Симптомокомплексы при различных наследственных синдромах
Семиотика
Семиотика – учение о знаках. Семиотика наследственных болезней – учение о симптомах болезней, правильном обозначении их круга, морфологических и функциональных изменениях органов и частей тела, динамике клинических проявлений, т.е. это необходимое условие для успешной диагностики заболевания.
Огромное разнообразие наследственных заболеваний, синдромов, пороков развития характеризуется различными сочетаниями отдельных признаков (симптомов), общее число которых, по некоторым оценкам, превышает три тысячи. По четкости регистрации они подразделяются на три группы:
1. альтернативные: либо есть, либо нет (примеры – преаурикулярные папилломы, шейные фистулы, четырехпальцевая складка ладони и т.д.);
2. измерительные: признаки, определяемые абсолютным или относительным количественным значением (удлиннение, укорочение, увеличение, уменьшение и др., примеры – арахнодактилия, брахидактилия, макро- и микроцефалия и т. д.);
3. описательные: признаки, характеризующиеся изменениями кожи, волос, мягких тканей и др., к которым трудноприменимы количественные оценки. В отличие от признаков первой группы они требуют в своем обозначении сравнительных характеристик (примеры – пятна на коже цвета «кофе с молоком», паклеобразные волосы, клювовидный нос, воронкообразная грудная клетка и т. д.).
Патологический фенотип определенного наследственного синдрома складывается из более или менее устойчивого сочетания отдельных симптомов (минимальные диагностические признаки), создающих в совокупности специфическое «фенотипическое ядро» заболевания, являющееся основой для установления диагноза.
Синдром – совокупность внешних и внутренних, морфологических и функциональных аномалий и врожденных пороков, вызванных единым морфологическим фактором.
Обычно тот или иной синдром имеет от 1-2 до 5 (редко более) соответствующих признаков. Задача врача состоит в том, что бы увидеть данные аномалии и правильно их интерпретировать. Сложность заключается в том, что нередко отсутствует параллелизм между значимостью (в смысле тяжести) симптома для пациента и его диагностической ценности (информативности) – в смысле возможности установления диагноза. Так, например, в случае синдрома Аарскога (лице-пальце-генитальный синдром) основным поводом для обращения является задержка роста, нередко сочетающаяся с крипторхизмом, – достаточно широко распространенные состояния, а диагностически значимым (высокоинформативным) симптомом данного синдрома является необычная форма мошонки, окружающая в виде валика основание полового члена ребенка (шалевидная мошонка) – вполне безобидный признак. При синдроме Ваарденбурга основной жалобой является снижение слуха (вариант врожденной нейро-сенсорной тугоухости за счет гипоплазии Кортиева органа), а основой установления диагноза являются обнаруживаемые на волосистой части головы и лице малые аномалии: седая прядь волос, аномально короткие глазные щели за счет латерального смещения внутренних углов глаз (телекант), медиально расширяющиеся брови с тенденцией к сращению на переносьи (синофриз), гетерохромия радужных оболочек, широкий корень носа. И подобных примеров можно привести множество.
Наряду с высокоинформативными симптомами в структуре наследственных синдромов обычно присутствуют и фоновые признаки: симптомы, часто встречающиеся при многих наследственных синдромах (а также и в общей популяции), создающие в своей совокупности фон диспластичного развития ребенка (стигмы дизэмбриогенеза – это небольшие отклонения, которые не сказываются существенно на функции органа и не уродуют внешность больного): эпикант, деформация ушных раковин, высокое небо, измененная дерматоглифика, клинодактилия, различные варианты синдактилий и т.д. Диагностическая значимость отдельно взятого признака этой группы относительно невелика, однако недооценивать их также не следует, особенно, когда к ребенку есть более серьезный повод для «претензий» в виде задержки физического, интелектуального и полового развития и т. д. Обнаружение двух и более (в отечественной педиатрии – 7-10) малых аномалий (стигм) у больного служит показанием для проведения тщательного клинического обследования.
Клинико-морфологическое обследование (паспортная диагностика) пациента предполагает определенную последовательность, примерная схема которго представлена ниже (т.н. карта фенотипа).
Источник
Это партнерский материал, подготовленный при поддержке yRisk
Понятие наследственной предрасположенности к различным патологиям широко известно. На сегодняшний день наследственная предрасположенность особенно интересна в контексте формирования опухолей наследственного типа. Зная о наличии такой предрасположенности, можно реализовывать возможности предиктивной медицины и не допустить развития опухоли у пациента в группе риска. Что такое наследственные опухолевые синдромы и как наиболее эффективно диагностировать их в нашей стране, расскажем в этой статье.
По условиям возникновения все виды злокачественных новообразований можно разделить на спорадические и наследственные. Случаи спорадических опухолей составляют подавляющее число во всемирной популяции. По различным данным, от 5 до 10 % составляют случаи наследственных новообразований или наследственные опухолевые синдромы.
Наследственный опухолевый синдром — это состояние, связанное с формированием опухоли в результате наследования мутаций в генах, ассоциированных с онкогенезом. Мутировавшие гены чаще играют контролирующую роль и ответственны за течение клеточного цикла или репарацию ДНК. При этом, в отличие от спорадических опухолей, при наследственных опухолевых синдромах мутации обнаруживаются в генах клеток всего организма с момента формирования зиготы. Опухоль при наследственном синдроме развивается в более раннем возрасте (на 10–15 лет раньше спорадических опухолей), когда наследственный дефект репарации ДНК или течения клеточного цикла будет сочетаться с накопившимися за жизнь соматическими мутациями . Необходимо учитывать, что понятие наследственных новообразований не тождественно понятию семейных опухолей. В первом случае опухоль имеет известную молекулярно-генетическую причину, семейные же опухоли могут ей не обладать, но демонстрировать высокую частоту встречаемости в одной семейной линии.
Широкое распространение наследственных опухолевых синдромов связано прежде всего с постоянным накоплением генетических мутаций в популяции. Большинство опухолей наследственного типа можно рассматривать как патологии с аутосомно-доминантным типом наследования. Носительство мутаций не влияет на фертильность, что позволяет мутациям широко распространяться в популяции.
Еще одной особенностью наследственных опухолевых синдромов является более частое возникновение первично-множественных новообразований.Так, у женщин билатеральные опухоли молочных желез чаще развиваются именно в контексте наследственного рака молочной железы и яичников. По сравнению с опухолями спорадического типа, лечение наследственных опухолевых синдромов носит более длительный характер и требует больших усилий со стороны онкологов.
Одним из наиболее распространенных наследственных опухолевых синдромов является синдром Линча, или наследственный колоректальный рак без полипоза. Частота встречаемости такого синдрома в общей популяции составляет 1:500, а пенетрантность патологии — до 80 %. Согласно Амстердамским критериям II, подозревать у пациента синдром Линча можно по совокупности признаков:
— наличие как минимум трех членов семьи с гистологически подтвержденным колоректальным раком или раком эндометрия, тонкой кишки, мочеточника или лоханки почки, при этом один из членов семьи является родственником первого порядка для двух других;
— исключен семейный аденоматозный полипоз;
— заболевание имеется у представителей как минимум двух последующих поколений;
— как минимум у одного члена семьи заболевание было диагностировано в возрасте до 50 лет.
В нашей стране большое значение имеет высокая распространенность наследственного рака молочной железы и яичников. Среди всех случаев рака молочной железы наследственные составляют 5–10 %, среди случаев рака яичников — 10–15 %. Критерии, определяющие подозрение на наследственный рак молочной железы и яичников, не являются общепринятыми и варьируют в разных странах. Так, критериями NCCN (Национальной онкологической сети США) являются:
— рак молочной железы в возрасте до 50 лет;
— трижды негативный рак молочной железы в возрасте до 60 лет;
— рак яичников или рак поджелудочной железы в любом возрасте;
— рак молочной железы в любом возрасте при наличии в семье случаев рака молочной железы, рака яичников, рака простаты или рака поджелудочной железы;
— рак молочной железы в любом возрасте при наличии еврейских корней в родословной.
Диагностика наследственного опухолевого синдрома у пациентов с уже имеющейся патологией имеет высокую значимость для подбора средств таргетной терапии. Так, например, при выявлении дефектов BRCA1 и BRCA2 возможно назначение препарата Линпарза (олапариб) — ингибитора белка PARP, ответственного за репарацию ДНК.
Наследственным опухолевым синдромом с наиболее широким спектром возможных новообразований является синдром Ли-Фраумени. Этот синдром характеризуется высоким риском формирования злокачественных новообразований в детском и подростковом возрасте. Часто обнаруживаются опухоли молочной железы, головного мозга, надпочечников, лейкозы и другие новообразования. Синдром Ли-Фраумени связан с мутацией в гене TP53. Белок, экспрессируемый им, играет центральную роль в регуляции клеточного цикла. По этой причине синдром Ли-Фраумени ассоциирован с повышением риска возникновения большого количества различных новообразований.
Рисунок 1. Характеристика основных наследственных опухолевых синдромов.
При подозрении на наследственный опухолевый синдром показано проведение генетического тестирования. Среди возможных методов определения генных мутаций одним из простых и наименее затратных является полимеразная цепная реакция (ПЦР). ПЦР подразумевает амплификацию, то есть образование дополнительных копий участков нуклеиновых кислот, в том числе мутировавших, что и используется в формате генетических тестирований. Метод ПЦР позволяет выявить определенный набор — «панель» — мутаций в исследуемых генах. Низкая чувствительность метода для российских пациенток с подозрением на наследственный рак молочной железы и яичников определяется тем, что ПЦР-панель на 8 мутаций в генах BRCA1 и BRCA2, используемая в России, позволяет выявить лишь половину пациенток с мутациями в этих генах. Остальные пациентки получают отрицательные результаты.
В настоящее время все более широкое распространение в диагностике наследственных опухолевых синдромов получают методы секвенирования. Секвенирование — это процесс определения нуклеотидных последовательностей ДНК и РНК. Методы секвенирования нового поколения (next generation sequencing, NGS) — это целая группа технологий определения нуклеотидных последовательностей ДНК и РНК как в формате отдельных участков генов, так и в объеме целого генома. Определение генетических мутаций методом NGS высокоэффективно: метод позволяет обрабатывать большие объемы данных за короткое время, выявлять и анализировать весь спектр имеющихся мутаций, что снижает число индивидуальных ошибок, связанных с особенностями генома пациента.
В нашей стране генетические исследования методом секвенирования нового поколения проводятся в крупных федеральных центрах, куда можно попасть по направлению врача-онколога. Кроме того, на сегодняшний день любой желающий при подозрении на наследственный опухолевый синдром может пройти генетическое тестирование методом NGS в лаборатории yRisk. Компания работает с использованием современных платформ секвенирования, позволяющих выявлять мутации, ассоциированные с наследственными опухолевыми синдромами. Чувствительность такого анализа значительно превышает данные ПЦР.
Положительный результат исследования не означает наличие у пациента опухоли на данный момент. Обнаружение опухоль-ассоциированных мутаций позволяет включать пациентов в группы риска и регулярно проводить диспансеризацию внутри этих групп. Профилактические мероприятия среди групп пациентов с наследственными опухолевыми синдромами дают возможность предотвратить появление опухоли в раннем возрасте и развитие первично-множественных опухолей, что крайне важно для сохранения высокого качества жизни. Как уже было сказано, генетическое тестирование методом NGS показано и пациентам, уже имеющим опухоль, для подбора наиболее эффективных средств таргетной терапии.
Выявление носительства опухоль-ассоциированных мутаций также позволяет планировать профилактические операции, проведение которых предотвращает развитие опухоли в дальнейшем. Так, при наследственном раке молочной железы и яичников высок превентивный эффект профилактической подкожной мастэктомии. Сохранить качество жизни после этой операции позволяет последующее эндопротезирование молочных желез. Женщинам старше 40 лет с такими мутациями рекомендуется профилактическая овариоэктомия. Профилактические операции рекомендованы и при некоторых других наследственных синдромах.
Диагностика наследственных опухолевых синдромов в современном мире имеет особую значимость. К сожалению, пока не был создан метод, позволяющий эффективно предотвращать развитие спорадических опухолей. Выявление же групп людей с наследственной предрасположенностью позволяет существенно снизить частоту злокачественных новообразований, а в конечном итоге — спасти жизнь не одной тысяче пациентов.
Источники
Parkes A., Arun B. K., Litton J. K. Systemic treatment strategies for patients with hereditary breast cancer syndromes //The oncologist. – 2017. – Т. 22. – №. 6. – С. 655.
Mork M. E. et al. High prevalence of hereditary cancer syndromes in adolescents and young adults with colorectal cancer //Journal of Clinical Oncology. – 2015. – Т. 33. – №. 31. – С. 3544.
Соколенко А. П., Иевлева А. Г., Митюшкина Н. В., Суспицын Е. Н., Преображенская Е. В., Кулигина Е. Ш., Воскресенский Д. А., Лобейко О. С., Крылова Н. Ю., Городнова Т. В., Буслов К. Г., Бит-сава Е. М., Долматов Г. Д., Порханова Н. В., Поляков И. C., Абышева С. Н., Катанугина А. С., Бахолдин Д. В., Янус Г. А., Того А. В., Моисеенко В. М., Максимов С. Я., Семиглазов В. Ф., Имянитов Е. Н. Синдром наследственного рака молочной железы и яичников в Российской Федерации // Acta Naturae (русскоязычная версия). 2010. №4. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/sindrom-nasledstvennogo-raka-molochnoy-zhelezy-i-yaichnikov-v-rossiyskoy-federatsii (дата обращения: 10.02.2019).
Rahner N., Steinke V. Hereditary cancer syndromes //Deutsches Ärzteblatt International. – 2008. – Т. 105. – №. 41. – С. 706.
https://umedp.ru/articles/targetnaya_terapiya_raka_molochnoy_zhelezy.html
Источник
Аномалии сосудов. Наследственные заболевания соединительной ткани – синдром MARFANОдни генетически детерминированные нарушения поражают преимущественно артерии (некоторые касаются только аорты), другие поражают вены и лимфатические сосуды. При некоторых аномалиях нарушается развитие нескольких типов сосудов. Заболевания соединительной ткани (дисплазии) подразделяют на две большие группы: (1) болезни, вызываемые мутациями в одном гене, которые детерминируют повреждение или каким-то образом повреждают компоненты внеклеточного матрикса; (2) болезни, вызываемые внешними факторами, поражающими внеклеточный матрикс, например ревматоидный артрит и системная красная волчанка. К первой группе относят и многие заболевания с поражением ССС. Подверженность к так называемым приобретенным заболеваниям соединительной ткани отчасти определяется генетически. Наследственная патология внеклеточного матрикса. Эти заболевания (< 10 видов) впервые были описаны около 50 лет назад. В настоящее время их число насчитывает 200 различных фенотипов. Многие обзоры и учебники посвящены характеристике фенотииических проявлений, генетических основ и причин таких заболеваний. Некоторые из них служат причиной развития различных артериопатий. Синдром Williams — наследственное заболевание, вызываемое делецией генов в хромосоме 7q 11.23, включая и тот, который кодирует тропоэластии (ELN), описан далее. Наследуемый по аутосомно-доминантному типу надклаианный стеноз аорты, который проявляется такой же артериопатией, как и синдром Williams, ассоциирован с мутациями, затрагивающими только ELN.
При некоторых заболеваниях соединительной ткани кажется, что патология сосудов связана с ослаблением их стенки, например ломкость артерий, наблюдаемая при сосудистой форме синдрома Ehlers-Danlos, вызываемого мутациями гена, кодирующего проколлаген типа III, COI.3A1. Похожие патогенетические механизмы вызывают, вероятно, развитие атипичных случаев аневризмы аорты или пролапса клапана, наблюдаемых у больных с классической формой синдрома Ehlers-Danlos и несовершенным остеогенезом. В то же время нарушения ССС, наблюдаемые при синдроме Marfan, вызванном мутациями гена, кодирующего фибриллин-1 (гликопротеин внеклеточного матрикса), не связаны со «слабостью» соединительной ткани. На оборот, большинство фенотииических особенностей обусловлено нарушениями регуляции активности трансформирующего фактора роста бета (ТСЕ-бета), которая обычно контролируется при связывании с фибриллином. Другие наследуемые по законам Менделя артериопатий, как было недавно показано, вызваны дефектами рецепторов TGF-P. Синдром MARFANЭто аутосомно-доминантное заболевание встречается довольно часто (2-3 случая на 10 тыс. чел.) среди представителей всех рас и этнических групп. Несмотря на установление генетических и биохимических основ заболевания, диагностика синдрома Marfan вне семей с классическими фенотипическими проявлениями базируется в основном на анализе клинических симптомов. Современные критерии разработаны с учетом пораженных органов и систем: органов зрения, скелета, сердца и аорты, других систем организма, а также семейного анамнеза. Наличие более специфичных для синдрома Marfan проявлений, таких как дилатация аорты, расслоение аорты у молодых людей без АГ, эктопия хрусталика и эктазия твердой мозговой оболочки, очевидно, более важно с точки зрения диагностики, чем нарушения, характерные для других заболеваний соединительной ткани и встречающиеся в популяции в целом, например сколиоз, гипермобильность суставов, миопия и пролапс митрального клапана (ПМК). К наиболее характерным нарушениям со стороны ССЗ относятся ПМК и дилатация синусов Valsalva. Клинические проявления этих нарушений в виде митральной peгургитации, аортальной регургитации и расслоения аорты и, при отсутствии лечения, становятся причиной большинства случаев ранней смерти, в результате средний возраст таких пациентов < 40-50 лет. У детей наблюдается тенденция к более тяжелым поражениям митрального клапана, тогда как поражения аорты прогрессируют и наиболее вероятны в подростковом и более старшем возрастах. – Также рекомендуем “Наследственное поражение митрального клапана. Наследственное поражение корня аорты” Оглавление темы “Наследственные заболевания сердечно-сосудистой системы”: |
Источник