Рак у людей с синдромом дауна
Распространенность онкологических заболеваний при синдроме Дауна существенно выше по сравнению с распространенностью их в общей популяции. Это касается в основном риска развития острой лейкемии, в то время как солидные опухоли, такие как нейробластома или нефробластома, у детей с синдромом Дауна встречаются крайне редко. Также не часто встречаются хронический миелоидный лейкоз и хронический лимфолейкоз. Эти особенности, безусловно, связаны с наличием дополнительного генетического материала 21-й хромосомы. При синдроме Дауна частота лейкозов приблизительно в 18 раз выше, чем в населении в целом.
Лейкозы (лейкемии) — злокачественные опухоли кроветворной ткани с первичной локализацией в костном мозге с последующей диссеминацией их в периферической крови, селезенке, лимфатических узлах и других тканях. Различают острый и хронический лейкоз. Острый лейкоз – это быстро прогрессирующая форма лейкоза, характеризующаяся замещением нормального костного мозга незрелыми бластными клетками без дифференциации их в зрелые нормальные клетки крови. Выделяют две основные группы острого лейкоза: лимфобластный и нелимфобластный (миелоидный).
У большинства новорожденных с трисомией 21-й хромосомы сразу после рождения отмечаются изменения в регуляции гемопоэза (кроветворения), приводящие к различным нарушениям, таким как полицитемия, тромбоцитопения, тромбоцитоз и др. [1]. Эти нарушения обычно имеют транзиторный (проходящий) характер и возникают вследствие несовершенного контроля гемопоэтических клеток одной или нескольких линий [2]. Е. Генри и его коллеги проанализировали результаты клинических анализов крови, проведенных в первые две недели жизни 158 новорожденных с синдромом Дауна. Они обнаружили, что нейтрофилез (увеличение числа нейтрофилов), тромбоцитопения (снижение количества тромбоцитов) и полицитемия (увеличение числа форменных элементов крови) являются наиболее распространенными гематологическими нарушениями, которые встречаются у этих детей с частотой, равной 80, 66 и 33 % соответственно [3].
Более чем у 10 % новорожденных с синдромом Дауна в анализах крови встречается лейкемоидная реакция (транзиторная лейкемия). Причины возникновения лейкемоидной реакции не ясны, но однозначно связаны с дополнительной 21-й хромосомой. С одной стороны, это состояние не требует никакого лечения. С другой – оно говорит о повышенном риске развития лейкоза у этих детей в более старшем возрасте. В одном исследовании отмечается, что у 25 младенцев из 85 с выявленной лейкемоидной реакцией в неонатальном периоде в течение последующих 3 лет развился острый миелоцитарный лейкоз.
Манифестация лейкемии, как правило, приходится на первые 5 лет жизни детей с синдромом Дауна. В первые 3 года при трисомии 21-й хромосомы наиболее распространенной формой является острая миелоидная лейкемия с преобладанием подтипа мегакариоцитарной лейкемии. Отмечена связь развития мегакариоцитарного лейкоза с возникновением у этих пациентов соматической мутации в гене GATA 1 [4].
У заболевших лейкозом детей с синдромом Дауна старше 3 лет приблизительно в 80 % случаев отмечается острая лимфобластная лейкемия и в 20 % — острый миелоцитарный лейкоз.
Специфического лечения лейкоза для детей с синдромом Дауна не разработано, применяется стандартная терапия. При этом оказалось, что дети с трисомией 21-й хромосомы и острым миелоцитарным лейкозом имеют лучшие результаты лечения и более высокие показатели выживаемости, чем дети без трисомии с тем же заболеванием.
В качестве клинического примера приведем историю болезни девочки К. 2,5 лет.
Ребенок от 2-й физиологически протекавшей беременности, серологических и ультразвуковых признаков патологии плода не было. От 2-х самопроизвольных родов в сроке 39—40 недель гестации. При рождении антропометрические показатели в норме: масса 3450 г., длина 50 см. Оценка по шкале АПГАР 7/8 баллов. Отмечались признаки трисомии 21-й хромосомы, и после проведенного хромосомного анализа был установлен диагноз «синдром Дауна». Клинический анализ крови на первом месяце не проводился, а в возрасте 6 месяцев полученные результаты были в пределах нормы. Больше кровь не исследовалась. В возрасте 1 года 2 месяцев у ребенка поднялась температура до субфибрильных значении (37,5—37,8°). Очевидных признаков респираторного заболевания не было, отмечалась припухлость десен. Был установлен диагноз «Синдром прорезывания зубов». Девочка стала капризной, бледной, мало двигалась, отказывалась от еды. Появилась отечность лица. Субфибрилитет сохранялся более 7 дней. Было проведено исследование мочи. Выявлена протеинурия 0,06 г/л. На 7-й день болезни проведено исследование крови: отмечалась тромбоцитопения до 84×109/л, анемия (78 г/л), СОЭ увеличена до 31 мм/ч. В экстренном порядке ребенок госпитализирован в гематологическое отделение Морозовской детской клинической больницы, где диагностирован острый мегакариоцитарный лейкоз, проведено лечение, достигнута ремиссия.
Повышенный риск развития лейкоза у детей с синдромом Дауна требует регулярного исследования крови на протяжении первых 5 лет жизни ребенка. Ввиду связи между транзиторной лейкемией и развитием миелоцитарного лейкоза у этих детей в первые годы жизни обоснованным становится обязательное исследование крови у новорожденных с трисомией 21-й хромосомы. Выявление детей с повышенным риском развития лейкоза позволит своевременно диагностировать возникновение заболевания и начать адекватное лечение, принимая во внимание известные высокие шансы у этих пациентов на достижение полной ремиссии и выздоровление.
Литература
- Weinstein H. S. Congenital leukemia and the neonatal myeloproliferative disorders associated with Down’s syndrome // Clinical Hematology. 1978. № 7. P. 147—156.
- Miller M., Cosgriff J. M. Hematologic abnormalities in newborns with Down’s syndrome // Journal of Medical Genetics. 1973. Vol. 16. P. 173—179.
- Henry E., Walker D., Wiedmeier S. E., Christensen R. D. Hematological abnormalities during the first week of life among neonates with Down syndrome: data from a multihospital healthcare system // American Journal of Medical Genetetic. A. 2007. Vol. 143, № 1. P. 42—50.
- Management of genetic syndromes. 3rd edition / S. B.Cassidy, J. E. Allanson (Eds.). New York, NY : Wiley-Liss, 2008. P. 309—336.
Источник
МОСКВА, 21 мая – РИА Новости. Люди с синдромом Дауна гораздо реже страдают от раковых заболеваний, по сравнению с остальной частью человечества, за счет дополнительной копии гена, подавляющего быстрое образование новых кровеносных сосудов в опухолевых тканях, который несет на себе лишняя 47-я хромосома в ядрах клеток организма таких людей, уверены авторы исследования, опубликованного в журнале Nature.
Процент возникновения раковых заболеваний среди людей с синдромом Дауна примерно в 10 раз меньше, чем среди всех остальных людей. Ученые уже давно подозревали, что причина этого кроется в наличии у этой группы людей дополнительной 47-й хромосомы вместо нормальных 46. Эта хромосома несет на себе 231 дополнительную копию гена, и какой из них влияет на развитие рака ученые не знали до последнего времени.
Гипотеза о том, что ключевую роль в подавлении рака играет дополнительная копия гена, подавляющая ангиогенез – быстрое и постоянное образование новых кровеносных сосудов – высказывалась и раньше. Врачи давно заметили, что люди с синдромом Дауна так же реже страдают и заболеваниями, связанными с ангиогенезом, например дистрофией желтого пятна, приводящей к слепоте еще в юношеском возрасте.
В нормальных тканях образование кровеносных сосудов идет медленно и наблюдается только при восстановлении повреждений, тогда как в раковых этот процесс идет постоянно и с большой скоростью.
Эту гипотезу и подтвердили авторы нового исследования, Сандра Райом (Sandra Ryeom) и её коллеги из Детского бостонского госпиталя (Children’s Hospital Boston). Согласно их данным единственная дополнительная копия гена Dscr1 встречающаяся на дополнительной хромосоме у людей с синдромом Дауна значительно подавляет ангиогенез и рост раковых опухолей у мышей.
Концентрация белка, синтезируемого этим геном, действительно повышена в тканях организма людей с синдромом, а эксперименты на здоровых человеческих клетках, проведенные in vitro, показали, что наличие в них этого гена действительно снижает ангиогенез.
Механизм подавления ангиогенеза белком DSCR1 заключается в подавлении сигнального пути особого белка – фактора роста сосудистого эндотелия (vascular endothelial growth factor – VEGF) способствующего росту клеток, образующих кровеносные сосуды. В организме мышей, снабженных дополнительным геном DSCR1, клетки эндотелия, образующие внутренние стенки сосудов, реагировали ростом на присутствие VEGF значительно слабее чем в организме нормальных мышей. Аналогичное действие вызывал и ген Dyrk1A, так же находящейся на дополнительной хромосоме людей с синдромом Дауна.
Ученые так же выявили сам сигнальный механизм, который белок VEGF запускает, присоединяясь к рецепторам клеток эндотелия. Им оказался специфический кальциневриновый сигнальный путь, роль которого в ангиогенезе была неизвестна до работы команды Райом.
Теперь ученые намерены выяснить, каким образом белок DSCR1 селективно блокирует кальциневриновый сигнальный путь в клетках эндотелия, не затрагивая этого сигнального пути в других типах клеток, в том числе и участвующих в работе иммунной системы. Эта работа может привести к созданию нового типа противораковых препаратов, безвредных для здоровых тканей организма.
Кроме того, ученые продолжат поиск генов, подавляющих ангиогенез в организме людей с синдромом Дауна.
“Я читаю, что дополнительная хромосома в 21 паре, встречающаяся у людей с синдромом Дауна, несет на себе от 4 до 5 различных генов, подавляющих ангиогенез. В больших базах данных людей с раковыми заболеваниями очень редко встречаются люди с синдромом Дауна, что заставляет нас полагать, что защита, которую предоставляет их организму дополнительная хромосома, практически совершенна”, – сказала Райом, слова которой приводит пресс служба госпиталя.
Источник
Синдром Дауна
Это наблюдение позволило выявить ген, каждая лишняя копия которого вдвое уменьшает заболеваемость раком. Удивительно, но раньше этот ген считался одной из причин появления опухолей.
Описанный больше ста лет назад синдром Дауна помог ученым найти гены, отвечающие за невосприимчивость к определенным типам рака. Удивительно, но похоже, что от рака больных защищает ген, который прежде считали одной из причин его возникновения.
По словам исследователей, их работа заставляет переосмыслить понятие онкогена: для развития рака важно не только наличие того или иного гена, но и «доза», в которой они присутствуют.
Врожденное нарушение развития, известное нам, как синдром Дауна, впервые было описано Джоном Дауном в 1866 году; тогда из-за особенностей внешнего вида больных оно было названо «монголизмом». Как сейчас известно, в основе заболевания – нерасхождение 21-й пары хромосом в процессе образования половых клеток. «Дефектная» гамета несет не одну, а две таких хромосомы, и зигота, образующаяся при слиянии со второй гаметой, обладает уже тремя 21-ми хромосомами.
Специалисты считают главным фактором риска для синдрома Дауна возраст матери: нерасхождение пары хромосом чаще всего наблюдается именно при образовании яйцеклетки, хотя иногда образуются и «дихромосомные» сперматозоиды. Средняя частота рождения детей с синдромом составляет 1 на 700-1100 в разных популяциях, причем среди мальчиков и девочек расстройство встречается с одинаковой частотой.
Врачи, занимавшиеся ведением пациентов с этой врожденной аномалией, уже более полувека назад заметили, что у таких больных практически не возникает рак груди, а также толстой и прямой кишок.
Закономерным стало предположение, что причина тому – дополнительная копия генов, располагающихся в 21-й хромосоме. Исследователи из Медицинской школы Университета имени Джона Хопкинса и Университета американского штата Огайо под руководством Томаса Сьюзана не только доказали это, но и установили ген, запускающий процесс.
Для выявления действия различных факторов на частоту возникновения рака традиционно используются чистые линии мышей – понятно, что экспериментировать с раком на людях нельзя. Их ДНК изменена таким образом, что частота спонтанного возникновения опухолей у таких мышек высока и стабильна. Взяв, например, десять мышей, мы у семи гарантированно увидим опухоли, развивающиеся в определенном возрасте. Поскольку причины опухолей существенно различаются, такие линии уже выведены для многих типов рака, в основе которых лежат генетические изменения.
В работе, опубликованной в последнем номере Nature, американские генетики взяли линию Apcmin, у которой с высокой частотой развиваются опухоли, соответствующие раку кишечника у человека.
Можно получить и мышей с аналогом синдрома Дауна. Эта линия называется Ts65Dn и традиционно используется для моделирования заболевания. У таких мышек не три копии нужной хромосомы, а только две, однако 108 генов – примерно половина генов, участвующих в развитии синдрома Дауна у человека, – у них присутствуют в трёх, а не двух экземплярах.
За счет многократного скрещивания «раковых» мышей с мышами линии Ts65Dn ученые получили мышей с одной, двумя и тремя копиями указанных 108 генов. Затем удалось сократить список «подозреваемых в соучастии» в устойчивости к раку до 33 генов.
Частота опухолей в группе с одной копией вдвое превышала таковую в группе с нормальным генотипом. У мышей же, обладающих тремя копиями, частота возникновения опухолей понизилась на 24–48%, в зависимости от срока и выбираемой для скрещивания линии.
Как и у человека, опухоли у мышей с моделью синдрома Дауна позже появлялись, были меньше в размерах и медленнее прогрессировали.
Среди этих 33 генов главным кандидатом на роль защитника от рака стал ген Ets2, описанный раньше и считавшийся до сегодняшнего дня протоонкогеном, т. е. способным при определенных условиях превращаться в онкоген, запускающий опухолевую трансформацию. Продолжив свои исследования, ученые получили мышей с одной, двумя и тремя активными копиями гена.
Частота возникновения опухолей оказалась схожей с группами, где варьировалось содержание всех 33 генов. Даже в случае с тремя копиями 32 генов и двумя или одной Ets2, определяющим в развитии опухолей было именно содержание Ets2 и кодируемого им белка.
Впрочем, к генам-спасителям Ets2 также отнести нельзя – достоверно известно, что он участвует в развитии нескольких типов рака.
Кроме того, поскольку механизм устойчивости к опухолям, зависящей от концентрации регуляторного белка Ets2, еще предстоит установить, то методов лечения, основанных на этом механизме, в ближайшее время ждать не стоит. В любом случае занимательно, что в данном случае в основе фундаментального открытия оказалась наблюдательность врачей, а не рутинный перебор тысяч и тысяч генов. По крайней мере, она помогла ограничить их список одной, утроенной хромосомой.
Источник
Благодетель | Рег: 25.01.2009 Адрес: Москоу Сообщения: 182 Благодарности: 36 Сказали спасибо 209 раз в 75 сообщениях |
Благодетель
Синдром Дауна – это генетическое заболевание, возникающее из-за наличия одной лишней хромосомы
Ученые, возможно, раскрыли тайну, почему среди людей с синдромом Дауна заболевания некоторыми видами рака встречаются реже, чем у других слоев населения.
Синдром Дауна вызывается лишней хромосомой в 21-й паре, которая, судя по всему, содержит ген, препятствующий возникновению раковых опухолей.
Этот ген, как полагают ученые, подавляет сигнал, который вызывает рост опухоли.
Результаты исследований на мышах дают надежду на разработку новых методов профилактики и лечения рака.
Итоги экспериментов, проведенных в детской больнице Бостона, опубликованы в журнале Nature.
Лишняя хромосома
У людей обычно есть 23 пары хромосом, по одной от каждого родителя, содержащие полную генетическую информацию человека.
Ученые давно заметили тот факт, что больные с синдромом Дауна, у которых есть лишняя хромосома, реже болеют некоторыми видами рака, чем люди с нормальным набором хромосом.
Однако причина этого была неизвестна.
Исследование американских ученых показало, что наличие одного из генов, находящихся в 21-й хромосомной паре, – гена Dscr1 – вызывает замедление роста раковых опухолей у мышей.
Этот ген, видимо, вместе другим геном из этой же 21-й хромосомы блокируют сигнал, способствующий росту кровеносных сосудов опухоли.
А если у опухоли нет собственных сосудов, обеспечивающих приток крови к ней, расти она не может.
Надежда
Руководитель группы бостонских исследователей Сандра Рейом указывает на большое значение этого открытия.
“Очень знаменательно то, что страдающие синдромом Дауна помогли пролить свет на механизмы регуляции роста раковых опухолей и тем самым – идентифицировать потенциальные направления в их предотвращении и лечении”, – указала она.
Специалист по раку из лондонского университета Каирбаан Ходивала-Дилк согласен с тем, что это исследование открывает большие перспективы.
“В связи с этими результатами возникает целый ряд важных вопросов о роли других генов в хромосомах 21-й пары в регуляции роста опухолей, – отмечает ученый. – Теперь нужно думать над тем, как использовать это исследование для улучшения лечения раковых больных в будущем”.
Стюарт Миллз из британской Ассоциации больных с синдромом Дауна приветствовал результаты исследования.
“Давно было известно, что у людей с синдромом Дауна реже встречается рак, чем у других слоев населения. Исключение составляет только лейкемия, – сказал он. – Это – одно из первых научных исследований, которое пытается объяснить, почему это так. Мы будем с большим интересом следить за дальнейшими работами в этом направлении”.
Источник
Процент возникновения раковых заболеваний среди людей с синдромом Дауна примерно в 10 раз меньше, чем среди всех остальных людей. Ученые уже давно подозревали, что причина этого кроется в наличии у этой группы людей дополнительной 47-й хромосомы вместо нормальных 46. Эта хромосома несет на себе 231 дополнительную копию гена, и какой из них влияет на развитие рака, ученые не знали до последнего времени.
Гипотеза о том, что ключевую роль в подавлении рака играет дополнительная копия гена, подавляющая ангиогенез — быстрое и постоянное образование новых кровеносных сосудов — высказывалась и раньше. Врачи давно заметили, что люди с синдромом Дауна также реже страдают и заболеваниями, связанными с ангиогенезом, например дистрофией желтого пятна, приводящей к слепоте еще в юношеском возрасте.
В нормальных тканях образование кровеносных сосудов идет медленно и наблюдается только при восстановлении повреждений, тогда как в раковых этот процесс идет постоянно и с большой скоростью.
Эту гипотезу и подтвердили авторы нового исследования, Сандра Райом (Sandra Ryeom) и её коллеги из Детского бостонского госпиталя (Children’s Hospital Boston). Согласно их данным, единственная дополнительная копия гена Dscr1, встречающаяся на дополнительной хромосоме у людей с синдромом Дауна, значительно подавляет ангиогенез и рост раковых опухолей у мышей.
Концентрация белка, синтезируемого этим геном, действительно повышена в тканях организма людей с синдромом, а эксперименты на здоровых человеческих клетках, проведенные in vitro, показали, что наличие в них этого гена действительно снижает ангиогенез.
Механизм подавления ангиогенеза белком DSCR1 заключается в подавлении сигнального пути особого белка — фактора роста сосудистого эндотелия (vascular endothelial growth factor — VEGF), способствующего росту клеток, образующих кровеносные сосуды. В организме мышей, снабженных дополнительным геном DSCR1, клетки эндотелия, образующие внутренние стенки сосудов, реагировали ростом на присутствие VEGF значительно слабее, чем в организме нормальных мышей. Аналогичное действие вызывал и ген Dyrk1A, также находящейся на дополнительной хромосоме людей с синдромом Дауна.
Ученые также выявили сам сигнальный механизм, который белок VEGF запускает, присоединяясь к рецепторам клеток эндотелия. Им оказался специфический кальциневриновый сигнальный путь, роль которого в ангиогенезе была неизвестна до работы команды Райом.
Теперь ученые намерены выяснить, каким образом белок DSCR1 селективно блокирует кальциневриновый сигнальный путь в клетках эндотелия, не затрагивая этого сигнального пути в других типах клеток, в том числе и участвующих в работе иммунной системы. Эта работа может привести к созданию нового типа противораковых препаратов, безвредных для здоровых тканей организма.
Кроме того, ученые продолжат поиск генов, подавляющих ангиогенез в организме людей с синдромом Дауна.
«Я читаю, что дополнительная хромосома в 21 паре, встречающаяся у людей с синдромом Дауна, несет на себе от 4 до 5 различных генов, подавляющих ангиогенез. В больших базах данных людей с раковыми заболеваниями очень редко встречаются люди с синдромом Дауна, что заставляет нас полагать, что защита, которую предоставляет их организму дополнительная хромосома, практически совершенна», — сказала Райом, слова которой приводит пресс-служба госпиталя.
Обнаружили ошибку? Выделите ее и нажмите Ctrl+Enter.
Источник