Синдром де тони дебре фанкони википедия

Представлено этиологическое, патогенетическое и клиническое описание болезни де Тони–Дебре–Фанкони

Болезнь де Тони–Дебре–Фанкони, или глюкоаминофосфатдиабет, чаще рассматривается как синдром, связанный с различными обменными нарушениями наследственного или приобретенного характера (вторичными). Тем не менее, относясь к наиболее тяжелым рахитоподобным состояниям, это
заболевание может быть и самостоятельным. В отечественной литературе чаще употребляется термин “синдром де Тони–Дебре–Фанкони”, или “Дебре–де Тони–Фанкони-синдром”, а также “глюкоаминофосфатдиабет”, “глюкофосфаминный диабет”, “почечный нанизм с витамин-D-резистентным рахитом”, “идиопатический ренальный синдром Фанкони”, “наследственный синдром де Тони–Дебре–Фанкони”. В зарубежной литературе наиболее распространены термины: “renal Fanconi syndrome”, “Fanconi syndrome”, “primary de Toni–Debre–Fanconi syndrome”, “inherited Fanconi syndrome” и др. Болезнь была впервые описана G. de Toni (1933), R. Debre (1934), G. Fanconi (1936).

Терминология и эпидемиология

Под болезнью де Тони–Дебре–Фанкони понимается первичная наследственная тубулопатия, характеризующаяся триадой синдромов: глюкозурией, генерализованной гипераминоацидурией и гиперфосфатурией. Код в каталоге OMIM – 134600; код по МКБ-10 – Е72,О.

Частота болезни составляет 1 : 350 тыс. новорожденных. По-видимому, учитывается не только болезнь де Тони–Дебре–Фанкони, но и развившийся в периоде новорожденности синдром де Тони–Дебре–Фанкони. При первичной наследственной тубулопатии – болезни де Тони–Дебре–Фанкони –
необходимо своевременное медико-генетическое консультирование при наличии подобного заболевания в семье.

Болезнь де Тони–Дебре–Фанкони может классифицироваться по типу передачи заболевания:
• аутосомно-рецессивная;
• аутосомно-доминантная с картированием гена на хромосоме 15 в локусе 15q15.3;
• спорадические случаи, в основе которых зачастую лежит мутация de novo.

Характер генетического дефекта и первичного биохимического продукта по-прежнему мало изучены. Существуют предположения, что в основе развития болезни де Тони–Дебре–Фанкони лежит мутация гена, обеспечивающая полноценность ферментов, определяющих реабсорбцию глюкозы, аминокислот
и фосфора, либо аномалия транспортных белков почечных канальцев. Имеются данные о первичных нарушениях митохондрий при болезни де Тони–Дебре–Фанкони. Выраженность генетического дефекта определяет тяжесть болезни. Синдром де Тони–Дебре–Фанкони может быть полным или неполным в зависимости от наличия соответствующих биохимических дефектов.

Патогенез

Данные клинических и экспериментальных исследований свидетельствуют о нарушении трансмембранного транспорта в проксимальных извитых канальцах нефрона. До сих пор остается неясным, какой дефект лежит в основе болезни: структурный или биохимический? Рахитоподобные изменения развиваются в связи с сочетанным влиянием ацидоза и гипофосфатемии или только из-за гипофосфатемии. В последние годы формирование болезни де Тони–Дебре–Фанкони связывают также со снижением внутриклеточных запасов АТФ.

Клиническая характеристика

Как правило, первые проявления болезни де Тони–Дебре–Фанкони манифестируют на первом году жизни ребенка, но могут проявляться и позднее. Синдром де Тони–Дебре–Фанкони может развиться в любом возрасте. Прежде всего обращают на себя внимание полиурия и полидипсия, субфебрилитет, рвота, упорные запоры. Ребенок начинает отставать в физическом развитии, появляются костные деформации, преимущественно нижних конечностей: вальгусного или варусного типа. Развивается мышечная гипотония, и в 5–6 лет дети не могут самостоятельно ходить. При прогрессировании тубулярных расстройств к 10–12 годам жизни возможно развитие хронической почечной недостаточности (ХПН). Кроме вышеперечисленных симптомов выявляются патологические изменения и со стороны других органов (глаз, центральной нервной и сердечно-сосудистой систем). Возможно обнаружение анатомических аномалий органов мочевыводящей системы.

Характерным биохимическим признаком являются снижение сывороточной концентрации кальция (< 2,1 ммоль/л), фосфора (< 0,9 ммоль/л), повышение активности щелочной фосфатазы, метаболический ацидоз (ВЕ =-10–12 ммоль/л). Кроме того, выявляются глюкозурия, фосфатурия, генерализованная гипераминоацидурия (до 2,0–2,5 г/сут): при этом отмечаются потери глицина, аланина, пролина, глютаминовой кислоты, отражающие генерализованные нарушения систем мембранного транспорта в почечных канальцах. Характерна протеинурия тубулярного типа – наличие в моче легких цепей иммуноглобулинов, лизоцима, β2-микроглобулинов. Отмечается снижение уровня натрия и калия в крови, повышение клиренса мочевой кислоты с уменьшением ее содержания в крови. Чрезмерная потеря бикарбонатов с мочой ведет к выраженному матаболическому ацидозу. В качестве обязательных инструментальных исследований необходима рентгенография костей скелета, обнаруживающая деформацию конечностей, нарушение структуры костной ткани: остеопороз (как правило, системный), отставание темпов роста костной ткани от календарного возраста ребенка. На
поздних стадиях болезни выявляется остеопороз, возможны переломы трубчатых костей.

Морфология

При морфологическом исследовании биоптатов костной ткани обнаруживают, что костные балки имеют нарушенную структуру; выявляются лакуны и слабая минерализация кости. Костная ткань характеризуется грубоволокнистой структурой, нередко обнаруживается эпифизиолиз. В дистальных
отделах бедренных костей и проксимальных большеберцовых костная ткань имеет ячеистую структуру и шипоподобные образования.

При биопсии почки отмечают своеобразные изменения проксимальных канальцев: они имеют характер “лебединой шеи”; наблюдается атрофия эпителия, фиброз интерстиция. Клубочки вовлекаются в процесс на самых конечных стадиях заболевания.

Дифференциальный диагноз

Дифференциацию осуществляют прежде всего между первичным (болезнь де Тони–Дебре–Фанкони) и вторичным (синдром де Тони–Дебре–Фанкони) вариантами. Вторичные варианты синдрома де Тони–Дебре–Фанкони отличаются разнообразием: к таковым относятся галактоземия, гликогеноз I типа, тирозинемия, цистиноз, несовершенный остеогенез, болезнь Вильсона–Коновалова, талассемия, врожденный нефротический синдром, почечный тубулярный ацидоз. Развитие вторичного синдрома де
Тони–Дебре–Фанкони возможно при отравлении тяжелыми металлами, употреблении лекарственных препаратов с истекшим сроком годности (например, антибиотиков тетрациклинового ряда), при тяжелых ожогах, декомпенсированном гиперпаратиреозе, у пациентов с злокачественными
опухолями.

Лечение

Одна из главных задач лечения пациентов с болезнью (синдромом) де Тони–Дебре–Фанкони – коррекция электролитных нарушений (устранение дефицита калия и бикарбонатов) и расстройств кислотно-основного равновесия. Для ограничения выведения серосодержащих аминокислот рекомендуют увеличение потребления картофеля и капусты. Лечение активными препаратами витамина D целесообразно проводить на фоне соблюдения диеты с ограничением поваренной соли, включением продуктов, оказывающих ощелачивающее действие (молоко, фруктовые соки). Необходимо также широко употреблять пищевые продукты, содержащие калий (чернослив, курага,
изюм). При резко выраженном дефиците калия целесообразно использование калий-содержащих лекарственных препаратов (панангин, аспаркам). При резко выраженном ацидозе применяют гидрокарбонат натрия, цитратные смеси.

Для ликвидации нарушений фосфорно-кальциевого обмена широко используются активные препараты витамина D: 1,25(OH) D3 или 1(OH)D3. Начальные дозы витамина D3 составляют 10–15 МЕ в сутки, затем доза постепенно увеличивается до максимальной – 100 тыс. МЕ в сутки. Повышение дозы витамина D
проводится под контролем содержания в крови кальция и фосфора, при их нормализации дальнейшее повышение дозы препаратов нецелесообразно. Обязательно назначение глюконата кальция, фитина. Лечение проводится повторными курсами с целью предупреждения рецидивов. При нормализации фосфорно-кальциевого обмена и исчезновения признаков ацидоза показаны массаж и соленохвойные ванны. При выраженных костных деформациях рекомендуется хирургическая коррекция, которую можно проводить при стойкой клинико-лабораторной ремиссии длительностью не менее 1,5 лет.

Показанием к госпитализации пациентов с болезнью (синдромом) де Тони–Дебре–Фанкони являются резковыраженные обменные нарушения и деформация скелета.

Прогноз заболевания неблагоприятный, что определяется в первую очередь прогрессированием почечного процесса. При вторичных формах (синдрома де Тони–Дебре–Фанкони) прогноз во многом зависит от течения основного заболевания.

Синдром Фанкони (глюкозо-фосфат-аминовый диабет, болезнь де Тони-Дебре-Фанкони, первичный изолированный синдром Фанкони) — генетическое заболевание, развившееся в результате аутосомно-рецессивной мутации, характеризующееся нарушением обратного всасывания воды и биоактивных веществ из первичной мочи (канальцевая реабсорбция), обусловленное поражением почечных канальцев. Относится к рахитоподобной группе заболеваний, при которых происходят системные метаболические изменения.

Патологические изменения представляют одну из форм гиперпаратиреоза — эндокринного расстройства, развивающегося при избыточной выработке паратгормона (производится паращитовидными железами) в результате гиперплазии желез или злокачественного поражения.

Варианты наследования синдрома де Тони-Дебре-Фанкони:

1. Аутосомно-доминантный — дефектный ген наследуется от одного из родителей (семейная форма).
2. Аутосомно-рецессивный — дефектный ген присутствует у обоих родителей. В случае с синдромом речь идет о локальной форме аутосомно-рецессивного наследования (хромосома 15q15.3.)

Синдром Фанкони у детей может быть компонентом других генетических заболеваний:

1. Цистиноз — чрезмерное накопление цистина (аминокислота) в цитоплазме (внутренняя жидкая клеточная среда) клетки.
2. Галактоземия — нарушение преобразования галактозы (моносахарид) в глюкозу, обусловленное мутацией гена, отвечающего за выработку галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы (фермент).
3. Тирозинемия I типа — недостаток фумарилацетоацетата гидролазы, приводящей к нарушению метаболизма тирозина.
4. Болезнь Вильсона — тяжелая гепатоцеребральная дистрофия, обусловленная нарушением метаболизма меди.
5. Мальабсорбция фруктозы — потеря фермента в результате нарушения всасывания фруктозы, ее непереносимость, обусловленная дефицитом белка-транспортера фруктозы.

Установлено, что в основе патологии лежит комбинированная тубулопатия — группа болезней, при которых нарушен транспорт биологически активных веществ в канальцевой системе. Главное звено механизма развития синдрома Фанкони — дефект митохондрий (энергетическое депо клетки) в цикле трикарбоновых кислот (цикл Кребса), являющейся ключевой стадией дыхания клеток.

Этапы механизма развития болезни, где каждый последующий этап будет следствием предыдущего, можно представить следующим образом:

1. Митохондриальный дефект, ферментная тубулопатия.
2. Нарушение реабсорбции аминокислот и ферментов в канальцах почек.
3. Накопление кислот (метаболический ацидоз).
4. Костная резорбция (разрушение).
5. Нарушение обратного всасывания кальция и калия в канальцах.
6. Гипокалиемия, гиперкальциемия.

Клетки теряют энергообеспечение, в результате чего развиваются тяжелые нарушения обмена веществ. Среди факторов риска выделяют:

• отравление тяжелыми металлами;
• токсикоинфекции;
• прием просроченных антибиотиков тетрациклинового ряда;
• дефицит витамина D;
• амилоидоз (нарушение белкового обмена).

Выделяют первичную (идиопатическую) и вторичную формы болезни Фанкони. Первичная форма развивается в результате наследования дефектного гена. Вторичная форма возникает при других врожденных, генетически обусловленных заболеваниях.

Вторичный синдром может возникать на фоне приобретенных патологий:

• парапротеинемия — наличие в крови аномальных белковых тел;
• нефротический синдром — тяжелые нарушения, развивающиеся при поражении клубочков почек;
• тубулоинтерстициальные нефропатии — группа болезней почек, характеризующихся первичным поражением канальцев;
• злокачественное новообразование (паранеопластический синдром);
• интоксикация при отравлениях;
• ожоги тяжелой степени.

У синдрома Фанкони, симптомы которого появляются у детей ко второму году жизни, имеется два варианта развития, в зависимости от клинико-лабораторных показателей:

1. Первый вариант — характерно тяжелое течение, выраженное отставание в физическом развитии, переломы и деформации костей в результате гипокальциемии, нарушение всасывания в кишечнике.
2. Второй вариант — относительно легкое течение, умеренные признаки задержки в физическом развитии, деформации костей при нормальном уровне кальция, всасывание кальция в кишечнике в пределах нормы.

Первые симптомы болезни у детей до двух лет:

• резкое снижение аппетита;
• дефицит массы тела;
• вялость;
• гипотрофия (нарушение пищеварения, обусловленное белково-энергетической недостаточностью);
• жажда;
• низкое артериальное давление;
• полиурия (большое количество мочи);
• субфебрильная температура;
• запоры;
• рвота.

Такие дети примерно к пяти годам не могут ходить.

При разгаре заболевания к пяти-шести годам первым признаком будет выступать остеомаляция (костное размягчение), костные деформации, параличи, связанные с недостатком кальция.

После появления первых признаков наблюдается отставание в умственном и физическом развитии. Генерализованная (распространенная на весь организм) декальцификация проявляется деформациями нижних конечностей (вальгусная деформация — искривление вовнутрь, варусная — искривление вовне), потеря мышцами тонуса, искривление грудной клетки, костей предплечий и плеч. Нехватка фосфора у детей приводит к появлению рахита.

При прогрессировании синдрома у детей выявляются зрительные расстройства, болезни нервной системы, мочевой и пищеварительной системы, болезни ЛОР-органов. Редко возникают иммунодефицитные состояния.

При синдроме Фанкони у взрослых происходит остеомаляция, обусловленная дефицитом минералов и микроэлементов. Пациенты жалуются на боли в костях, слабость в мышцах, вялость, возможно повышение артериального давления, развитие почечной недостаточности при отсутствии терапии.

У детей раннего возраста даже на первых неделях жизни могут возникнуть признаки синдрома Висслера-Фанкони, обусловленные выраженной аллергической реакцией. Характеризуется патология лихорадкой, эритематозной сыпью, поражением суставов (чаще рук).

Для выявления болезни Фанкони используют лабораторные и визуальные методы диагностики. Биохимическое исследование крови позволяет выявить недостаток кальция и фосфора, бета-2-микроглобулин (низкомелекулярный белок). В моче выявляется аминоацидурия (продукты обмена аминокислот), почечный ацидоз (электролитные нарушения), гликозурия (сахар в урине), большое количество фосфатов, дефицит микроэлементов (натрия, кальция, калия, фосфора и других).

В оценке функции почек большую роль играет ультразвуковое обследование и МРТ.

Рентгенологическое исследование костей позволяет изучить костную структуру, обнаружить нарушения структуры, степень остеопороза, деформацию, оценить возрастное отставание развития костной ткани. При болезни Фанкони с помощью рентгенографии обнаруживают:

• грубоволокнистую структуру кости;
• эпифизеолиз — разрушение эпифизарной (хрящевой) пластинки роста;
• ячеистую структуру и шпороподобные наросты в большеберцовых костях;
• остеопороз и переломы — на поздних стадиях.

При позитронно-эмиссионном исследовании (ПЭТ) выявляют накопление радиоизотопного вещества в зонах роста костей больного.

В биопсийном материале находят нарушение структуры кости, лакуны (патологические углубления), плохую минерализацию.

При глюкозо-фосфат-аминовом диабете проводится дифференциальная диагностика с такими патологиями:

• цистиноз;
• гликогеноз;
• разные синдромы (Лоу, Шегрена, нефротический);
• множественная миелома (злокачественная болезнь крови);
• непереносимость фруктозы, обусловленная генетическим фактором, другими наследственными заболеваниями;
• сахарный диабет;
• состояния, возникающие при трансплантации почки.

Лечением синдрома Фанкони занимается гематолог и генетик. При артериальной гипертензии, аномалиях строения почечных структур, выраженной протеинурии необходима консультация уролога и нефролога, при эндокринных расстройствах — эндокринолога, при нарушениях зрения — офтальмолога.

Терапия направлена на:

• устранение электролитных нарушений, в частности тубулярного ацидоза;
• коррекцию кислотно-щелочного дисбаланса;
• устранение клинических проявлений (симптоматическая терапия).

Курсом назначаются препараты калия и кальция, витамин D c постепенным увеличением дозировки и исследованием крови в динамике на содержание фосфора и кальция. Рекомендовано обильное питье и диета. В питании следует ограничить потребление соленых продуктов и соли, ввести в рацион молоко, курагу, чернослив, фруктовые соки. При нормализации показателей крови можно делать массаж, принимать хвойные ванны.

Хирургическое вмешательство показано только при выраженных деформациях костей. Выполняется операция при стойкой ремиссии продолжительностью от полутора лет, которая подтверждена диагностическими показателями и клиническими проявлениями.

Самое тяжелое осложнение глюкозо-фосфат-аминового диабета — почечная недостаточность. При тяжелой степени заболевания, угрожающей для жизни пациента, показан гемодиализ («искусственная почка»).

При некоторых видах почечной недостаточности гемодиализ проводится временно, до улучшения или восстановления почечной функции. В остальных случаях, при необратимых процессах в почках, процедура проводится пожизненно.

Диализ заключается в пропускании крови по специальной системе, где из биожидкости отделяются токсические вещества, которые удаляются с помощью диализирующего раствора. Организм освобождается от отравляющих продуктов распада до следующего накопления.

Прогноз зависит от основного заболевания, на фоне которого развился синдром. Если основная болезнь — новообразование, при успешном его удалении прогноз может быть относительно благоприятным.

Болезнь Фанкони вызывает развитие сложных последствий, которые приводят к инвалидизации пациента. Летальный исход наступает при почечной недостаточности, когда гемодиализ уже не оказывает должного эффекта, а трансплантация почки не проведена. Либо летальный исход может наступить при неудачной трансплантации органа.

Основная профилактика заболевания — своевременный генетический скрининг при отягощенном анамнезе. Если в семье есть или были родственники с генетическими расстройствами, обязательно нужно проходить диагностику с целью выявления возможных рисков. Для сестер и братьев риск заболеть синдромом при отягощенном анамнезе составляет 25 %.