Синдром множественной эндокринной неоплазии 2 в типа
Мно́жественная эндокри́нная неоплази́я (МЭН) — этот термин объединяет группу наследственных аутосомно-доминантных синдромов, обусловленных опухолями или гиперплазией нескольких эндокринных желез. Возможны также смешанные типы этих синдромов[2].
Историческая справка[править | править код]
В 1903 году Erdheim описал у больного акромегалией случай аденомы гипофиза, сочетающийся с увеличением трёх паращитовидных желез.
В 1953 году Underdahl с соавторами описали 8 больных с сочетанием аденом гипофиза, паращитовидных желез и островковых клеток поджелудочной железы.
В 1954 году Wermer обосновал доминантный тип наследования данного симптомокомплекса.
В 1959 году Hazard с соавторами описали медуллярную (со́лидную) карциному щитовидной железы — компонент, позже включённый в состав двух эндокринных синдромов.
В 1961 году Sipple впервые опишет синдром, сочетающий феохромоцитому, медуллярную карциному щитовидной железы и аденому паращитовидных желез.
В 1966 году Williams с соавторами описали сочетание нейриномы с феохромоцитомой и медуллярной карциномой щитовидной железы.
В 1968 году Steiner с соавторами внедрили термин «множественная эндокринная неоплазия» (МЭН) для описания нарушений, обусловленных комбинацией эндокринных опухолей и предложили термины «синдром Вермера» для обозначения МЭН типа I и «синдром Сиппла» для МЭН типа II.
В 1974 году Sizemore с соавторами показали, что в состав синдрома МЭН типа II включили две категории больных с феохромоцитомой и медуллярной карциномой щитовидной железы: МЭН IIa — с аденомой паращитовидных желез и МЭН IIb — без аденомы паращитовидных желез, но с наличием нейрином слизистых оболочек и мезодермальными аномалиями. Впоследствии дополнительные неэндокринные состояния (нейрофиброматоз Реклингаузена и другие) были обнаружены в составе недавно описанных наследственных синдромов МЭН. Таким образом, сочетания нарушений, выявляемые в составе данных синдромов весьма разнообразны[3].
В 1988 году выделен локус 11-й хромосомы (11q13), ответственный за развитие синдрома Вермера (МЭН типа I).
В 1993 клонирован ген RET-протоонкогена, приводящий к развитию МЭН типа II[4].
В 1998 клонирован ген, приводящий к развитию МЭН типа I[5].
Основные черты синдромов множественной эндокринной неоплазии[править | править код]
- Большинство опухолей происходит из нейроэктодермы.
- Как спорадические, так и семейные случаи МЭН обусловлены генетическими дефектами и наследуются аутосомно-доминантно.
- Опухоли часто злокачественны.
- Многообразие эндокринных и метаболических нарушений:
- присутствуют симптомы, обусловленные нарушением секреции одного или нескольких гормонов;
- нередко синдромы МЭН сопровождаются дисплазией других органов и тканей[6].
Генетика[править | править код]
В большинстве случаев тип наследования множественной эндокринной неоплазии аутосомно-доминантный.
Все синдромы МЭН наследуются аутосомно-доминантно и характеризуются высокой пенетрантностью. В половине случаев множественная эндокринная неоплазия возникает спорадически, то есть обусловлена вновь появившейся мутацией в половых или соматических клетках. Генеалогические, цитогенетические и молекулярно генетические исследования выявили мутации, лежащие в основе известных типов МЭН. В семьях с МЭН риск превышает 75%[6].
Классификация[править | править код]
Синдромы МЭН классифицируют по основным клиническим проявлениям, обусловленным нарушениями секреции гормонов в зависимости от локализации гиперплазии или опухоли эндокринных желез. Нередко встречаются симптомокомплексы, не укладывающиеся в принятую классификацию[6].
- МЭН типа I (синдром Вермера)
- МЭН типа II (синдром Сиппла, МЭН типа IIa)
- МЭН типа III (синдром Горлина, МЭН типа IIb)
МЭН типа I (синдром Вермера)[править | править код]
Включает сочетание гормонально активных опухолей, исходящих из эндокринных клеток и гормонально-неактивных опухолей из неэндокринных клеток организма[2].
Компоненты синдрома Вермера[6]:
- первичный гиперпаратиреоз встречается более чем в 90% случаев, обусловлен гиперплазией нескольких паращитовидных желез. Поражения почек и костей, характерные для гиперпаратиреоза, встречаются не всегда.
- опухоли аденогипофиза отмечаются более чем в 50% случаев. Обычно эти опухоли не гормональноактивны (не секретируют гормоны), наоборот — активно растущие злокачественные опухоли сдавливают и разрушают гипофиз, приводя к пангипопитуитаризму. Реже встречаются аденомы, секретирующие пролактин (персистирующая галакторея и аменорея), СТГ (клиника акромегалии) или АКТГ (гипофизарный синдром Кушинга). СТГ-секретирующая аденома может быть вызвана эктопической продукцией соматолиберина опухолями островковых клеток, надпочечников или злокачественными опухолями из других клеток APUD системы. Удаление эктопических источников соматолиберина позволяет добиться полной регрессии СТГ-секретирующей аденомы.
- опухоли из островковых клеток выявляются более чем в 50% случаев. Обычно они множественные и происходят из разных типов клеток островков (глюкагонома, инсулинома, гастринома, ВИПома).
- опухоли надпочечников — в 40% случаев отмечается гиперплазия или аденома надпочечников. Гиперсекреции глюкокортикоидов обычно не происходит — гиперплазию и аденому находят случайно или при детальном обследовании (КТ).
- заболевания щитовидной железы наблюдаются приблизительно в 20% случаев. Обычно это аденомы или злокачественные опухоли (кроме медуллярной карциномы). Реже встречаются тиреотоксикоз, коллоидный зоб и хронический лимфоцитарный тиреоидит.
- редкие сопутствующие нарушения: рак лёгкого, липомы, полипоз желудка, опухоли яичек, шванномы.
Схема обследования и диагностики[6]:
- определение уровня кальция в сыворотке крови;
- определение уровня пролактина в сыворотке крови;
- определение уровня гастрина и панкреатического полипептида в сыворотке крови;
- выявление гипогликемии (определение уровня глюкозы в крови натощак);
- КТ или МРТ головы для выявления бессимптомных поражений гипофиза.
- гормонально-метаболические исследования: измерение базального уровня инсулина, глюкагона, панкреатического полипептида, соматостатина и гастрина, а также оценка секреции этих гормонов после приёма пищи.
МЭН типа IIa (синдром Сиппла)[править | править код]
Данный синдром обычно включает в себя медуллярную карциному щитовидной железы, феохромоцитому и гиперплазию или аденому паращитовидных желез. Варианты МЭН типа IIa[6]:
- классический вариант МЭН IIa — сочетание медуллярной карциномы щитовидной железы, феохромоцитомы и гиперплазии или аденомы паращитовидных желез;
- семейная изолированная медуллярная карцинома щитовидной железы — данный вариант редко включает другие опухоли;
- МЭН типа IIa с первичным амилоидозом кожи — красно-коричневые, мучительно зудящие высыпания (пятна, узелки) между лопатками или на голенях;
- МЭН типа IIa с болезнью Гиршпрунга.
Диагностическая схема обследования[6] (ближайших родственников пациента или при подозрении):
- определение базального уровня кальция и тирокальцитонина в плазме крови;
- стимуляционные пробы с пентогастрином или кальцием — позволяют выявить гиперплазию C-клеток и медуллярную карциному щитовидной железы;
- определение уровня катехоламинов, ванилил-миндальной кислоты и метанефринов (выявление феохромоцитомы);
- определение уровня АКТГ;
- выявление раково-эмбрионального антигена позволяет диагностировать медуллярную карциному щитовидной железы, если уровень тирокальцитонина не повышен.
МЭН типа IIb (синдром Горлина, МЭН — III)[править | править код]
В данный синдром вошли те же опухоли, что и в МЭН IIa, однако первичный гиперпаратиреоз проявляется реже, а медуллярная карцинома щитовидной железы протекает крайне злокачественно. Выявляется в возрасте 4…37 лет. Отличается от МЭН IIa наличием нейрином (невром) слизистых оболочек и расстройств опорно-двигательного аппарата (марфаноподобная внешность, искривление позвоночного столба, грудной клетки, наличие симптома конской стопы, вывихов головок бедренных костей, арахнодактилия). Нейриномы чаще локализуются на губах, щеках, языке, других отделах желудочно-кишечного тракта и представляют собой бело-розовые безболезненные узелки диаметром от 1…3 мм до 1 см[2].
Клиническая картина[править | править код]
Внешний вид пациентов — характерен прогнатизм, значительное утолщение губ («негроидный» вид), нейриномы слизистых оболочек, нарушения скелета, арахнодактилия.
Клиническая картина определяется наличием соответствующих опухолей[6]:
- медуллярная карцинома щитовидной железы — присутствует практически у всех пациентов. Чем раньше проведена тиреоидэктомия, тем лучше прогноз;
- феохромоцитома встречается приблизительно в 30% случаев;
- первичный гиперпаратиреоз встречается менее 5% случаев;
- множественные нейриномы (невромы) слизистых оболочек обнаруживают более чем в 95% случаев. Нейриномы особенно заметны на губах, веках и языке, придавая лицу характерный вид;
- Нейриномы
Нейрофиброма подслизистой оболочки губы 13-летнего пациента (синдром МЭН типа IIb)
Нейрофибромы края языка 23-летней пациентки с синдромом МЭН типа IIb
Видны нервные волокна роговицы у 27-летней пациентки с синдромом МЭН типа IIb
- другие частые проявления МЭН типа IIb: марфаноподобная внешность, прогерия, воронкообразная деформация грудной клетки, утолщение нервов роговицы, ганглионевромы желудочно-кишечного тракта, мегаколон. Утолщение нервов роговицы иногда наблюдают и при МЭН IIa.
- симптоматика со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, нарушения перистальтики, запоры) может возникать в раннем детском возрасте и быть первым признаком МЭН типа IIb.
Диагностика[править | править код]
- УЗИ щитовидной железы;
- определение уровня тирокальцитонина (пентагастрировый тест), кальция и CEA в крови, экскрецию ванилил-миндальной и гомованилиновой кислоты, адреналина, норадреналина, паратгормона;
- генетический скрининг (мутации RET-онкогена) — обязательное обследование родственников первой и второй степени родства.
Лечение[править | править код]
- Начинают с удаления феохромоцитомы.
- Затем проводят экстирпацию щитовидной железы с удалением шейных лимфатических узлов и клетчатки.
- Назначают препараты тироксина для компенсации послеоперационного гипотиреоза.
- После этого приступают к лечению гиперпаратиреоза и других отклонений.
В неоперабельных случаях и если операция выполнена не радикально — назначают октреотид (синтетический аналог соматостатина) и химиотерапевтические препараты.[6]
Прогноз[править | править код]
При синдроме множественной эндокринной неоплазии определяется степенью злокачественности медуллярной карциномы щитовидной железы, благоприятный прогноз маловероятен[2].
Примечания[править | править код]
- ↑ Monarch Disease Ontology release 2018-06-29sonu — 2018-06-29 — 2018.
- ↑ 1 2 3 4 Малая энциклопедия врача-эндокринолога / Под ред. А. С. Ефимова. — 1-е изд. — К.: Медкнига, ДСГ Лтд, Киев, 2007. — С. 238-241. — 360 с. — («Библиотечка практикующего врача»). — 5000 экз. — ISBN 966-7013-23-5.
- ↑ Carney J.A. Familial multiple endocrine neoplasia: the first 100 years. // Amer. J. Surg. Pathol.— 2005,— Vol. 29, № 2, P.— 254—274.
- ↑ Donis-Keller H., Dou S., Chi D., Carlson K.M., Toshima K., Lairmore T.C., Howe J.R., Moley J.F., Goodfellow P., Wells S.A. Jr. (1993) Mutations in the RET proto-oncogene are associated with MEN 2A and FMTC. // Hum Mol Genet 2(7), P.— 851—856.
- ↑ Guru S.C., Manickam P., Crabtree J.S., Olufemi S.E., Agarwal S.K., Debelenko L.V. Identification and characterization of the multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1) gene. // J. Intern Med.— Vol. 243, № 6, P.— 433—439.
- ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Эндокринология / Под ред. Н. Лавина. — 2-е изд. Пер. с англ. — М.: Практика, 1999. — С. 891—897. — 1128 с. — 10 000 экз. — ISBN 5-89816-018-3.
См. также[править | править код]
Ссылки[править | править код]
Источник
Синдром МЭН – 2: механизм развития, симптоматика, методы диагностики и лечения
Множественная эндокринная неоплазия второго типа (синдром МЭН 2 типа) – это симптомокомплекс, объединяющий группу патологических состояний, для которых характерно наличие новообразования или гиперпластического процесса из клеток нейроэктодермы, поражающего два и более органов эндокринной системы.
Практически в 100% случаев диагностики МЭН-2 одним из новообразований является медуллярный рак щитовидной железы. Различают синдром Сиппла, или множественную эндокринную неоплазию 2А типа, при котором медуллярный рак щитовидной железы сочетается с феохромоцитомой и поражением паращитовидных желез, и синдром Горлина, или множественную эндокринную неоплазию 2Б типа, при котором наряду с феохромоцитомой и раком щитовидной железы диагностируют множественные ганглионейромы слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта.
Механизм развития МЭН – 2
Причины развития новообразований до настоящего времени достоверно не известны. Наследуются обе разновидности МЭН-2 по аутосомно-доминантному типу, с высокой степенью проявления в аллелях и вариабельностью степени проявления различных признаков заболевания. Патологические проявления множественной эндокринной неоплазии формируются по двухступенчатой схеме: вначале генетическая мутация повышает риск развития неопластических трансформаций, а впоследствии соматическая мутация ведет к развитию новообразования в определенных клетках и тканях.
Так как в ходе мутации поражаются участки десятой хромосомы, содержащей вещество, влияющее на развитие нервной пластинки и её производных, клинически при множественной эндокринной неоплазии второго типа определяется поражение парафолликулярных клеток, медуллярной части надпочечников и других тканей, имеющих нейроклеточную природу.
Симптомы МЭН – 2А и МЭН – 2Б
Обычно первые клинические проявления синдрома множественных эндокринных неоплазий начинаются с обнаружения признаков медуллярного рака щитовидной железы. Из-за того, что заболевание имеет длительный латентный период, характеризующийся бессимптомным течением, ранняя диагностика его затруднена. Встречаемость карциномы у мужчин и женщин примерно одинакова. Первыми признаками заболевания могут быть жалобы на боли в животе спастического характера, выраженную диарею. При первом обращении больных во время осмотра у них обнаруживается эутиреоидный зоб, с наличием множественных или солитарных узлов. Если врач обнаруживает при пальпации изменение консистенции (уплотнение) и увеличение шейных лимфатических узлов, это может свидетельствовать о наличии в них метастазов.
В случае значительного распространения опухолевого процесса и наличия метастазов в переднем средостении, больные жалуются на затруднение и боли при вдохе, одышку при нагрузке и в состоянии покоя. Почти у половины больных медуллярный рак метастазирует в легкие, кости скелета и печень, в редких случаях – в мягкие ткани и головной мозг.
Длительность клинического периода медуллярного рака щитовидной железы у разных больных варьирует от 3 до 10 лет, а его клетки могут вырабатывать, помимо традиционного кальцитонина, кортикотропин, серотонин, соматостатин, простагландины и ряд других биологически активных веществ. Патологический процесс может осложниться компрессионными переломами и расплавлением позвонков, что приводит к повреждению спинного мозга и развитию паралича. При отсутствии своевременного лечения медуллярный рак щитовидной железы прогрессирует и может завершиться летальным исходом в результате легочного кровотечения, печеночной желтухи или истощения.
Феохромоцитома – вторая по частоте встречаемости опухоль, наблюдаемая при синдроме множественной эндокринной неоплазии второго типа, которая располагается в надпочечниках, поражая чаще один из них. Развивается она обычно в возрасте 35-45 лет и сопровождается постоянным или периодическим повышением артериального давления, повышением основного обмена веществ, учащением сердцебиения, потливостью, истощением и увеличением содержания глюкозы в крови из-за избыточной выработки катехоламинов. Причем, артериальная гипертензия при феохромоцитоме может развиваться постепенно, с периодическим развитием гипертонических кризов, а может быть стабильно высокой. При пароксизмальной артериальной гипертензии давление поднимается до критических цифр лишь в период криза, а в остальное время держится на стабильном уровне.
Гипертонические кризы могут быть спровоцированы физической или эмоциональной перегрузкой, переохлаждением, приемом обезболивающих препаратов, а длительность их может варьировать от нескольких минут до нескольких дней. Начало криза всегда внезапное. Для него характерно появление головной и загрудинной боли, боли в области сердца и живота. Больные становятся раздражительными, потливыми, жалуются на чувство страха. Гипертонический криз опасен своими осложнениями в виде фибрилляции желудочков, острой сердечно-сосудистой недостаточности и геморрагического инсульта, приводящих к смертельному исходу.
При синдроме множественных эндокринных неоплазий 2А типа наряду с вышеуказанными новообразованиями выявляются гиперпластические процессы околощитовидных желез, что влечет за собой увеличение секреции паратгормона. Больные предъявляют жалобы на общую слабость, тошноту, боли в эпигастрии, изредка – на почечные колики из-за отхождения камней и солей. Кризов из-за увеличения содержания кальция в крови практически не наблюдается.
При синдроме МЭН – 2Б, наряду с медуллярной карциномой щитовидной железы и феохромоцитомой наблюдается такой специфический признак, как множественные ганлионейромы слизистой оболочки всего желудочно-кишечного тракта, начиная от губ и слизистой полости рта, заканчивая анусом. Кроме того, для большинства больных характерен марфаноподобный внешний облик – удлиненные конечности и пальцы, чрезмерная подвижность суставов, тремы между зубами, деформация митрального клапана сердца.
Методы диагностики синдрома МЭН – 2
Жалобы больных, анамнестические данные, а также показатели физикального обследования сходны с таковыми при отдельных формах новообразований – феохромоцитоме, синдроме гиперпаратиреоза, медуллярном раке щитовидной железы.
Лабораторная диагностика играет одну из ключевых ролей в распознавании МЭН – 2. Так, например, при подозрении на медуллярный рак щитовидной железы обязательным считают определение базального и стимулированного введением глюконата кальция уровня кальцитонина. Для подтверждения наличия в организме феохромоцитомы определяют содержание метанефрина и норметанефрина в суточной моче. А увеличение секреции паратгормона подтверждается определением его концентрации, а также содержания ионов кальция и фосфора в сыворотке крови.
Для выявления всех новообразований, составляющих основу синдрома множественных эндокринных неоплазий, одними из наиболее информативных являются инструментальные методы исследования. В частности, для диагностики медуллярной карциномы щитовидной железы прибегают к ультразвуковому исследованию самой железы и близлежащих лимфатических узлов, спиральной компьютерной томографии, позволяющей выявить распространенность опухолевых метастазов, сцинтиграфии с метайодбензилгуанидином (МИБГ).
Ультразвуковое исследование, компьютерная и магнитно-резонансная томография позволяют распознать феохромоцитому, поражающую кору надпочечников, и гиперплазию паращитовидных желез.
При обнаружении медуллярного рака щитовидной железы больного обязательно подвергают генетическому исследованию на мутацию в протоонкогене RET. При обнаружении генетической основы синдрома даже при отсутствии клинических признаков ежегодно проводят анализы гормонов – кальцитонина и катехоламинов, с целью раннего распознавания синдрома МЭН – 2.
Лечение МЭН – 2
Основной стратегией лечебных мероприятий при множественной эндокринной неоплазии 2 типа является избавление от опухолевых очагов и последующая коррекция гормональных нарушений. Больных госпитализируют в случаях показаний к оперативному вмешательству и при проведении диагностических процедур у пациентов, находящихся в тяжелом состоянии.
Консервативная терапия складывается лишь из назначения препаратов для устранения симптомов заболевания. Лечение и профилактика медуллярного рака щитовидной железы предполагает исключительно оперативный путь, подразумевающий тотальное удаление щитовидной железы с клетчаткой и лимфатическими узлами околотрахеальной зоны. Если в процесс вовлекаются лимфатические узлы бокового шейного треугольника, их также удаляют. При отдаленных метастазах хирургическое вмешательство малоэффективно, за исключением случаев, когда удаление новообразования устраняет симптомы гормональнозависимой диареи.
Медуллярный рак щитовидной железы нечувствителен к лучевой терапии, химиотерапии и гипертермии. Поэтому при выявлении МЭН – 2- носительства в результате исследования RET-протоонкогена показано профилактическое удаление щитовидной железы в раннем возрасте.
Если медуллярный рак щитовидной железы сочетается с феохромоцитомой, лечение начинают с удаления опухоли коры надпочечников, а именно с проведения адреналэктомии при одностороннем поражении и удалении обоих надпочечников при двустороннем поражении. С профилактической целью удаление обоих надпочечников не предусмотрено.
При гиперплазии паращитовидных желез поражение всех четырех желез одновременно наблюдается крайне редко, однако целесообразно проведение их полноценной ревизии. Увеличенные железы удаляют полностью, либо частично. Удаление паращитовидных желез при хирургическом вмешательстве на щитовидной железе возможно лишь после подтверждения гиперпаратиреоза на основании биохимических данных. Так как агрессивность гиперпаратиреоза в общем течении синдрома МЭН – 2 невысока, удаление паращитовидных желез с профилактической целью не практикуется.
Вследствие того, что медуллярный рак щитовидной железы и феохромоцитома способны рецидивировать даже после хирургического вмешательства, больные с синдромом МЭН – 2 на протяжении всей жизни должны находиться под наблюдением. Рекомендовано ежегодное исследование крови на содержание кальцитонина после стимуляции глюконатом кальция, ионизированного кальция и паратгормона (для больных с МЭН – 2А), а также исследование суточной мочи на содержание катехоламинов.
Интраоперационный нейромониторинг
Интраоперационный нейромониторинг – методика контроля электрической активности гортанных нервов, обеспечивающих подвижность голосовых связок, во время операции. При проведении мониторинга хирург имеет возможность каждую секунду оценивать состояние гортанных нервов и соответственно менять план операции. Нейромониторнг позволяет резко снизить вероятность развития нарушения голоса после операций на щитовидной железе и околощитовидных железах.
Источник