Синдром длительной лихорадки неясного генеза

Лихорадкой неизвестного происхождения (англ. Fever of unknown origin, FUO, лихорадка неясного генеза) у взрослых принято называть повышение температуры более 38,3 С, длительностью более трех недель, при отсутствии очевидной причины несмотря на тщательное обследование. 

Причины лихорадки неясного генеза

Различают четыре блока причин лихорадки неясного генеза: 

• инфекции
• злокачественные опухоли 
• аутоиммунные состояния 
• прочие причины

Тщательное изучение анамнеза, физикальное обследование, и стандартные лабораторные тесты – остаются основой стартовой диагностики пациента с лихорадкой неясного генеза.  Современные диагностические методы, в том числе серологическая диагностика, вирусологические посевы, компьютерная томография и магнитно-резонансная томография  также бывают полезны чаще всего именно у таких пациентов. 

Пациент с лихорадкой выше 38,3 на приеме у врача – вовсе не редкость. В большинстве случаев причину удается легко выяснить на первом же визите. Иногда для выявления причины требуются дополнительные исследования. Чаще всего причиной является вирусная инфекция, которая проходит самостоятельно в течение 1-2 недель. Если этого не произошло – требуется тщательная детальная диагностика. Несмотря на то, что длительная лихорадка чаще всего является симптомом серьезных заболеваний, большинство из них поддается лечению. 

Определение и классификация

Определение лихорадки неизвестного происхождения (FUO) мы уже дали выше – это повышение температуры более 38,3 С, длительностью более трех недель, при отсутствии очевидной причины несмотря на тщательное обследование. 

Различают четыре категории потенциальной этиологии FUO:

• классический подтип
• внутрибольничный подтип
• иммунодефицитный (нейтропенический) подтип
• ВИЧ-ассоциированный подтип

Каждый подтип имеет уникальную дифференциальную диагностику (см. табл. 1)

Классификация лихорадки неясного генеза (FUO) Таблица 1

Подтипы FUO

Критерии

Этиология

Классический

Температура 38.3C

Инфекции, злокачественные опухоли, коллагеновые сосудистые заболевания

Продолжительность 3 недель

Наличие как минимум трех амбулаторных визитов к врачу или проведение трех суток в стационаре

Внутрибольничный

(нозокомиальный)

Температура 38.3°C

Энтероколит, вызванный Clostridium difficile (антибиотик-ассоциированная диарея), лекарственно-индуцированная лихорадка, легочная эмболия, септический тромбофлебит, синусит

Начало лихорадки в стационаре, 24 часов от поступления.

Отсутствие диагноза после трех суток поиска

Иммунодефицитный (нейтропенический)

Температура 38.3°C

Оппортунистические бактериальные инфекции (то есть инфекции бактериальными возбудителями, не вызывающими болезней у людей с сохранным иммунитетом), аспергиллез, кандидоз, герпетическая инфекция

Абсолютное количество нейтрофилов 500 кл в мм3

Отсутствие диагноза после трех суток поиска

ВИЧ-ассоциированный

Температура 38.3°C

Цитомегаловирус, Микобактериальная внутриклеточная инфекция (специфическая инфекция ВИЧ-инфицированных пациентов в стадии СПИДа), пневмония, вызванная Pneumocystis carinii, лекарственно-индуцированная лихорадка, саркома Капоши, лимфома

Продолжительность 4 недель для амбулаторных больных, 3-х дней для стационарных больных

Подтвержденная ВИЧ-инфекция

Дифференциальная диагностика лихорадки неясного генеза

Дифференциальный диагноз FUO обычно разбивается на четыре основных подгруппы: инфекции, злокачественные новообразования, аутоиммунные состояния и прочие (см. таблицу 2).

Основные причины лихорадки неясного генеза. Таблица 2

Инфекции

Аутоиммунные заболевания

Туберкулез (особенно внелегочный)

Болезнь Стилла у взрослых

Абсцесс брюшной полости

Ревматическая полимиалгия

Абсцесс малого таза

Височный артериит

Зубной абсцесс

Ревматоидный артрит

Эндокардит

Ревматоидная лихорадка

Остеомиелит

Воспалительные заболевания

толстого кишечника

Синусит

Синдром Рейтера

Цитомегаловирус

Системная красная волчанка

Вирус Эпштейн-Барр

Васкулиты

Вирус иммунодефицита человека

Прочее

Лайм-боррелиоз

Лекарственно-индуцированная лихорадка

Простатит

Осложнения цирроза

Синусит

Искусственная лихорадка

Злокачественные опухоли

Гепатит (алкогольный,

гранулематозный или волчаночный)

Хронический лейкоз

Тромбоз глубоких вен

Лимфома

Саркоидоз

Метастатический рак

Почечно-клеточная карцинома

Рак толстого кишечника

Рак печени

Миелодиспластический синдром

Рак поджелудочной железы

Саркома

Инфекции

Среди множества инфекционных заболеваний, способных вызывать FUO, туберкулез (особенно внелегочные формы) и абсцессы брюшной/тазовой области являются наиболее распространенными.  Абдоминальные абсцессы обычно связаны с перфорацией полых внутренних органов, с дивертикулитом, злокачественными опухолями и травмой. Помимо этого, следует помнить о возможности подострого бактериального эндокардита, синусита, остеомиелита и флюса. В случаях особой длительности лихорадки – вероятность инфекционной этиологии уменьшается. В таких ситуациях следует думать скорее о злокачественных новообразованиях или искусственной лихорадке (то есть лихорадке, которую провоцирует сам пациент).

Злокачественные новообразования

Из-за существенного увеличения продолжительности жизни, а также достижений в области диагностики и лечения болезней, обычных в этой группе населения, злокачественные новообразования стали частым явлением у пожилых пациентов. Злокачественные новообразования нередко трудно диагностировать, особенно такие, как хронические лейкозы, лимфомы, почечно-клеточный рак и рак с метастазами. Именно эти виды рака часто вызывают лихорадку неясного генеза.

Аутоиммунные заболевания

Ревматоидный артрит и ревматизм являются воспалительными заболеваниями, которые раньше были самой частой причиной FUO, однако с развитием серологической диагностики эти заболевания, как правило, теперь диагностируется более оперативно. На этом фоне такие болезни как Болезнь Стилла у взрослых и височный артериит – стали наиболее распространенными аутоиммунными причинами FUO, потому что они остаются весьма труднодиагностируемыми даже с помощью лабораторных исследований.

Мультисистемные воспалительные заболевания, такие как височный артериит и ревматическая полимиалгия, особенно часто являются причиной FUO у пациентов старше 65 лет.

Другие причины лихорадки неясного генеза

Самой частой причиной FUO в этой группе является медикаментозная (лекарственно-индуцированная) лихорадка. Это состояние является частью реакции гиперчувствительности к конкретным препаратам, таким как диуретики, обезболивающие препараты, антиаритмические средства, противосудорожные препараты, седативные средства, некоторые антибиотики (цефалоспорины), антигистаминные препараты, барбитураты, салицилаты, и сульфонамиды (см. таблицу 3).

Таблица 3

Лекарственные препараты, способные вызывать лекарственно-индуцированную лихорадку

Аллопуринол (Zyloprim)

Изониазид

Каптоприл

Меперидин

Циметидин

Метилдопа

Эритромицин

Нифедипин

Гепарин

Нитрофурантоин

Гидралазин

Пенициллин

Гидрохлортиазид

Фенитоин

Хинидин

Прокаинамид

Осложнения цирроза и гепатита (алкогольного, гранулематозного или волчаночного), также могут являться потенциальными причинами FUO. Тромбоз глубоких вен хотя и является редкой причиной FUO, однако должен быть исключен у таких пациентов с помощью доплеровского исследования вен. Искусственная лихорадка должна быть заподозрена у пациентов с медицинским образованием или большим опытом общения с медицинскими работниками, при наличии психиатрических симптомов, и при продолжительности лихорадки более шести месяцев.

Даже после проведения всех необходимых методов диагностики – отсутствие окончательного диагноза у пациента с FUO – не является редкостью; по статистике около 20% случаев остаются без диагноза. Однако, если самое тщательное исследование не выявило причины FUO, то прогноз такого пациента, как правило, благоприятный.

Диагностический подход к пациенту с лихорадкой неясного генеза

Стартовый подход к пациенту с лихорадкой неясного генеза включает в себя: полный подробный анамнез, физикальный осмотр и базовые дополнительные методы обследования (ОАК, ОАМ, рентгенограмма/флюорография легких, осмотр гинеколога для женщин). Первым шагом диагностики является изучение анамнеза лихорадки и документирование ее модели (см рисунок 1).

Различают следующие основные модели лихорадки: постоянная, ремиттирующая (послабляющая), интермиттирующая (перемежающаяся), извращенная, гектическая (истощающая) и неправильная.

При сборе анамнеза особое внимание уделяется: недавним далеким поездкам, контакту с домашними и другими животными, и недавнему контакту с людьми, имеющими подобные симптомы. Если пациент приехал из местности с высоким риском заражения малярией или туберкулезом следует сперва подозревать эти заболевания. У пациентов, которые имели контакт с животными — следует подозревать зоонозные болезни.  Следует изучить семейный анамнез, с целью выявления наследственных причин лихорадки, таких как семейная средиземноморская лихорадка. Следует также выяснить наличие среди ближайших родственников пациентов, страдающих лимфомой, ревматизмом и хроническими воспалительными заболеваниями толстого кишечника (болезнь Крона, неспецифический язвенный колит). У пациентов, принимающих лекарства, следует исключать медикаментозную лихорадку, хотя она и является довольно редкой причиной FUO. 

Многие диагностические подсказки легко можно упустить при первом осмотре, однако при повторных осмотрах они могут стать очевидными, поэтому повторные визиты являются обоснованными. 

При физикальном обследовании нужно обращать особое внимание на состояние кожи, слизистых оболочек и лимфатической системы, а также пальпации живота на предмет опухоли или увеличения органов. Необходимость применения визуализирующих методик (рентгенографии, УЗИ, МРТ и тд) следует обосновывать клиническим подозрением на конкретные заболевания, а не просто назначать пациенту исследования по какому-либо списку (например, сердечный шум, усиливающийся в динамике, даже на фоне отрицательного посева крови на стерильность — это повод для проведения трансторакальной эхокардиографии или, при необходимости, чреспищеводная эхокардиография). 

Стартовые методы дополнительного обследования дают основу для дальнейшей дифференциальной диагностики, и назначения методов углубленной диагностики, которые являются более инвазивными, травматичными, труднодоступными или дорогими. Таким образом диагностика проводится ступенчато, с постепенным возрастанием степени инвазивности исследований. 

К стартовым анализам относятся: 

• Развернутый клинический (общий) анализ крови.
• Биохимический анализ: АЛС, АСТ, СРБ, ЩФ, билирубины
• Общий анализ мочи
• Посев мочи и/или крови на стерильность.
• проба Манту
• рентгенограмма легких или флюорография 
• УЗИ брюшной полости и органом малого таза — по показаниям. 

Простые симптомы-подсказки, найденные во время стартового тестирования, часто позволяют врачу склониться к одной из больших групп FUO, сконцентрировать и оптимизировать усилия. Дальнейшие диагностические исследования — должны быть логичным продолжением зародившихся диагностических гипотез; не следует скатываться к бессистемному назначению дорогостоящих и/или инвазивных методов.

Кожная проба с туберкулином — недорогой скрининговый тест, который должен быть назначен всем пациентам с лихорадкой неясного генеза. Однако сам по себе этот метод не может быть достаточным обоснованием туберкулезной этиологии лихорадки, или наличия активного туберкулеза. Рентгенограмма грудной клетки также должна быть проведена всем таким пациентам для выявления возможной инфекции, коллагеновых сосудистых заболеваний, или злокачественных новообразований. Если рентгенограмма не дала нужных сведений, а подозрение на эти болезни сохраняется — возможно назначение более конкретных методов исследования: серологических, УЗИ, компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ) и изотопного сканирования.

УЗИ брюшной полости и органов малого таза, как и КТ — могут быть назначены и на первом этапе диагностики при уверенном подозрении на заболевания органов этих полостей. Эти методы, вкупе с прицельными биопсиями — значительно снижают необходимость в инвазивных методиках (лапароскопии, биопсии и др)

МРТ следует отложить на последующие этапы, и применять лишь когда в этом возникла необходимость или диагноз остается неясным. Использование радионуклеотидных методов — оправданно при некоторых воспалительных или опухолевых болезнях, однако совершенно бесполезно при коллагеновых сосудистых заболеваниях и других болезнях.

Эндоскопические методики могут быть полезны в диагностике некоторых заболеваний, таких как воспалительные заболевания толстого кишечника и саркоидоз. Новейшим диагностическим методом в оценке пациента с FUO – является позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ). Этот метод имеют очень высокую ценность в выявлении воспалительных причин лихорадки, однако доступен далеко не везде. 

Более инвазивные методы обследования, такие как люмбальная пункция, биопсия костного мозга, печени или лимфатических узлов, должны выполняться только тогда, когда клинические признаки и стартовые обследования указывают на наличие соответствующей патологии, или если источник лихорадки остается неизвестным после самого тщательного обследования.