
Подагра
Когда гиперурикемия принимает хронический характер, говорят о развитии подагры (греч. poclos – нога, agra – захват, дословно – “нога в капкане”).
В крови мочевая кислота находится в форме ее солей – уратов натрия. Из-за низкой растворимости ураты способны оседать в зонах с пониженной температурой, например, в мелких суставах стоп и пальцев ног. Накапливающиеся в межклеточном веществе ураты некоторое время фагоцитируются, но фагоциты не способны разрушить пуриновое кольцо. В результате это приводит к гибели самих фагоцитов, к выходу лизосомальных ферментов, активации свободнорадикального окисления и развитию острой воспалительной реакции – развивается подагрический артрит. В 50-75% случаев первым признаком заболевания является мучительная ночная боль в больших пальцах ног.
Длительное время подагру считали “болезнью гурманов”, однако затем внимание исследователей переместилось к наследственному изменению активности ферментов метаболизма пуринов:
- увеличение активности ФРДФ-синтетазы – приводит к избыточному синтезу пуринов,
- уменьшение активности гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазы – из-за этого ФРДФ не используется для реутилизации пуриновых оснований, а участвует в первой реакции их синтеза. В результате возрастает количество разрушающихся пуринов и одновременно повышается их образование.
Оба ферментативных нарушения рецессивны и сцеплены с X-хромосомой. Подагрой страдает 0,3-1,7% взрослого населения земного шара, соотношение заболевших мужчин и женщин составляет 20 : 1.
Основы лечения
Диета – снижение поступления предшественников мочевой кислоты с пищей и уменьшение ее образования в организме. Для этого из рациона исключаются продукты, содержащих много пуриновых оснований – пиво, кофе, чай, шоколад, мясные продукты, печень, красное вино. Предпочтение отдается вегетарианской диете с количеством чистой воды не менее 2 л в сутки.
Реакция превращения аллопуринола
К лекарственным средствам лечения подагры относят аллопуринол, по структуре схожий с гипоксантином. Ксантиноксидаза окисляет аллопуринол в аллоксантин, и последний остается прочно связанным с активным центром фермента и ингибирует его. Фермент осуществляет, образно говоря, самоубийственный катализ. Как следствие, ксантин не превращается в мочевую кислоту, и поскольку гипоксантин и ксантин лучше растворимы в воде, то они более легко выводятся из организма с мочой.
Мочекаменная болезнь
Мочекаменная болезнь заключается в образовании солевых кристаллов (камней) разной природы в мочевыводящих путях. Непосредственно образование мочекислых камней составляет около 15% от всех случаев этой болезни. Мочекислые камни в мочевыводящих путях откладываются примерно у половины больных подагрой.
Две переходные формы мочевой кислоты при pH 5,75
Наиболее часто такие камни представлены в дистальных канальцах и собирательных трубочках. Причиной отложения кристаллов мочевой кислоты является гиперурикемия и повышенное выведение уратов натрия с мочой. Главным провоцирующим фактором кристаллизации является увеличение кислотности мочи. При понижении рН мочи ниже 5,75 ураты (енольная форма) переходят в менее растворимую кетоформу и кристаллизуются в почечных канальцах.
Закисление мочи (в норме 5,5-6,5) возникает по различным причинам. Это может быть избыточное питание мясопродуктами, содержащими большое количество нуклеиновых кислот, аминокислот и неорганических кислот, что делает такую пищу “кислой” и снижает рН мочи. Также кислотность мочи усиливается при ацидозах различного происхождения (Кислотно-основное состояние).
Кристаллы в почках могут иметь различную природу: 70-75% больных мочекаменной болезнью имеют камни щавелевой кислоты (оксалаты), 15% – мочевой кислоты, 10% – кальций-фосфатные, карбонатные, цистиновые камни. Самый большой почечный камень был извлечен 29.12.1952 из почки 80-летней женщины в Лондоне. Камень весил 6 кг 294 г.
Основы лечения
Так же, как при подагре, лечение сводится к беспуриновой диете и использованию аллопуринола. В дополнение рекомендуется растительная диета, приводящая к защелачиванию мочи, что увеличивает в моче долю более растворимой в воде енольной формы мочевой кислоты. Вместе с этим, уже имеющиеся кристаллы мочевой кислоты (а также кристаллы оксалатов) способны растворяться при подщелачивании мочи.
Лекарственное лечение непременно должно сопровождаться соблюдением беспуриновой диеты с большим количеством чистой воды, в противном случае неизбежно появление ксантиновых кристаллов в тканях и ксантиновых камней в почках.
Синдром Леша-Нихана
Болезнь Леша-Нихана (частота 1:300000) – это полное врожденное отсутствие активности гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазы, фермента, отвечающего за реутилизацию пуриновых оснований. Признак рецессивный и сцеплен с Х-хромосомой. Впервые его описали в 1964 г в США студент-медик Майкл Леш и педиатр Уильям Нихан.
Дети рождаются клинически нормальными, только к 4-6 месяцу обнаруживаются отклонения в развитии, а именно – отставание физического развития (с трудом держит голову), повышенная возбудимость, рвота, периодическое повышение температуры. Выделение мочевой кислоты можно обнаружить еще раньше по оранжевой окраске пеленок. К концу первого года жизни симптомы нарастают, развивается нарушение координации движений, хореоатетоз, корковый паралич, спазм мышц ног. Наиболее характерный признак заболевания проявляется на 2-3-м году жизни – аутоагрессия или самокалечение – неодолимое стремление детей кусать себе губы, язык, суставы пальцев на руках и ногах. Агрессия больных распространяется также на неживые предметы и окружающих людей. Нарушения интеллекта выражены, его снижение может быть до IQ≈60.
Лечение основано на беспуриновой диете с большим количеством чистой воды и с использованием аллопуринола. Производится контроль деятельности пациента с помощью физических ограничений и психологической терапии.
Источник
Что такое синдром Леша-Нихана?
Синдром Леша-Нихана (или Нехена) представляет собой редкую врожденную ошибку метаболизма пурина, характеризующуюся отсутствием или дефицитом активности фермента гипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансферазы (ГГФТ или англ. HPRT). Пурины являются азотсодержащими соединениями, содержащимися во многих продуктах питания (например, органическое мясо, мясо домашней птице и бобовые).
В отсутствие HPRT пурины гипоксантин и гуанин не встраиваются в нуклеотиды. У людей с синдромом Леша-Нюхана аномально высокое содержание мочевой кислоты, а кристаллы урата натрия могут ненормально накапливаться в суставах и почках.
Синдром Леша-Нихена наследуется как Х-сцепленное рецессивное генетическое заболевание, которое, за редким исключением женщин, чаще всего поражает мужчин. Симптомы синдрома Леша-Нихана включают в себя нарушение функции почек, острый подагрический артрит и самоуничижительное поведение, такое как прикус губ и пальцев и/или удары головой.
Признаки и симптомы
Симптомы синдрома Леша-Нихана могут проявиться уже в возрасте 6 месяцев. Более раннее образование кристаллов урата в результате аномально повышенного уровня мочевой кислоты в моче приводит к наличию отложений оранжевого цвета («оранжевый песок») в подгузниках у детей с этим расстройством. Это может быть первым проявлением синдрома Леша-Нихана, но оно редко распознается в раннем детстве.
В результате чрезмерного количества мочевой кислоты, которая выделяется в виде урата натрия в почках младенцев с синдромом Леша-Нихена могут развиваться мочевые конкременты (камни). Эти камни могут вызвать появление крови в моче (гематурию) и увеличить риск инфекций мочевыводящих путей. Кристаллы урата также могут быть обнаружены в суставах, но, как правило, только в позднем подростковом возрасте или во взрослом возрасте нелеченные пациенты с синдромом Леша-Нихана испытывают повторяющиеся эпизоды боли и отека суставов, как у взрослых с подагрой. Эти эпизоды могут становиться все более частыми после их начала.
У детей старшего возраста с этим заболеванием отложения урата натрия могут накапливаться в хрящевых тканях суставов и ушей; в ушах они образуют видимые «выпуклости», называемые тофус. Этот симптом также широко известен как подагрический тофус.
Неврологические симптомы, связанные с синдромом Леша-Нихена, обычно начинаются в возрасте до 12 месяцев. Они могут включать в себя непроизвольные извивающиеся движения рук и ног (дистонию) и бесцельные повторяющиеся движения (хорею), такие как сгибание пальцев, подъем и опускание плеч и/или корченье гримас на лице. Младенцы, которые раньше могли сидеть прямо, обычно теряют эту способность. Первоначально мышцы могут быть мягкими и приводить к затруднению удержания головы в вертикальном положении. Пострадавшие дети могут не достичь вех в развитии, таких как ползание, сидение или ходьба (т.е. испытывают задержки в развитии). В конце концов, большинство детей с синдромом Леша-Нихана испытывают аномально повышенный мышечный тонус (гипертонию) и ригидность мышц (спастичность). Глубокие сухожильные рефлексы повышены (гиперрефлексия). Интеллектуальная инвалидность также может возникнуть и обычно умеренная. Однако точная оценка интеллекта может быть затруднена из-за плохо сформулированной речи (дизартрии). У некоторых пациентов нормальный интеллект.
Самая поразительная особенность синдрома Леша-Нихана, которая наблюдается примерно у 85 процентов пациентов, — это самоповреждение. Такое поведение чаще всего начинается в возрасте от двух до трех лет. Тем не менее, они также могут развиваться в течение первого года жизни или значительно позже в детстве. Самоповреждение может включать в себя повторяющиеся прикусы губ, пальцев и/или рук и повторяющиеся удары головой о твердые предметы. Некоторые дети могут поцарапать свое лицо несколько раз. Тем не менее, люди с синдромом Леша-Нихана не чувствительны к боли. Дополнительные поведенческие нарушения включают агрессивность, рвоту и плевки. Регулярное самоповреждение приводит к потере тканей.
Дети с синдромом Леша-Нихена могут испытывать затруднения при глотании (дисфагию) и могут испытывать трудности при кормлении. Рвота встречается часто, и большинство пораженных детей имеют недостаточный вес для своего возраста. Дополнительные симптомы могут включать раздражительность или крик. У некоторых детей с синдромом Леша-Нихана также может развиться редкая анемия, известная как пернициозная анемия.
Другим симптомом синдрома Леша-Нихана может быть тяжелый мышечный спазм, который вызывает сильное сгибание спины и наклон головы и пятки назад (опистотонус). Пострадавшие дети могут также испытывать вывих бедра, переломы, ненормальное искривление позвоночника (сколиоз) и/или постоянную фиксацию нескольких суставов в согнутом положении (контрактуры).
Женщины-носители обычно не имеют симптомов расстройства, но могут развить подагру в более позднем возрасте в результате нелеченного избытка мочевой кислоты в крови (гиперурикемии).
Причины
Единственный ген, о котором известно, что он связан с синдромом Леша-Нихана, расположен в Х-хромосоме и называется HPRT1. Нарушения (мутации) в гене HPRT1 приводят к отсутствию или дефициту фермента гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы (ГГФТ или англ. HPRT) и ненормальному накоплению мочевой кислоты в крови.
Синдром Леша-Нихена наследуется по Х-сцепленной схеме. Х-связанные генетические расстройства — это состояния, вызванные ненормальным геном на Х-хромосоме и проявляющиеся в основном у мужчин. Женщины с ненормальным геном, присутствующим в одной из их Х-хромосом, являются носителями этого расстройства. Женщины-носители обычно не проявляют симптомов, потому что у женщин есть две Х-хромосомы, и только одна несет аномальный ген. У мужчин есть одна Х-хромосома, которая унаследована от матери, и если мужчина унаследует Х-хромосому, которая содержит ненормальный ген, он разовьет болезнь.
Женщины-носители расстройства, связанного с Х, имеют 25% риск с каждой беременностью родить дочь-носительницу, подобную себе, 25% риск родить дочь, не являющуюся носителем, 25% вероятность родить сына, пораженного этой болезнью, и 25% риск иметь незатронутого здорового сына.
Если мужчина с Х-связанным расстройством способен к размножению, он передаст аномальный ген всем своим дочерям, которые будут носительницами. Мужчина не может передать X-связанный ген своим сыновьям, потому что мужчины всегда передают свою Y-хромосому вместо своей X-хромосомы потомству мужского пола.
Затронутые группы населения
Синдром Леша-Нихана — это редкое заболевание, которое поражает в мужчин. Редко женщины могут быть затронуты расстройством. Тем не менее, в большинстве случаев женщины могут быть носительницами гена заболевания, но бессимптомными. Согласно одной из оценок, заболевание встречается примерно у 1 из 380 000 живорожденных.
Близкие по симптомам расстройства
Симптомы следующих расстройств могут быть похожи на симптомы синдрома Леша-Нихена в том смысле, что может возникнуть самоповрежденческое поведение. Сравнения могут быть полезны для дифференциальной диагностики:
- Синдром Райли-Дея (семейная дизавтономия) — это редкое генетическое заболевание вегетативной нервной системы, которое в первую очередь поражает людей восточноевропейского еврейского наследия. Он характеризуется снижением чувствительности к боли, отсутствием слезоотделения в глазах, уменьшением количества выступов в виде сосочков, которые покрывают язык (грибовидные сосочки), необычными колебаниями температуры тела и нестабильным кровяным давлением. Симптомы этого расстройства очевидны при рождении. Вегетативная нервная система контролирует жизненно важные непроизвольные функции организма.
- Синдром Корнелии де Ланге (синдром Брахмана-Ланге) — это редкое генетическое заболевание, которое проявляется при рождении. Сопутствующие симптомы и признаки обычно включают в себя задержки в физическом развитии до и после рождения; характерные аномалии головы и лицевой (черепно-лицевой) области, приводящие к характерному внешнему виду лица; пороки развития кистей и рук (верхних конечностей); и от легкой до тяжелой умственной отсталости. У детей с синдромом Корнелии де Ланге также могут быть проблемы с питанием и дыханием; повышенная подверженность респираторным инфекциям; тихий «рычащий» крик; пороки сердца; задержка созревания скелета; потеря слуха; или другие физические отклонения. Диапазон и серьезность связанных симптомов и признаков могут быть у каждого человека чрезвычайно разными.
Диагностика
Диагноз синдрома Леша-Нихена может быть подтвержден тщательной клинической оценкой, включающей подробную историю болезни и специальные анализы крови. Дети с этим расстройством имеют аномально высокие концентрации мочевой кислоты в крови. Отсутствие фермента HPRT в клетках любой ткани подтверждает диагноз. Для определения конкретной вызывающей заболевание мутации также доступен молекулярно-генетическое тестирование на ген HPRT1.
Пренатальная диагностика и предимплантационная генетическая диагностика возможны, если у пострадавшего члена семьи была выявлена мутация гена HPRT1, вызывающая заболевание. Пренатальная диагностика также может быть сделана с помощью ферментного анализа.
Стандартные методы лечения
Лечение синдрома Леша-Нихана направлено на конкретные симптомы, которые проявляются у каждого человека. Лечение может потребовать скоординированных усилий команды специалистов. Педиатрам, специалистам по диагностике и лечению скелетных нарушений (ортопедам), физиотерапевтам и другим медицинским работникам может потребоваться систематическое и всестороннее планирование лечения пострадавшего ребенка.
Для контроля избыточного количества мочевой кислоты, связанной с синдромом Леша-Нихана, и контроля симптомов, связанных с избыточным количеством мочевой кислоты используется препарат аллопуринол. Однако это лечение не влияет на неврологические или поведенческие симптомы, связанные с этим расстройством.
При наличии камней в почках их можно лечить экстракорпоральной ударно-волновой литотрипсией (ЭУВЛ). Во время этой процедуры пациент погружается в воду и ударные волны высокой энергии направляются на тело в области почечного камня. Камень распадается на мелкие кусочки, и эти мелкие кусочки выходят с мочой.
Никакое продолжительное лечение или медикаментозная терапия не оказались столь же эффективными для лечения неврологических проблем, связанных с синдромом Леша-Нихана. Баклофен или бензодиазепины были использованы для лечения спастичности. Также и диазепам может быть полезен.
Сообщалось, что люди с синдромом Леша-Нихана извлекают выгоду из методов модификации поведения, разработанных для уменьшения самоповрежденческого поведения, но реальный успех необычен. Детям с синдромом Леша-Нихена обычно требуется физическая сдержанность в области бедер, груди и локтей, чтобы они не травмировали себя. Подлокотники удерживают руки свободными. Укус пальцев и/или губ, который может привести к необратимому извращению, может быть предотвращен путем использования защитного средства для рта (орального протезирования) или удаления зубов. Многие пострадавшие люди сами требуют ограничений. По мере взросления самоповрежденческое поведение некоторых пострадавших может улучшиться или прекратиться.
У некоторых пациентов для лечения поведенческих нарушений, связанных с синдромом Леша-Нихана использовались лекарства. К ним относятся Апилепсин, Депакин, Орфирил, Конвулекс, Энкорат (Вальпроевая кислота), Габапентин, Баклофен и Карбамазепин. Бензодиазепины также могут быть полезны при лечении симптомов тревоги, иногда связанных с синдромом Леша-Нихана.
Прогноз
Пациенты могут умереть от аспирационной пневмонии или осложнений от хронического нефролитиаза и почечной недостаточности. При оптимальном уходе немногие пациенты живут за 40 лет, и большинство из них ограничены инвалидной коляской.
Источник