Синдром ханхарта в полости рта

х

Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

Синдром Хантера является генетическим дефектом внутриклеточного катаболизма углеводов (гликозаминогликанов), который передается детям мужского пола путем X-сцепленного рецессивного наследования и вызывает аномалии скелета, внутренних органов и умственную отсталость.

Данный синдром также называют мукополисахаридозом II типа и относят к болезням лизосомного накопления. Согласно МКБ-10, эта врожденная ферментопатия отнесена к классу нарушений обмена веществ и имеет код Е76.1.

[1], [2], [3], [4]

По оценкам зарубежных экспертов, по всему миру насчитывается всего около двух тысяч живых пациентов, страдающих синдромом Хантера. 500 из них проживают в США, 70 – в Корее, 20 – на Филиппинах, 6 – в Ирландии. По одному живущему пациенту насчитали в Чили, Пакистане, Индии, Палестине, Саудовской Аравии, Иране и Новой Зеландии.

Исследование заболеваемости среди британских мужчин, показало, что ее уровень составляет приблизительно один случай на 130 тыс. мальчиков, родившихся живыми.

По другим сведениям, в европейских странах синдром Хантера выявляется у одного мальчика на каждые 140-156 тыс. живорожденных детей мужского пола.

У детей женского пола спорадические случаи данного заболевания бывают крайне редко.

[5], [6], [7], [8], [9]

Генетики установили, что причины синдрома Хантера заключаются в мутациях гена IDS (находящегося на Х-хромосоме, локус Xq28), который кодирует фермент I2S.

Мукополисахариды, также известные как гликозаминогликаны (GAG), являются углеводным компонентом макромолекул сложных белков протеогликанов, заполняющих пространство между клетками и образующих матрикс. Матрикс окружает клетки и, по сути, является «каркасом» тканей. Но, как и многие другие биохимические компоненты организма, протеогликаны подвергаются метаболизму. В частности, из молекул двух видов GAG – дерматансульфата и гепарансульфата – с помощью фермента I2S должен удаляться сульфат, находящийся в их составе в виде сульфатированной альфа-L-идуроновой кислоты.

Дефицит указанного фермента при синдроме Хантера приводит к неполному гидролизу дерматан- и гепарансульфата, и они накапливаются в лизосомах клеток практически всех тканей (кожи, хрящей, сухожилий, межпозвоночных дисков, костей, стенок сосудов и др.). Такое нарушение катаболизма гликозаминогликанов влечет за собой патологические изменения в структуре тканей, а это, в свою очередь, вызывает формирование анатомических дефектов и функциональные расстройства различных систем и органов.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16]

Очевидные факторы риска наследования мукополисахаридоза II типа ребенком мужского пола: наличие дефектного гена на Х-хромосоме матери, которая здорова (у нее есть вторая Х-хромосома, компенсирующая мутацию гена), но является носителем измененного гена IDS.

[17], [18], [19], [20], [21]

Исследуя патогенез синдрома Хантера, эндокринологи выявили у пациентов с данным заболеванием недостаток одного из внутриклеточных ферментов класса лизосомных гидролаз – идуронатсульфатазы (I2S), обеспечивающего процесс расщепления мукополисахаридов.

[22], [23], [24], [25], [26], [27]

Скорость перехода заболевания от начальной стадии до клинически тяжелой формы варьируется в широких пределах, и симптомы синдрома Хантера – то есть их наличие и степень проявления – в каждом конкретном случае различаются.

Это врожденное заболевание относится к прогрессирующим патологиям, даже когда диагноз формулируется как ослабленная или мягкая форма. Очевидно, что форма проявления мукополисахаридоза II типа зависит от характера генетических мутаций и определяет как возраст манифестации заболевания, так и тяжесть патологии. Признаки тяжелой формы синдрома Хантера (тип А) в среднем отмечаются возрасте двух с половиной лет и очень быстро усиливаются. У пациентов с ослабленной формой (тип В) симптомы могут появиться в пять-восемь лет (в среднем по статистике – в 4,5 года) или даже в подростковом возрасте.

Следует иметь в виду, что первые признаки синдрома Хантера при рождении ребенка не проявляют себя, а начинают становиться заметными после первого года жизни. Симптомы эти неспецифичные – частые инфекции верхних дыхательных путей, воспаления ушей, паховые или пупочные грыжи, поэтому сразу поставить диагноз затруднительно.

По мере того, как накопление гликозаминогликанов в клетках различных тканей продолжается, появляются такие клинические симптомы синдрома Хантера, как:

• укрупнение и огрубление черт лица из-за множественных дизостозов (полные губы, большие округлые щеки, широкий нос с уплощенной переносицей, утолщенный язык);
• большая голова (макроцефалия);
• укорочение шейного отдела позвоночника;
• увеличенный размер живота;
• низкий хриплый голос (из-за расширения голосовых связок);
• стридорозное (свистящее) дыхание;
• апноэ (остановки дыхания во сне);
• неправильное формирование зубного ряда (большие межзубные расстояния, утолщенные десны);
• утолщение и снижение эластичности кожи;
• папулезные поражения кожи цвета слоновой кости в форме сетчатой структуры между лопатками на спине, по бокам грудной клетки, на руках и ногах (данные признаки являются практически патогномоничными для синдрома Хантера);
• прогрессирующее ухудшение слуха;
• увеличение печени и селезенки (гепатоспленомегалия);
• отставание в росте (особенно заметное поле трех лет);
• приводящее к атаксии ограничение подвижности суставов (сгибательные контрактуры из-за дезостозов мультиплекса и наущений в структуре хрящей и сухожилий);
• задержка умственного развития;
• психические нарушения в виде дефицита внимания, приступов агрессии и беспокойства, нарушений сна, компульсивных расстройств и др.

[28], [29], [30], [31]

Последствия и осложнения дальнейшего накопление GAG в лизосомах клеток затрагивают:

• функции сердца (вследствие утолщения клапанов и миокарда развиваются кардиомиопатии и клапанные аномалии);
• дыхательные пути (развитие обструкции из-за накопления гепаран и дерматансульфата в тканях трахеи);
• слух (полная глухота);
• опорно-двигательный аппарат (деформация позвоночника, дисплазия таза или головки бедренной кости, костей запястья, ранний остеоартрит, проблемы с передвижением);
• интеллект и когнитивные функции (с необратимым регрессом умственного развития);
• ЦНС и психику (поведенческие проблемы).

При синдроме Хантера типа B может быть патологически изменен какой-то один орган, а интеллектуальные способности почти не затрагиваются: чаще всего нарушаться может овладение вербальными навыками и обучение чтению. Средний возраст летального исхода легкой степени болезни составляет 20-22 года, но бывает продолжительность жизни около 40 лет и более.

Тяжелая форма синдрома приводит к более ранней смертности (12-15 лет) – в результате кардиореспираторных осложнений.

[32], [33], [34], [35]

На сегодняшний день диагностика синдрома Хантера включает:

• осмотр и выявление видимых признаков заболевания;
• анализы: мочи на уровень гликозаминогликанов и крови на активность фермента I2S;
• биопсия кожи на наличие идуронатсульфатазы в фибробластах и определение ее функциональной полноценности.

Генетический анализ (пренатальную диагностику) проводят в случаях семейной истории данного синдрома, для чего делают пункцию плодного пузыря и исследуют ферментативную активность I2S в амниотической жидкости. Также существуют способы определения активности этого фермента в пуповинной крови плода или в ткани ворсин хориона (путем кордоцентеза и биопсии).

Проводится инструментальная диагностика:

• рентгенография всех костей (для определения аномалий окостенения и костных деформаций);
• УЗИ органов брюшной полости;
• спирометрия;
• ЭКГ (для выявления нарушений сердечной деятельности);
• ЭЭГ, КТ и МРТ головного мозга (с целью обнаружения церебральных изменений).

[36], [37], [38]

Из-за врожденной природы патологии лечение синдрома Хантера сосредоточено на паллиативной терапии – чтобы уменьшить последствия ухудшения многих функций организма. То есть поддерживающее и симптоматическое лечение часто фокусируется на сердечно-сосудистых осложнениях и проблемах с дыхательными путями. Например, оперативное лечение в виде удаление миндалин и аденоидов может открыть дыхательные пути ребенка и помочь облегчить респираторные осложнения. Однако болезнь прогрессирует, и ткани не становятся нормальными, так что проблемы могут вернуться.

В течение долгого времени наиболее эффективным подходом была трансплантация костного мозга трансплантата или гемопоэтических стволовых клеток – как нового источника недостающего фермента I2S. Пересадка костного мозга может улучшить или остановить прогрессирование некоторых физических симптомов на начальных стадиях заболевания, но при прогрессирующей когнитивной дисфункции данный метод бесполезен. Поэтому такие операции при синдроме Хантера проводятся редко.

Сейчас упор делается на ферментозаместительную терапию, то есть длительное (а в данном случае пожизненное) введение экзогенного фермента I2S. Основное лекарство при данном синдроме –­ препарат Элапраза (ELAPRASE), который содержит аналогичный эндогенному рекомбинатный лизосомальный фермент идурсульфазу. Это лекарственное средство прошло клинические испытания в 2006 году и одобрено FDA.

Пациентам детского и подросткового возраста Элапразу необходимо вводить инфузионно в вену раз в неделю – из расчета 0,5 мг на каждый килограмм массы тела. Возможные побочные действия проявляются кожными реакциями, головными болями и головокружением, тремором, приливами жара к голове, скачками артериального давления, нарушениями ЧСС, одышкой, спазмами бронхов, болями в суставах и абдоминальной области, отечностью мягких тканей и др.

Важной частью лечения синдрома Хантера является физиотерапевтическое лечение: правильно подобранный комплекс ЛФК способствует сохранению подвижности суставов на ранних стадиях болезни, а электрофорез и магнитотерапия помогают снизить интенсивность суставных болей. Также назначаются симптоматические средства и витамины для поддержания работы сердечно-сосудистой системы, легких, печени, кишечника и т.д.

Профилактика врожденных синдромов, к которым относятся мукополисахаридозы, возможна только путем пренатальной диагностики, а также генетического обследования будущих родителей при планировании беременности и консультирование семей, где уже есть больной ребенок.

Для некоторых детей с синдромом Хантера профилактикой или задержкой развития серьезных последствий патологии может быть раннее диагностирование, хотя даже ферментозаместительная терапия не может вылечить генетический дефект.

[39], [40], [41], [42], [43]

Хотя лечение может увеличить продолжительность жизни детей с данной патологией и улучшить ее качество, больные, имеющие синдром Хантера в тяжелой форме, умирают, не дожив до 15 лет. А при отсутствии психических симптомов такие пациенты с тяжелой инвалидностью могут прожить вдвое дольше.

[44], [45], [46]