Синдром делеции длинного плеча 21 хромосомы

Хромосомные синдромы в неврологии. Синдром трисомии 21-й хромосомы – синдром Дауна

Под хромосомными синдромами подразумевается группа врожденных пороков развития, обусловленных аномалиями числа или структуры хромосом, т. е. избытком или нехваткой тех или иных генов. Хромосомные аномалии могут возникать в гаметах родителей вследствие нерасхождения хромосом в процессе деления, их поломки или перестройки под действием биологически активных физических, химических, а также биологических факторов. В результате зигота уже содержит аномалию, которая наследуется всеми клетками развивающегося из зиготы организма. Если аномалия возникает в процессе дробления зиготы, то в развивающемся организме оказывается два клеточных клона, отличных по кариотипу — хромосомный мозаицизм. Мозаицизм иногда бывает очень сложным вследствие повторных хромосомных нарушений.

Фенотипические проявления аномалий хромосом, по-видимому, в большей степени обусловлены больше несбалансированностью кариотипа, чем изменением дозы тех или иных конкретных генов. Поэтому в первую очередь следует иметь в виду семиотику хромосомных синдромов в целом, которая складывается из полного спектра врожденных пороков развития и дизэмбриогенетических стигм. Патогномоничпое их сочетание при определенных хромосомных аномалиях дает картину определенного синдрома. Однако клинический диагноз требует верификации исследованием кариотипа.

Хромосомные синдромы подразделяются на синдромы, обусловленные аномалиями аутосом (любой из 22 пар неполовых хромосом) или половых Х- или Y-хромосом.

Синдромы, обусловленные аномалиями аутосом

Синдромы этой группы характеризуются множественными врожденными пороками развития, глубокой задержкой психического и физического развития, сниженной жизнеспособностью. Их классифицируют в соответствии с порядковым номером хромосом, гены которых присутствуют в избытке или в недостатке.

синдром дауна в неврологии

Синдром трисомии 21-й хромосомы (синдром Дауна)

Симптомокомплекс, обусловленный избытком генов, локализованных в 21-й хромосоме, описан в 1866 г. L. Down. Этиологическую значимость хромосомной аномалии при этом синдроме подтвердили J. Lejeune и др. в 1959 г. В 98% случаев синдром обусловлен регулярной трисомией 21-й хромосомы, в 2% —избыточный хромосомный материал транслоцирован на одну из аутосом (чаще из группы D и G). Может быть также мозаицизм.

Частота болезни Дауна среди новорожденных, по данным различных исследователей, колеблется в пределах 1 : 290 — 1 : 1935. По мнению J. Oster, среди новорожденных она составляет 1 : 765, а в популяции — 1 : 4000. Частота транслокационных случаев болезни Дауна в популяции достигает 1 : 37 000— 48 000. С увеличением возраста матери возрастает частота случаев рождения детей с болезнью Дауна. Среди женщин старше 45 лет она составляет 1 : 20 — 1 : 45 новорожденных, в то время как среди матерей моложе 20 лет — 1 : 700 новорожденных. Транслокационный синдром чаще встречается у детей, рожденных от молодых матерей.

Патологоанатомические изменения характеризуются недоразвитием мозга и внутренних органов: аномальное строение головного (микрогирия, пахигирия) и спинного мозга, атрофия мозжечка, задержка процессов миелинизации, нарушения дифференциации различных отделов центральной нервной системы, гетеротопии, врожденные пороки сердца (дефект межжелудочковой или межпредсердной перегородки) и крупных сосудов, пороки развития кишечника, почек, диафрагмальные и пахово-мошоночные грыжи.

Заболевание проявляется с рождения, и диагноз в большинстве случаев ставится уже в родильном доме. Внешний вид новорожденного характерен: череп округлой формы, затылок плоский, косой разрез глаз, эпикант, широкая переносица, пятна Брушфильда на радужной оболочке, яркий румянец на щеках, маленькие прижатые к черепу уши; нос маленький, приплюснутый; недоразвитие верхней челюсти, готическое нёбо, рот полуоткрыт, углы его опущены, язык толстый и покрыт поперечными бороздами, гипертрофия сосочков языка (рис. 55). Пальцы кистей и стоп укорочены, V палец часто искривлен, синдактилия, сандалевидная щель между I и II пальцами на ногах. В 50% случаев выявляются гипоплазия половых органов, эндокринные нарушения.

Неврологический статус: выражена общая мышечная гипотония, в результате чего увеличен объем пассивных движений. Новорожденные вялы, адинамичны, крик слабый, болезненпый, нередко нарушены сосание и глотание; безусловные рефлексы угнетены. Аномалия развития голосовых связок является причиной стридорозного дыхания. При наличии порока сердца могут иметь место повторные приступы асфиксии.

Благодаря характерным внешним признакам диагноз болезни Дауна поставить не трудно, за исключением случаев, когда основные симптомы нечетко выражены.

Характерны дерматоглифические изменения: поперечная ладонная борозда, повышена частота петель на IV и V пальцах, ульнарных петель на I —III пальцах, дуг — на IV пальцах, завитков — на V пальцах, частота этих узоров на других пальцах снижена; высокий трирадиус, частота истинных узоров в III межпальцевом промежутке на левой руке повышена, на правой — снижена.

Даже при отсутствии сомнения в диагнозе следует проводить исследования кариотипа с целью выявления транслокационных вариантов, обнаружение которых является показанием для исследования кариотипа родителей. Если один из родителей является носителем сбалансированной транслокации, то последующее деторождение без аптенатального контроля кариотипа плода не показано.

При стертых формах болезни Дауна иногда выявляется мозаицизм, когда одна часть соматических клеток содержит 46 хромосом, а другая — 47. Для обнаружения мозаицизма иногда необходимо провести исследование кариотипа не только в лимфоцитах периферической крови, но и в фибробластах кожи.

Лечение в период новорожденности сводится к стимулирующей и общеукрепляющей терапии, профилактике интеркурентных заболеваний, рациональному вскармливанию, лечебной гимнастике. В настоящее время с определенным успехом применяют препараты глютаминовой кислоты, церебролизин, тиреоидин, префизон, аминолои, тиамин, пиридоксин, цианокобаламин, кальция пангамат, АТФ, ниамид. Наряду с медикаментозными препаратами большое значение при болезни Дауна придается медико-педагогическим мероприятиям и воспитанию двигательных навыков.

– Также рекомендуем “Синдром трисомии 18-й хромосомы. Синдром Эдвардса в неврологии”

Оглавление темы “Наследственные синдромы в неврологии”:

1. Установление типа наследования в неврологии. Виды наследования неврологических заболеваний

2. Половой хроматин в неврологии. Дерматоглифика

3. Хромосомные синдромы в неврологии. Синдром трисомии 21-й хромосомы – синдром Дауна

4. Синдром трисомии 18-й хромосомы. Синдром Эдвардса в неврологии

5. Синдром Патау в неврологии. Синдром трисомии D2

6. Синдром Лежена. Синдром крик кошки в неврологии

7. Синдром Вольфа — Хиршорна. Синдром делеции длинного плеча хромосомы D

8. Синдром делеции 18-й хромосомы. Синдром кошачьих глаз – синдром Шмида—Фраккаро

9. Синдром делеции хромосом группы G. Синдромы дупликации-делеции с частичной трисомией 9-й хромосомы

10. Синдром Х0-синдром Шерешевского—Тернера. Синдром XXY – синдром Клайнфельтера в неврологии

Источник

Синдром Вольфа — Хиршорна. Синдром делеции длинного плеча хромосомы D

Симптомокомплекс, обусловленный нехваткой дозы генов, локализованных в коротком плече 4-й хромосомы, описан в 1965 г. независимо О. Н. Wolff с соавторами и К. Hirschorn с соавторами. Частота его в популяции не установлена.

Дети обычно рождаются с малой массой при доношенной беременности, отстают в физическом и психическом развитии. Безусловные рефлексы угнетены. Мышечный тонус снижен. Комплекс аномалий включает микроцефалию, гипертелоризм, маленькие низко расположенные уши, широкий уплощенный нос, расщепление губы и аномалии нёба. Менее постоянно могут быть: асимметрия черепа, крипторхизм, гипоспадия, паховые грыжи, клинодактилия, косолапость, избыток кожи на шее, дисплазия тазобедренных суставов, пороки сердца и внутренних органов.

На дерматоглифах выявляют поперечную складку на ладони, дистальный осевой трирадиус, преобладание простых дуг на пальцах, сглаженность дермальных гребешков.

При цитогенетической верификации синдрома выявляется либо простая делеция короткого плеча 4-й хромосомы (4 р—), либо делеция, замаскированная транслоцированным фрагментом (см. синдром Эдвардса), либо кольцевая хромосома 4.

Дифференцировать синдром следует от других хромосомных синдромом и врожденных пороков развития нехромосомной этиологии. Лечение симптоматическое.

синдром делеции

Синдром делеции длинного плеча хромосомы D

Симптомокомплекс, обусловленный нехваткой генов, локализованных в длинном плече D-хромосомы, описан в 1969 г. К. Allderadice и др. Его частота в популяции не установлена.

Клинически проявляется врожденной гипотрофией, задержкой психического и физического развития, микроцефалией, тригоноцефалией, микрогнатией, большими деформированными ушами, гипертелоризмом, выбухающим переносьем, микрофтальмией и птозом. Реже описывают асимметрию лица, выступающие вперед зубы и крыловидные складки на шее, различные дефекты строения глаз и расщепление нёба, аплазию и гипоплазию больших пальцев рук, пороки сердца, неперфорированное анальное отверстие. В ряде случаев у «этих больных развивается ретинобластома.

При цитогенетическом исследовании обычно находят укорочение длинного плеча одной из D-хромосом (Dq) или кольцевую D-хромосому. Следует отметить, что вариабельность клинических проявлений этого синдрома частично связана с тем, что в одних случаях имеет место нехватка генов 13-й хромосомы, в других — 14-й. Принято считать, что, например, ретинобластома развивается только у больных с делецией хромосомы 14-й.

Синдром следует дифференцировать от врожденных пороков развития нехромосомной этиологии и других хромосомных синдромов.

Синдром делеции короткого плеча 18-й хромосомы. Симптомокомплекс, обусловленный нехваткой генов, локализованных в коротком плече 18-й хромосомы. Описан в 1963 г. I. De Grouchy и др. Синдром включает задержку психического развития, гипотрофию, низкорослость, эпикант, птоз, оттопыренные уши, седловидный нос, «карпий рот», кариес зубов. Менее постоянно описывают шейные крыловидные складки и расщелину лица, мышечную гипотонию, алопецию, малые аномалии пальцев рук и ног — синдактилию, микромелию. Нарушено предречевое и речевое развитие. Больные могут жить длительно. Среди больных преобладают женщины. Патологоанатомически определяется аринэнцефалия и отсутствие мозолистого тела.

Диагноз верифицируется исследованием кариотипа, которое обычно выявляет простую или замаскированную делецию.

Дифференцировать синдром следует от других хромосомных синдромов и врожденных пороков развития и олигофрении нехромосомной этиологии.

– Также рекомендуем “Синдром делеции 18-й хромосомы. Синдром кошачьих глаз – синдром Шмида—Фраккаро”

Источник

Хромосомные аномалии в гематологии – классификация

Хромосомные аномалии могут быть числовыми (кариотип с аномальным числом хромосом в результате потери или добавления хромосомы) или структурными, под которыми понимают изменения структуры отдельных хромосом (потеря, перестройка или добавление хромосомных сегментов). Числовые и структурные аномалии могут сосуществовать в одной опухолевой клетке.

Клетка с нормальным комплектом из 46 структурно нормальных хромосом называется диплоидной. Клетки с 46 хромосомами, но с числовыми хромосомными аномалиями (например, потеря одной хромосомы и добавление другой) называются псевдодиплоидными. Аномальное число хромосом называется анеуплоидией, наличие более чем 46 хромосом — гипердиплоидией, менее 46 хромосом — гиподиплоидией.

Потеря одной копии хромосомы приводит к моносомии по этой хромосоме, потеря обеих копий — к нуллисомии, появление добавочной копии хромосомы — к трисомии по этой хромосоме, более редко встречающееся появление двух добавочных копий — к тетрасомии. Добавление и потеря хромосом обозначаются плюсом или минусом. Например, 45,XY,-7 — это кариотип мужской клетки с моносомией по хромосоме 7, а 47,ХХ,+8 — это кариотип женской клетки с трисомией по хромосоме 8.

Наиболее распространены приобретенные трисомии по хромосоме 8, которые встречаются при острых миелоидных лейкозах, миелодиспластических синдромах и бластном кризе хронического миелолейкоза. Другие трисомии при миелопролиферативных заболеваниях включают +4, +6, +9, +11, +13, +19, +21, при остром лимфобластном лейкозе — +4, +6, +10, +14, +17, +18, +20, +21 и +Х.

Числовые хромосомные аномалии особенно часто встречаются при остром лимфобластном лейкозе и имеют прогностическое значение (гипердиплоидия — благоприятное, гиподиплоидия — неблагоприятное). Наиболее распространенная при хроническом лимфолейкозе цитогенетическая аномалия — трисомия 12 связана с неблагоприятным прогнозом. При множественной миеломе различные варианты анеуплоидии выявлены в 90% случаев.

Структурные хромосомные аномалии

В опухолевых клетках больных онкогематологическими заболеваниями можно обнаружить большое разнообразие структурных аномалий, которые определяются точными терминами: делеции, изохромосомы, дицентрические и изодицентрические хромосомы, инверсии, кольцевые хромосомы, транслокации, инсерции, дупликации, дуплицированные мини-хромосомы и маркерные хромосомы.

Хромосомная делеция (del) — потеря хромосомного сегмента. Различают интерстициальные и терминальные делеции. При интерстициальной делеции утрачен внутренний хромосомный сегмент, а смежные с ним дистальный и проксимальный сегменты оказываются соединенными. Интерстициальная делеция del(5)(ql3q33) обозначает потерю участка длинного плеча хромосомы 5 между сегментами ql3 и q33.

При терминальной делеции отсутствует конец хромосомы, например, делеция del(7)(q22) означает утрату хромосомного материала от сегмента q22 длинного плеча хромосомы 7 до ее теломеры включительно. Вероятно, значение хромосомных делеции в развитии онкогематологических заболеваний определяется утратой генов-супрессоров опухолей.

хромосомные аномалии в гематологии

Изохромосома (i) — структурно аномальная хромосома из двух идентичных плеч, ориентированных как зеркальное отражение одна другой. Изохромосомы могут быть моноцентрическими (содержащими одну центромеру) и дицентрическими или изодицентрическими (две центромеры). Например, изохромосома i(17q), которая часто встречается как вторичная цитогенетическая аномалия при бластном кризе хронического миелолейкоза, состоит из двух длинных плеч.

Важное следствие образования i(17q) заключается в потере короткого плеча 17р, в котором содержится ген-супрессор опухолей р53.

Инверсия (inv) — структурное хромосомное изменение, заключающееся в повороте хромосомного сегмента на 180°. Различают перицентрические и парацентрические инверсии. В перицентрической инверсии сегмент с измененной ориентацией содержит центромеру. В парацентрической инверсии инвертированный сегмент находится внутри короткого или длинного плеча хромосомы и не включает центромеру.

Перицентрическая инверсия inv(16)(pl3q22) часто выявляется при М4-варианте острого миелоидного лейкоза, a inv(3)(q21q26), обнаруженная при варианте М7, может служить примером парацентрической инверсии. Молекулярные последствия инверсий заключаются в перемещении генов в несвойственное им положение и изменении их регуляции.

Кольцевая хромосома (r — от англ. ring) — аномальная хромосома, оба плеча которой, короткое и длинное, разорваны, а точки разрывов соединились вместе, образовав замкнутую структуру (кольцо). Кольцевые хромосомы редко встречаются при онкогематологических заболеваниях.

Хромосомная транслокация (t) — обмен генетическим материалом между негомологичными хромосомами. Различают реципрокные и нереципрокные транслокации. При реципрокной транслокации происходит взаимный обмен фрагментами между двумя, реже тремя и более хромосомами, без потери генетического материала, в отличие от нереципрокных транслокаций. При онкогематологических заболеваниях описано большое число транслокаций, во многих случаях идентифицированы и связанные с ними молекулярные изменения и механизмы злокачественной трансформации.

Ассоциация определенных хромосомных транслокаций с отдельными формами злокачественных опухолей хорошо известна при гемобластозах. Транслокации при лейкозах и лимфомах человека либо активируют клеточные протоонкогены, либо приводят к формированию слитных, «химерных» генов, способствующих злокачественной трансформации гемопоэтических клеток. Молекулярно-генетический анализ точек разрывов показывает, что генетические транслокации изменяют структуру или регуляцию генов, имеющих важное значение для роста и/или дифференцировки соответствующего типа клеток.

В связи с этим они могут быть использованы для дифференциальной диагностики миелопролиферативных и лимфопролиферативных заболеваний.

Пример транслокации, активирующей клеточный протоонкоген в результате перемещения его под контроль регуляторного элемента другого гена, находящегося на другой хромосоме, — t(14;18)(q32;q21), закономерно выявляющаяся при фолликулярных неходжкинских лимфомах и имеющая патогенетическое значение. Точки разрывов хромосом находятся в сегментах q32 хромосомы 14 и q21 хромосомы 18; в результате происходит обмен хромосомными фрагментами между хромосомами 14 и 18 с переносом онкогена bcl-2 с хромосомы 18 на хромосому 14.

Это приводит к дисрегуляции и бесконтрольной экспрессии антиапоптозного гена bcl-2, накоплению долгоживущих центроцитов и способствует злокачественной трансформации.

Транслокация t(9;22)(q34;qll) является примером образования химерного гена bcr/abl, который сформирован при слиянии гена bcr из локуса 22qll и гена abl из локуса 9q34. Новый ген экспрессируется с образованием bcr/abl-мРНК и белка, обладающего повышенной тирозинкиназной активностью и способностью индуцировать неограниченную клеточную пролиферацию. Данная хромосомная перестройка выявляется у 95-97% больных хроническим миелолейкозом.

Пример комплексной транслокации с вовлечением трех хромосом — транслокация t(3;9;22)(ql3;q34;qll), которая происходит между локусами 3ql3, 9q34 и 22qll также с образованием химерного гена bcr/abl.

Дицентрическая хромосома (die) — структурно аномальная хромосома с двумя центромерами, которая является результатом реципрокной транслокации и содержит центромеры обеих вовлеченных в транслокацию хромосом. Дицентрическая хромосома dic(7;12)(pll;pll) встречается при остром лимфобластном лейкозе.

Добавление хромосомного материала (add — от англ. addition) — добавление хромосомного материала неизвестного происхождения, которое обозначается знаком плюс. Например, 14q+ означает присутствие дополнительного генетического материала неизвестного происхождения в длинном плече хромосомы 14.

Инсерция (ins — от англ. insertion) — наличие хромосомного сегмента в новом положении в той же самой или другой гомологичной хромосоме (встречается редко). Некоторые инсерции были описаны ранее как транслокации, например ins(3;3)(q26;q21q26) — инсерция сегмента, расположенного между локусами q21 и q26 хромосомы 3, в локус q26 другой хромосомы 3.

Дупликация (dup) — присутствие добавочной копии сегмента хромосомы рядом с первой копией с образованием тандема из двух копий дуплицированного сегмента. Примером может служить вторичная хромосомная аномалия dup(l)(pl2->q31) при остром лимфобластном лейкозе. В отличие от хромосомных дупликаций, молекулярная микродупликация, такая как дупликация части гена ALL1, может быть определена только молекулярными методами.

Дуплицированные мини-хромосомы (dmin) — маркерные хромосомы без центромер, которые обычно являются результатом генной амплификации. Эти мелкие сферические парные структуры, похожие на диплококков, чаще встречаются при солидных опухолях, нежели при гематологических.

Маркерные хромосомы (mar — от англ. marker) — термин используется для описания структурно аномальных хромосом, не имеющих идентификационных признаков. Кариотип может включать один или более маркеров. Присутствие одной маркерной хромосомы в кариотипе обозначается символом +mar, нескольких различных — +marl, +mar2, +mar3 и т. д., нескольких копий одного маркера — +marl x2, +marl хЗ и т. д.

Врожденные и приобретенные хромосомные изменения

Числовые и структурные хромосомные аномалии могут быть врожденными и приобретенными. Врожденные хромосомные аномалии присутствуют во всех или почти во всех клетках организма уже на самых ранних стадиях эмбриогенеза. Приобретенные хромосомные аномалии возникают в соматических клетках и обычно ассоциированы со злокачественной трансформацией. Врожденные хромосомные аномалии связаны с наследственными генетическими синдромами (например, трисомия по хромосоме 21 — с синдромом Дауна) или являются вариантом нормы.

Самая распространенная врожденная хромосомная аномалия, обнаруженная у фенотипически нормальных людей, — перицентрическая инверсия хромосомы 9 inv(9)(pllql3), встречающаяся у 1% популяции. Кариотип с врожденной (конституциональной) аномалией обозначается буквой с (constitutional) — например, кариотип клеток женщины с синдромом Дауна обозначается как 47,ХХ,+21с.

– Читать далее “Молекулярно-генетические исследования в гематологии – возможности”

Оглавление темы “Методы исследования в гематологии”:

Уровень железа в крови норме. Исследование обмена железа
Осмотическая резистентность эритроцитов в норме. Биохимические исследования в гематологии
Миелограмма в норме – цитология исследования костного мозга
Гистологические исследования в гематологии. Показания к трепанобиопсии
Цитогенетические исследования в гематологии: окрашивание хромосом, метод FISH
Кариотипирование в гематологии. Классификация хромосом
Хромосомные аномалии в гематологии – классификация
Молекулярно-генетические исследования в гематологии – возможности
Полимеразная цепная реакция (ПЦР) в гематологии – возможности
Методы детекции точечных мутаций в гематологии – возможности

Источник