Прогноз гепатоза синдром криглера найяра
Синдром Криглера-Найяра – генетическое заболевание из класса ферментопатий, характеризующееся нарушением одного из звеньев процесса обезвреживания и выведения билирубина – конъюгации. Симптомами этого состояния являются желтуха печеночного генеза и тяжелые неврологические нарушения, которые могут привести к летальному исходу еще в младенческом возрасте. Диагностика синдрома Криглера-Найяра производится посредством биохимических проб и определения уровня неконъюгированного билирубина в плазме крови, а также молекулярно-генетическими методиками. Специфического лечения заболевания не существует (за исключением трансплантации печени), терапия сводится к увеличению разрушения и элиминации билирубина из организма (гемосорбция, фототерапия, плазмаферез, прием барбитуратов).
Общие сведения
Синдром Криглера-Найяра – тяжелое генетическое заболевание, характеризующееся нарушением связывания билирубина с глюкуроновой кислотой, что является ключевым этапом его обезвреживания и выведения из организма. Впервые это заболевание было описано в 1952 году двумя американскими педиатрами – Джоном Криглером и Виктором Найяром. Дальнейшее изучение синдрома Криглера-Найяра показало, что это состояние имеет генетическую природу и аутосомно-рецессивный характер наследования, кроме того, удалось выявить две клинические разновидности данной патологии. Заболевание достаточно редкое, поэтому точные цифры встречаемости не определены – большинство исследователей полагает, что она находится на уровне 1:1 000 000. Половое распределение больных синдромом Криглера-Найяра не имеет особенностей, заболевание с одинаковой частотой поражает как мальчиков, так и девочек. В лечении этого состояния крайне важна ранняя (в идеале – пренатальная) диагностика, так как от своевременности начатой терапии очень сильно зависят прогноз заболевания и качество жизни больного.
Синдром Криглера-Найяра
Причины синдрома Криглера-Найяра
Синдром Криглера-Найяра относят к классу ферментопатий (по другой классификации – к группе неконъюгированных гипербилирубинемий), причина этого заболевания кроется в недостаточности уридиндифосфатглюкуронидазы 1, функцией которой является связывание билирубина с двумя молекулами глюкуроновой кислоты. В итоге этого биохимического процесса билирубин становится способным растворяться в воде, выводиться в составе желчи и, главное, значительно падает его токсичность. При синдроме Криглера-Найяра этот процесс резко замедлен или не происходит совсем, вследствие чего возникает задержка элиминации билирубина из организма и его накопление. Билирубин обладает выраженной нейротоксичностью, при повышении концентрации в крови это вещество начинает откладываться в тканях кожных покровов и слизистых оболочек, приводя к развитию желтухи. Когда концентрация билирубина превышает определенный порог, соединение начинает проникать через гематоэнцефалический барьер в головной мозг, приводя к тяжелой энцефалопатии (особенно повреждаются базальные ядра). При отсутствии лечения больные синдромом Криглера-Найяра погибают от многочисленных неврологических расстройств и нарастающей печеночной комы.
Причиной низкой активности уридиндифосфатглюкуронидазы являются мутации гена UGT1A1, который располагается на 2-й хромосоме, отвечает за аминокислотную последовательность и выделение этого фермента. Помимо синдрома Криглера-Найяра дефекты этого гена могут приводить к ряду других нарушений билирубинового обмена наследственного характера – синдрому Жильбера, транзиторной неонатальной билирубинемии семейного типа. Механизм наследования мутаций гена UGT1A1 при синдроме Криглера-Найяра аутосомно-рецессивный. При этом описано несколько вариантов возможного повреждения этого гена, которые приводят к разному течению данного заболевания.
Классификация и симптомы синдрома Криглера-Найяра
В настоящее время описаны две основные клинические формы синдрома Криглера-Найяра, в основном различающиеся между собой тяжестью проявлений и прогнозом заболевания. Это обусловлено типом генетического дефекта в UGT1A1. Первый тип заболевания (СКН-1) вызывается миссенс-мутациями, приводящими к появлению неполноценного фермента, имеющего сигнальную последовательность аминокислот, характерную для подвергающихся внутриклеточной утилизации белков. Таким образом, при этой форме дефект гена поражает кодирующие участки (экзоны), что вызывает развитие патологии у гомозигот. Вскоре после своего образования уридиндифосфатглюкуронидаза 1 разрушается и конъюгации билирубина не происходит совсем.
Синдром Криглера-Найяра 1-го типа характеризуется тяжелым и стремительным течением – первые признаки гипербилирубинемии в виде желтухи обнаруживаются уже через несколько часов после рождения. Со временем к ним присоединяются неврологические нарушения – нистагм, судорожные приступы, иногда возникает опистотонус. Желтуха сохраняется на протяжении всей жизни ребенка, его умственное развитие резко отстает от такового у сверстников, симптомы заболевания неуклонно нарастают даже при интенсивном лечении. Обычно больные синдромом Криглера-Найяра 1-го типа умирают на протяжении первого года жизни из-за интоксикации билирубином и поражения базальных подкорковых ядер (ядерная энцефалопатия).
Причиной синдрома Криглера-Найяра 2-го типа также являются миссенс-мутации гена UGT1A1, однако они могут возникать как в кодирующей последовательности (экзонах), так и в промоторе – участке, отвечающем за экспрессию данного гена. У большинства больных СКН-2 наблюдается наличие на одной хромосоме дефекта экзона, на другой – промотора, то есть, такие лица являются компаунд-гетерозиготами. Результатом нарушения является продукция дефектной формы фермента уридиндифосфатглюкуронидазы, которая не разрушается, но имеет пониженную (на уровне 20-25% от нормы) функциональную активность. Поэтому синдром Криглера-Найяра 2-го типа характеризуется менее тяжелой клинической картиной и более благоприятным прогнозом.
В первые месяцы и даже годы жизни больных синдром Криглера-Найяра этого типа нередко проявляется только незначительной желтухой, при отсутствии лечения к подростковому периоду могут развиваться неврологические отклонения. В ряде случаев, особенно при правильно назначенных терапевтических мероприятиях, никаких нарушений со стороны центральной нервной системы не возникает вовсе. Проявления желтухи различной степени выраженности у больных синдромом Криглера-Найяра 2-го типа могут сохраняться на протяжении всей жизни и нередко расцениваются как индикатор осложнений и ухудшения состояния пациента. С возрастом иногда появляется нистагм, могут регистрироваться судорожные припадки, однако течение и выраженность симптомов заболевания всецело зависят от качества лечения и выполнения рекомендаций специалистов.
Диагностика синдрома Криглера-Найяра
Диагностика синдрома Криглера-Найяра производится на основании данных общего осмотра ребенка, биохимических исследований крови, желчи и мочи, молекулярно-генетических анализов. При осмотре выявляется желтуха, возникшая в первые часы (при СКН-1) или месяцы (СКН-2) жизни, признаки неврологических нарушений (опистотонус, нистагм, длительное сохранение транзиторных рефлексов). У больных 2-м типом синдрома Криглера-Найяра неврологические расстройства могут регистрироваться во взрослом возрасте, тогда как у детей наблюдается только желтуха. Также с возрастом могут присоединяться такие проявления, как нейросенсорная глухота или хореоатетоз.
При биохимическом исследовании крови выявляется выраженная непрямая гипербилирубинемия (вплоть 200-350 мкмоль/л), отсутствие (при синдроме Криглера-Найяра 1-го типа) или резкое снижение концентрации прямого билирубина. Конъюгированная фракция этого соединения отсутствует в желчи при СКН-1 и присутствует в незначительных количествах при СКН-2. Фенобарбиталовая проба при синдроме Криглера-Найяра положительна только в случае наличия уридиндифосфатглюкуронидазы, то есть при СКН-2. Изучение концентрации неконъюгированного билирубина в моче показывает его увеличение. Молекулярно-генетическая диагностика синдрома Криглера-Найяра производится врачом-генетиком – он совершает прямое секвенирование последовательности гена UGT1A1 с целью выявления мутаций. При отягощенной по этому заболеванию наследственности у родителей может осуществляться пренатальная диагностика патологии. Дифференциальный диагноз следует проводить с обычной транзиторной желтухой новорожденных и синдромом Жильбера.
Лечение синдрома Криглера-Найяра
Специфического или этиотропного лечения синдрома Криглера-Найяра на сегодняшний день не существует, все терапевтические мероприятия назначаются для ускорения распада билирубина, его выведения из организма и защиты ЦНС. Особых отличий в терапии 1-го или 2-го типа заболевания нет (за исключением активизации микросомального окисления барбитуратами, которая не производится при 1-м типе), однако при СКН-1 лечение лишь незначительно оттягивает наступление летального исхода. Самым радикальным методом лечения синдрома Криглера-Найяра в настоящее время является операция по аллотрансплантации печени от родственника или генетически сходного донора – в этом органе происходит образование уридиндифосфатглюкуронидазы.
Синдром Криглера-Найяра 2-го типа лечат назначением умеренных доз барбитуратов для активации окисления билирубина и увеличения образования нужного фермента. Кроме того, показаны плазмаферез, гемосорбция, заместительное переливание крови – все эти процедуры направлены на удаление неконъюгированного билирубина из организма. Неплохие результаты у больных синдромом Криглера-Найяра дает фототерапия – облучение кожных покровов приводит к частичному разрушению билирубина и освобождению рецепторов тканей для новых порций этого токсина, что снижает его концентрацию в крови. Правильный питьевой режим и повышенное потребление жидкости ускоряет выведение токсина из организма, поэтому следует избегать обезвоживания. Необходим постоянный мониторинг уровня этого вещества в плазме крови, особенно опасным считается его количество свыше 300-340 мкмоль/л – при такой концентрации билирубин становится способным проникать через гематоэнцефалический барьер.
Прогноз и профилактика
Прогноз синдрома Криглера-Найяра 1-го типа исключительно плохой – из-за полного отсутствия активности фермента уридиндифосфатглюкуронидазы 1 больные умирают на протяжении первого года жизни из-за осложнений ядерной энцефалопатии. Течение СКН-2 зависит от таких факторов, как выраженность проявлений, своевременность диагностики и начала лечения, соблюдения рекомендаций специалистов, наличия или отсутствия сопутствующих заболеваний. В большинстве случаев прогноз относительно благоприятный – больные синдромом Криглера-Найяра 2-го типа могут прожить до преклонного возраста, из характерных проявлений патологии их может беспокоить только желтуха. Профилактика этого состояния возможна только в рамках консультации генетика для родителей, имеющих отягощенную наследственность по этому заболеванию, а также при помощи пренатальной диагностики.
Источник
Гепатозы – это невоспалительные заболевания печени, вызванные экзогенными или наследственными факторами, сопровождающиеся нарушением обменных процессов в печени, дистрофией гепатоцитов. Проявления зависят от этиологического фактора, вызвавшего заболевание. Едиными для всех типов патологии являются желтуха, недостаточность функции печени, диспепсические явления. Диагностика включает УЗИ гепатобилиарной системы, МРТ печени или МСКТ брюшной полости, пункционную биопсию с исследованием биоптатов печеночных тканей. Специфическое лечение экзогенных гепатозов заключается в устранении причины заболевания, для наследственных гепатозов специфического лечения не существует.
Общие сведения
Гепатозы – группа самостоятельных заболеваний, объединенных явлениями дистрофии и некроза печеночных клеток вследствие воздействия различных токсических факторов или наследственных дефектов обмена билирубина. Отличительной чертой гепатозов служит отсутствие явных проявлений воспалительного процесса.
Наиболее частой формой гепатоза является стеатоз, или жировая дистрофия печени – он встречается в 25% всех диагностических пункций печени. У людей с индексом массы тела более 30, у пациентов с хроническим алкоголизмом жировой гепатоз регистрируется в 95% случаев патоморфологических исследований. Наименее встречаемой формой гепатоза являются наследственные заболевания обмена билирубина, однако протекают они иногда тяжелее, а специфического лечения наследственных пигментных гепатозов не существует.
Гепатозы
Причины гепатозов
Известно множество причин развития заболевания, все они делятся на две группы: экзогенные факторы и наследственные патологии. К внешним причинам относят токсические влияния, болезни других органов и систем. При избыточном употреблении алкоголя, заболеваниях щитовидной железы, сахарном диабете, ожирении развивается жировой гепатоз печени. Отравление токсичными веществами (в основном фосфорорганическими соединениями), лекарственными препаратами (чаще всего это антибиотики тетрациклинового ряда), ядовитыми грибами и растениями приводит к развитию токсического гепатоза.
Неалкогольный гепатоз
В патогенезе неалкогольного жирового гепатоза ведущую роль играет некроз гепатоцитов с последующим избыточным откладыванием жира как внутри клеток печени, так и за их пределами. Критерием жирового гепатоза является содержание триглицеридов в ткани печени более 10% от сухой массы. Согласно исследованиям, наличие жировых включений в большей части гепатоцитов говорит о не менее чем 25% содержании жира в печени. Неалкогольный жировой гепатоз имеет большую распространенность среди населения.
Считается, что основной причиной поражения печени при неалкогольном стеатозе является превышение определенного уровня триглицеридов крови. В основном эта патология протекает бессимптомно, но изредка может приводить к циррозу печени, недостаточности печеночных функций, портальной гипертензии. Около 9% всех биопсий печени выявляют данную патологию. Общая доля неалкогольного жирового гепатоза среди всех хронических заболеваний печени составляет около 10% (для населения европейских стран).
Алкогольный гепатоз
Алкогольный жировой гепатоз является вторым по распространенности и актуальности заболеванием печени после вирусных гепатитов. Тяжесть проявлений данного заболевания имеет прямую зависимость от дозы и длительности употребления спиртного. Качество алкоголя на степень поражения печени не влияет. Известно, что полный отказ от спиртного даже на развернутой стадии заболевания может привести к регрессу морфологических изменений и клиники гепатоза. Эффективное лечение невозможно без отказа от спиртного.
Токсический гепатоз
Токсический гепатоз может развиться при воздействии на организм химически активных соединений искусственного происхождения (органические растворители, фосфорорганические яды, соединения металлов, используемые в производстве и быту) и природных токсинов (чаще всего это отравление строчками и бледной поганкой). Имеет широкий спектр морфологических изменений в тканях печени (от белкового до жирового), а также различные варианты течения.
Механизмы действия гепатотропных ядов многообразны, но все они связаны с нарушением дезинтоксикационной функции печени. Токсины попадают с током крови в гепатоциты и вызывают их гибель путем нарушения различных обменных процессов в клетках. Алкоголизм, вирусные гепатиты, белковое голодание и тяжелые общие заболевания усиливают гепатотоксичное действие ядов.
Наследственные гепатозы
Наследственные гепатозы возникают на фоне нарушения обмена желчных кислот и билирубина в печени. К ним относят болезнь Жильбера, синдромы Криглера-Найяра, Люси-Дрисколла, Дабина-Джонсона, Ротора. В патогенезе пигментных гепатозов главную роль играет наследственный дефект выработки ферментов, принимающих участие в конъюгации, последующей транспортировке и выделении билирубина (в большинстве случаев – его неконъюгированной фракции). Распространенность этих наследственных синдромов среди населения составляет от 2% до 5%.
Протекают пигментные гепатозы доброкачественно, при соблюдении правильного образа жизни и питания выраженных структурных изменений в печени не наступает. Наиболее распространенным наследственным гепатозом является болезнь Жильбера, остальные синдромы встречаются достаточно редко (соотношение случаев всех наследственных синдромов к болезни Жильбера 3:1000). Болезнь Жильбера или наследственная негемолитическая неконъюгированная гипербилирубинемия поражает преимущественно молодых мужчин. Основные клинические проявления этого заболевания возникают при воздействии провоцирующих факторов, погрешностей диеты.
К кризам при наследственных гепатозах приводят:
- голодание
- низкокалорийная диета
- травмирующие операции
- прием некоторых антибиотиков
- тяжелые инфекции
- избыточная физическая нагрузка
- стрессы
- прием спиртного
- использование анаболических стероидов.
Для улучшения состояния больного достаточно исключить данные факторы, наладить режим дня, отдыха и питания.
Симптомы гепатозов
Симптомы зависят от причины патологии. Наиболее выраженная симптоматика у токсического гепатоза: пациента беспокоит явная желтушность кожи и слизистых, высокая температура, диспепсия. Чаще всего отмечаются сильные боли в правой половине живота. Моча приобретает цвет темного пива. Жировой гепатоз имеет похожую симптоматику, но выражена она намного слабее: периодические тянущие боли в подреберье справа, редкие приступы тошноты, диареи, эпизодическая желтуха.
Болезнь Жильбера характеризуется умеренным увеличением печени, тупыми болями в животе справа, которые встречаются в межприступный период у двух третей пациентов. При кризе данная симптоматика регистрируется практически у всех больных, присоединяется желтуха. Подтвердить данный диагноз позволяют провокационные пробы. Проба с ограничением калорийности рациона заключается в значительном снижении общей энергетической ценности пищи в течение двух суток, исследовании уровня билирубина до и после голодания.
Повышение уровня общего билирубина после проведенной пробы более чем на 50% считается положительным результатом. Проба с никотиновой кислотой проводится после исследования исходного уровня билирубина, внутривенно вводится 5мл никотиновой кислоты. Повышение уровня общего билирубина более чем на 25% через пять часов после пробы подтверждает диагноз.
Синдром Криглера-Найяра – редкое заболевание, проявляющееся обычно уже в периоде новорожденности. Первый тип заболевания протекает тяжело, с высокой гипербилирубинемией и токсическим поражением центральной нервной системы. Обычно такие больные погибают в младенческом возрасте. Второй тип протекает благоприятно, в клинике нет иной симптоматики, кроме умеренной желтухи.
Самые редкие формы пигментных гепатозов:
- синдром Люси-Дрисколла (желтуха грудного молока, исчезает после перевода на искусственное вскармливание)
- синдром Дубина-Джонсона (характеризуется нарушением секреции желчи, проявляется желтушностью склер, усиливающейся при приеме пероральных контрацептивов, беременности)
- синдром Ротора (схож с предыдущим заболеванием, но секреция желчи не нарушена).
Диагностика
Консультация гастроэнтеролога обязательна для определения причины гепатоза, так как от этого будет зависеть тактика лечения. Диагностика гепатозов начинается с исключения других заболеваний печени. Для этого производится забор крови для определения антигенов или антител к вирусным гепатитам, биохимических проб печени, анализов кала и мочи на желчные пигменты, коагулограммы. После исключения другой патологии печени повторная консультация гастроэнтеролога позволит направить диагностический поиск в нужное русло.
УЗИ печени и желчного пузыря является достаточно информативным методом на первом этапе, позволяющим выявить морфологические и структурные перестройки печеночной ткани. Более подробные сведения о состоянии гепатоцитов можно получить с помощью магнитно-резонансной томографии – МРТ печени и желчевыводящих путей, мультисрезовой спиральной компьютерной томографии – МСКТ органов брюшной полости.
Наличие жировых отложений, структурных невоспалительных изменений в печени является поводом к проведению пункционной биопсии печени, морфологического анализа биоптатов. Данное исследование позволит установить точный диагноз.
КТ ОБП (без контраста). Выраженный жировой гепатоз. Плотность паренхимы печени (синий круг) ниже, чем плотность вен (красные стрелки).
Лечение гепатозов
Обычно пациенты с гепатозами нуждаются в амбулаторной терапии, при тяжёлой сопутствующей патологии может потребоваться госпитализация в отделение гастроэнтерологии. Тактика лечения каждого из видов гепатоза определяется его этиологией. В лечении неалкогольного жирового гепатоза ведущее значение имеют соблюдение диеты и умеренные физические нагрузки. Снижение общего количества жира и углеводов в рационе, наряду с повышением доз белка, приводит к снижению общего количества жира во всем организме, в том числе и в печени. Также при неалкогольном гепатозе показано назначение мембраностабилизаторов и гепатопротекторов.
Лечебные мероприятия при алкогольной болезни печени также включают соблюдение диеты и умеренные физические нагрузки. Но основным терапевтическим фактором при алкогольном гепатозе является полный отказ от спиртного – значительное улучшение наступает уже через 1-1,5 месяца воздержания. Если пациент не откажется от употребления алкоголя, все лечебные мероприятия будут неэффективными.
Наследственные пигментные гепатозы требуют бережного отношения к своему здоровью. Таким пациентам следует выбирать работу, исключающую тяжелые физические и психические нагрузки. Питание должно быть здоровым и разнообразным, включать в себя все необходимые витамины и минеральные вещества. Дважды в год нужно назначать курс лечения витаминами группы В. Физиотерапия и санаторно-курортное лечение при наследственных гепатозах не показаны.
Болезнь Жильбера не требует проведения особых лечебных мероприятий – даже при полном отсутствии лечения уровень билирубина обычно спонтанно нормализуется к 50 годам. Среди некоторых специалистов бытует мнение, что гипербилирубинемия при болезни Жильбера требует постоянного применения средств, временно снижающих уровень билирубина.
Клинические исследования доказывают, что подобная тактика не улучшает состояния больного, но приводит к депрессивным расстройствам. У пациента формируется мнение, что он страдает тяжелым неизлечимым заболеванием, требующим постоянного лечения. Все это зачастую заканчивается выраженными расстройствами психологического характера. В то же время, отсутствие необходимости лечения болезни Жильбера формирует у пациентов положительный взгляд на свою патологию и состояние.
В лечении синдрома Криглера-Найяра 1 типа эффективны только фототерапия и процедура заменного переливания крови. В терапии второго типа заболевания с успехом применяются индукторы ферментов (фенобарбитал), умеренная фототерапия. Отличный лечебный эффект при желтухе грудного молока имеет перевод на искусственное вскармливание. Остальные наследственные пигментные гепатозы в проведении лечебных мероприятий не нуждаются.
Прогноз и профилактика
При полном устранении причинного агента прогноз жирового неалкогольного гепатоза благоприятный. Факторами риска, приводящими к формированию фиброза при этой разновидности гепатоза, являются: возраст более 50 лет, высокий индекс массы тела, повышение в крови уровней глюкозы, триглицеридов, АЛТ. Трансформация в цирроз происходит крайне редко. При алкогольном гепатозе без морфологических признаков фиброза печеночной ткани прогноз благоприятный, но только при условии полного отказа от спиртного. Наличие даже начальных признаков фиброзирования значительно повышает риск цирроза печени.
Среди пигментных гепатозов наиболее неблагоприятный прогноз у первого типа синдрома Криглера-Найяра. Большинство пациентов с этой патологией погибают в раннем возрасте в связи с токсическим действием билирубина на головной мозг либо из-за присоединения тяжелой инфекции. Остальные типы пигментных гепатозов имеют благоприятный прогноз.
Профилактических мероприятий для предупреждения наследственных гепатозов не существует. Профилактикой приобретенных гепатозов является здоровый образ жизни и питания, исключение неконтролируемого приема лекарств. Следует избегать случайного контакта с ядами, отказаться от употребления спиртного.
Источник