Синдром истощения митохондриальной днк википедия

Текущая версия страницы пока не проверялась опытными участниками и может значительно отличаться от версии, проверенной 18 октября 2018;
проверки требуют 3 правки.

Митохондриа́льные заболева́ния — группа наследственных заболеваний, связанных с дефектами в функционировании митохондрий, приводящими к нарушениям энергетических функций в клетках эукариот, в частности, человека.

Общие сведения[править | править код]

Митохондриальные заболевания обусловлены генетическими, структурными, биохимическими дефектами митохондрий, приводящими к нарушениям тканевого дыхания. Они передаются только по женской линии к детям обоих полов, так как сперматозоиды передают зиготе половину ядерного генома, а яйцеклетка поставляет и вторую половину генома, и митохондрии. Патологические нарушения клеточного энергетического обмена могут проявляться в виде дефектов различных звеньев в цикле Кребса, в дыхательной цепи, процессах бета-окисления и т. д.

Не все ферменты и другие регуляторы, необходимые для эффективного функционирования митохондрий, кодируются митохондриальной ДНК. Большая часть митохондриальных функций контролируется ядерной ДНК[1].

Можно выделить две группы митохондриальных заболеваний:

Ярко выраженные наследственные синдромы, обусловленные мутациями генов, ответственных за митохондриальные белки (синдром Барта, синдром Кернса-Сейра, синдром Пирсона, синдром MELAS, синдром MERRF и другие).
Вторичные митохондриальные заболевания, включающие нарушение клеточного энергообмена как важное звено формирования патогенеза (болезни соединительной ткани, синдром хронической усталости, гликогеноз, кардиомиопатия, мигрень, печёночная недостаточность, панцитопения, а также гипопаратиреоз, диабет, рахит и другие).

Наследование митохондриальных болезней[править | править код]

Митохондрии наследуются иначе, чем ядерные гены. Ядерные гены в каждой соматической клетке обычно представлены двумя аллелями (за исключением большинства сцепленных с полом генов у гетерогаметного пола). Один аллель унаследован от отца, другой от матери. Однако митохондрии содержат собственную ДНК, причем в каждой митохондрии человека обычно содержится от 5 до 10 копий кольцевой молекулы ДНК (см. Гетероплазмия), и все митохондрии наследуются от матери. Когда митохондрия делится, копии ДНК случайным образом распределяются между её потомками. Если только одна из исходных молекул ДНК содержит мутацию, в результате случайного распределения такие мутантные молекулы могут накопиться в некоторых митохондриях. Митохондриальная болезнь начинает проявляться в тот момент, когда заметное число митохондрий во многих клетках данной ткани приобретают мутантные копии ДНК (пороговая экспрессия).

Мутации в митохондриальной ДНК происходят, по разным причинам, намного чаще, чем в ядерной. Это означает, что митохондриальные болезни достаточно часто проявляются из-за спонтанных вновь возникающих мутаций. Иногда темп мутирования увеличивается из-за мутаций в ядерных генах, кодирующих ферменты, которые контролируют репликацию ДНК митохондрий.

Схема строения митохондрии. Сложная структура митохондрии и наличие собственной кольцевой хромосомы, кодирующей некоторые компоненты митохондрии, усложняет выяснение причин митохондриальных заболеваний

Дефекты и симптомы[править | править код]

Эффекты митохондриальных заболеваний очень разнообразны. Из-за различного распределения дефектных митохондрий в разных органах мутация у одного человека может привести к заболеванию печени, а у другого — к заболеванию мозга. Величина проявления дефекта может быть большой или малой, и она может существенно изменяться, медленно нарастая во времени. Некоторые небольшие дефекты приводят лишь к неспособности пациента выдерживать физическую нагрузку, соответствующую его возрасту, и не сопровождаются серьёзными болезненными проявлениями. Другие дефекты могут быть более опасны, приводя к серьёзной патологии.

В общем случае митохондриальные заболевания проявляются сильнее при локализации дефектных митохондрий в мышцах, мозге, нервной ткани,[2] поскольку эти органы требуют больше всего энергии для выполнения соответствующих функций.

Несмотря на то, что протекание митохондриальных заболеваний сильно отличаются у разных пациентов, на основании общих симптомов и конкретных мутаций, вызывающих болезнь, выделено несколько основных классов этих заболеваний.

Типы заболеваний[править | править код]

Помимо относительно распространённой митохондриальной миопатии, встречаются:

митохондриальный сахарный диабет, сопровождающийся глухотой (DAD, MIDD, синдром MELAS) — это сочетание, проявляющееся в раннем возрасте, может быть вызвано мутацией митохондриального гена MT-TL1, но сахарный диабет и глухота могут быть вызваны как митохондриальными заболеваниями, так и иными причинами;
наследственная оптическая нейропатия Лебера (en:Leber’s hereditary optic neuropathy (LHON)), характеризующийся потерей зрения в раннем пубертатном периоде;
синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта (en:Wolff-Parkinson-White syndrome) Синдром WPW не относится к митохондриальным миопатиям.
рассеянный склероз и подобные ему заболевания;[источник не указан 3216 дней]
синдром Лея (Leigh) или подострая некротизирующая энцефаломиопатия : после начального нормального постнатального развития болезнь проявляется обычно в конце первого года жизни, иногда — во взрослом возрасте. Болезнь сопровождается быстрой потерей функций организма и характеризуется судорогами, нарушенным состоянием сознания, деменцией, остановкой дыхания
нейропатия, атаксия, retinitis pigmentos и птоз en:Neuropathy, ataxia, retinitis pigmentosa, and ptosis (NARP): прогрессирующие симптомы нейропатии, атаксии, туннельное зрение и потеря зрения, птоз, деменция;
митохондриальная нейрогастроинтенстинальная энцефалопатия en:Mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy (MNGIE): гастроинтестинальная псевдообструкция и кахексией, нейропатия, энцефалопатия с изменениями белого вещества головного мозга

Диагностика[править | править код]

Для постановки диагноза митохондриального заболевания важен комплексный генеалогический, клинический, биохимический, морфологический и генетический анализ.

Эпидемиология[править | править код]

Изначально мутации мтДНК считались крайне редкими, однако исследование 3000 здоровых новорожденных на 10 наиболее известных патогенных мутаций, проведённое в 2008 году, выявило таковые у одного человека из 200.[3] «Горячей точкой» в мтДНК оказалась позиция 3243, здесь часто происходит замена A-G, изменяющая функционирование гена MT-TL1.

Лечение[править | править код]

В настоящее время лечение митохондриальных заболеваний находится в стадии разработки, но распространённым терапевтическим методом служит симптоматическая профилактика с помощью витаминов[4]. Также в качестве одного из методов применяются пируваты[5].

В настоящее время проводятся экспериментальные работы по изучению возможности экстракорпорального (in vitro) оплодотворения с использованием химерной яйцеклетки, ядро которой получено из яйцеклетки пациентки с митохондриальным заболеванием, а цитоплазму из другой яйцеклетки от женщины с нормально функционирующими митохондриями (замена ядра)[6].

См. также[править | править код]

Список наследственных заболеваний
Гетероплазмия

Примечания[править | править код]

↑ Scarpulla R.C. Nuclear control of respiratory gene expression in mammalian cells (англ.) // J Cell Biochem. : journal. — 2006. — Vol. 97, no. 4. — P. 673—683. — PMID 16329141.
↑ Finsterer J. Hematological manifestations of primary mitochondrial disorders (англ.) // Acta Haematol. : journal. — 2007. — Vol. 118, no. 2. — P. 88—98. — doi:10.1159/000105676. — PMID 17637511.
↑ Elliott H.R., Samuels D.C., Eden J.A., Relton C.L., Chinnery P.F. Pathogenic mitochondrial DNA mutations are common in the general population (англ.) // American Journal of Human Genetics (англ.)русск. : journal. — 2008. — August (vol. 83, no. 2). — P. 254—260. — doi:10.1016/j.ajhg.2008.07.004. — PMID 18674747.
↑ «When Cells Stop Working» dated November 5, 2006 at Time Magazine
↑ Tanaka M., Nishigaki Y., Fuku N., Ibi T., Sahashi K., Koga Y. Therapeutic potential of pyruvate therapy for mitochondrial diseases (англ.) : journal. — 2007. — doi:10.1016/j.mito.2007.07.002. — PMID 17881297.
↑ Hello mothers, hello father (англ.). The Economist (27 October 2012). Дата обращения 17 декабря 2013.

Ссылки[править | править код]

На русском языке[править | править код]

Ю. А. Зозуля, А. П. Черченко МИТОХОНДРИАЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ (резюме) (недоступная ссылка), полный текст на украинском языке

На английском языке[править | править код]

Mito Information на сайте en:Muscular Dystrophy Association
Genetics home reference обзор на сайте NLM
Overview на сайте en:Washington University in St. Louis

Источник

Мелас-синдром – это нейродегенеративное заболевание, которое
характеризуется прогрессирующим течением.

Что такое митохондрия? Эта органелла является энергетическим источником клетки. Она ответственна за производство АТФ, которая дает возможность синтезировать белки, жиры и углеводы. Располагается она на внутренней оболочке клетки и тесно с ней соприкасается. Энергия появляется при захвате молекулы глюкозы и ее превращения внутри органеллы в пируват.

Митохондрия — это потомок бактерий. Поэтому в ней имеется своя кольцевая хромосома и несколько функционирующих генов. При их мутации появляются митохондриальные заболевания. Выделяют две группы болезней, связанных с этими органеллами. Наследственные болезни с мутацией генов, ответственных за митохондриальные белки;

Синдром Барта;
Пирсона;
Кернса-Сейра;
MERRF;
MELAS.

И вторичные митохондриальные заболевания.

Наследование этих болезней происходит по материнской линии. При этом дефектный ген передается обоим потомкам. Ведь яйцеклетка снабжает новый организм цитоплазмой и митохондриями. В то время как, сперматозоид вносит в новый организм только половину генома.

Митохондриальные синдромы

Под этим термином понимают нарушения, которые происходят при нарушении работы энергетической системы клетки. Они обусловлены мутацией митохондриальной ДНК, его истощением и нарушением в структуре ядерной дезоксирибонуклеиновой кислоты.

Синдромы делеции митохондриальной ДНК

Сокращенно его называют СДМ или MSD. Эта патология передается менделевским наследованием. Симптомы недуга появляются после рождения. Клиника – мышечная слабость, проблемы с печенью, редко появляются аномалии ЦНС. У младенца преобладает гипотонус, он плохо питается и усваивает пищу, отстает в развитии. Реже выражены приступы эпилепсии и офтальмоплегия. Встречается кардиомиопатия с судорогами. Прогноз при заболевании неблагоприятный.

Точечные мутации мт ДНК

Точечные мутации в митохондриальной ДНК представлены заменой оснований, делециями и инсерциями. Они возникают как спорадически, так и наследуются по материнской линии. Точечные мутации ассоциированы с множественными патологическими процессами в органах и тканях (ЦНС, почки, печень, эндокринная система, сердце и мышцы).

Точечные мутации лежат в основе синдрома MELAS. Поражаются транспортная РНК и ее гены. При этом в 90% случаев это дефект A3243G в митохондриальном гене MTTL1. Среди населения Австралии ее носителем являются 236 человек на 100000 населения. Выявлено, что эта мутация является фактором риска развития инсультоподобных эпизодов. А ее носители чаще подвержены сердечно-сосудистым заболеваниям.

Синдром истощения митохондриальной ДНК

Это синдром, который формируется антенатально. Первые
признаки можно заметить еще до рождения малыша. Это гидронефроз почек, субэпенимальные
кисты головного мозга. В первые сутки ребенок угнетен, отмечается гипотония
мышц, состояние, похожее на сепсис. Прогноз при болезни неблагоприятный. Смерть
наступает в течение первой недели от полиорганной недостаточности или
сопутствующих инфекций.

Синдром обусловлен мутацией в гене FBXL4. Она происходит в результате
нарушения репликации митохондриальной ДНК. В результате снижается активность
комплексов дыхательной цепи митохондрий и появляются разнообразные нарушения во
многих системах и органов.

Синдром NARP

Это редкое орфанное заболевание, которое дословно
расшифровывается как нефропатия, атаксия и пигментный ретинит. В мкб 10 заболевание получило шифр G31.8. Основные
клинические проявления болезни: сенсо-моторная нейропатия, мозжечковая атаксия
и куриная слепота.

Распространённость заболевания – 8 заболевших на 100000
населения. Болезнь передается по материнской линии, путем мутации в
митохондриальной ДНК.

Клиническая картина развивается при нарушении картины
окислительного фосфорелирования. При этом нарушается синтез энергии в клетки.
Особенно от этого страдают ткани, зависимые которые имеют массивные
энергозатраты (мышцы и нервная ткань).

Митохондриальная энцефалопатия с лактат-ацидозом и инсультоподобными эпизодами

Митохондриальная энцефалопатия — это нейродегенеративный процесс. При нем нарушается работа многочисленных систем и органов. Развивается диабет, падает слух, страдает психика. Пациенты не могут переносить физические нагрузки.

Причины болезни: точечные мутации в генах
митохонриальной ДНК. Наследование проявляется только по материнской линии.
Вероятные носители могут иметь бессимптомное течение болезни. Тогда их можно
определить только по результатам биопсии мышц. Остальные носители имеют одно из
проявлений болезни MELAS.

Важно! Известно около 10 генов, которые участвуют в патогенезе заболевания.

Полная клиническая картина болезни:

инсультоподобные эпизоды;
клиника появляется до 40 лет;
энцефалопатия с судорогами и деменциями;
страдание мышечных волокон;
лактат-ацидоз;
головная боль, переходящая в мигрень;
непереносимость физических нагрузок.

МКБ 10

Как это заболевание кодируется в международной
классификации болезни.

E 88.4	Это мелас-синдром;
G 71.3	Неклассифицированная мышечная миопатия.

Причины

Наследование проходит по материнской линии. При наличии
патологического гена у матери его получают все ее дети. Возможны варианты
бессимптомного течения болезни. В этом случае носителя можно определить по
результатам биопсии мышечной ткани.

К сожалению, возможны варианты спонтанных мутаций. В этом
случае ген изменяется у пациента. Причиной могут стать неблагоприятные факторы
внешней среды: радиация, воздействие химикатов, травмы.

Этиопатогенез митохондриальной патологии

В зависимости
от нарушения патогенеза рассматривают 4 группы нарушений:

Нарушение цикла Кребса;
Накопление пирувата;
Дефект фосфорелирования;
Проблемы обмена жирных кислот.

В любом случае клетка прекращает свою нормальную работу. В
тканях и органах не идут процессы развития и обновления. Однако, больше всего
страдает мышечная и нервная ткань. Именно она отличается большой
энергозависимостью.

Генетические изменения при митохондриальных заболеваниях

Митохондриальная генетика значительно отличается от менделевских законов. Материнское наследование идет ко всем рожденным детям. Ведь цитоплазму с органеллами будущий организм получает от яйцеклеток.

Часто в организме у больного встречается два типа мт ДНК. В одних нормальная или дикая ДНК, а в других патологическая мутантная. Такое явление носит название гетероплазмия. Оба типа ДНК случайным образом распределяются среди дочерних клеток. Поэтому предсказать развитие болезни крайне сложно.

Продолжительность жизни

К сожалению, патология является фатальной для пациента. Лечения
не разработано. Продолжительность жизни является непредсказуемой. Особенно
опасно, когда при синдроме сочетаются несколько клинических проявлений болезни.
Смерть наступает в результате фатальных нарушений (инсульта, эпилепсии).

В детском возрасте заболевание приводит младенческой
смертности. Ребенок плохо развивается и растет. Пища слабо усваивается.
Рефлексы отсутствуют.

Частота встречаемости

Митохондриальная патология является редким заболеванием. Однако, в некоторых популяциях болезнь появляется достаточно часто. Например, синдром мелас выявили у 8 родившихся детей на 100 000 населения в общей популяции. А в Австралии с митохондриальным синдромом рождаются 238 детей на 100000 населения. Закрытое общество предрасполагает к распространению патологических генов.

Встречаемость у взрослых довольно сложно оценить. Ведь
митохондриальная болезнь тяжело диагностировать. Кроме того, даже пациенты с
патологическим генотипом могут являться «здоровыми» из-за преобладания «дикой»
ДНК в генотипе.

Важно! В ограниченной популяции, например, в Финляндии, количество лиц с мутацией A32433G составляет 10 на 100000 населения.

Клиническая картина

Заболевание может проявляться в зрелом и детском возрасте. Его выраженность зависит от количества копий мутированного мт ДНК. Как правило, первые симптомы заметны в возрасте 5-6 лет. Болезнь протекает тяжело. Ребенок плохо переносит физические нагрузки. У него возникают мигнеподобные головные боли. Они сопровождаются приступами тошноты, рвоты. Во время приступа больной может терять сознание.

Опасные состояния, которые требуют реанимационных мероприятий – лактат-ацидоз в крови, инсультоподобные эпизоды. Приступы сопровождаются частичной утратой зрения, слуха, атаксией, невозможностью разговаривать. После припадка может случиться частичный паралич или парез.

При проведении

Источник