Синдром множественных эндокринных неоплазий презентация

Балдин Алексей Викторович, 5 курс, ЛФ, 48 группа
Руководитель к.м.н. асс. Кафедры эндокринологии Моргунова Татьяна Борисовна

Гарднер Д., Шобек Д. – Базисная и клиническая эндокринология. Книга 2 / Пер. с англ. под ред. член-корр. РАМН, профессора Г.А.Мельниченко – М.: Издательство БИНОМ, 2013 – стр. 550

Опухоль гипофиза
Опухоли островковых клеток поджелудочной железы
Гиперплазия паращитовидных желез
Множественный эндокринный аденоматоз
=
МЭН 1
1954, P. Wermer

Медуллярная карцинома щитовидной железы
Аденома паращитовидных желез
Невромы слизистых оболочек
Феохромоцитома
1961, Sipple J.H. The association of pheochromocytoma with carcinoma of the thyroid gland. // Amer. J. med.— 1961
1968, МЭН 2 синдром?
МЭН 2
1974, Sizemor e
МЭН 2В
МЭН 2А

МЭН 1
(синдром Вермера)
МЭН 2
МЭН 2 A
(синдром Сипла)
МЭН 2 B
( синдром Горлина )
Опухоли и/или гиперплазия паращитовидных желез
(95% случаев)
Медулярный рак щитовидной железы
(80-100% случаев)
Медулярный рак щитовидной железы
(100% случаев)
Островково-клеточные опухоли ( инсулинома, гастринома, глюкагонома и др.)
(30-80% случаев)
Феохромоцитома
(40% случаев)
Феохромоцитома
(50% случаев)
Опухоли гипофиза
( пролактинома, соматотропинома )
(54% случаев)
Гиперпаратиреоз
(25% случаев)
Невромы слизистых оболочек (100%), марфаноподобная внешность (75%), нейропатии ( > 40%)
И.И.Дедов, Г.А.Мельниченко, В.Ф.Фадеев – Эндокринология. – М.: ГЭОТАР – Медиа, 2007 – стр. 401

Множественные мутации
Инициированные мутацией одного гена
Синдромы МЭН
МЭН 2 синдром
(МЭН2А и МЭН2Б)
Нейрофиброматоз 1 типа
Болезнь
Гиппеля – Линдау
Синдром Маккьюна – Олбрайта
Синдром Карнея (комплекс Карни )
МЭН 1
синдром
Shlomo Melmed, MD, Kenneth S. Polonsky, MD, P. Reed Larsen, MD, FACP, FRCP, Henry M. Kronenberg, MD – Williams textbook of endocrinology.—12th ed. / page 1729

Аденома паращитовидных желез (95%)
Энтеропанкреатические опухоли:
гастринома (40%)
инсулинома (10%)
нефункциональные (20%)
другие ( глюкагонома, ВИПома, и т.д.) ( <1 %)
Передняя доля гипофиза (10%):
пролактинома (25%)
другие (нефункциональная 10%, АКТГ-продуцирующая 2%, ТТГ-продуцирующая 5 %)
Опухоли из клеток передней кишки:
Нефункциональный карциноид тимуса (2%)
Нефункциональный бронхиальный карциноид (4%)
Нефункциональная желудочная энтерохромафино -подобная опухоль (10%)
Неоплазия коры надпочечников:
нефункциональные (30%)
функциональные или злокачественная (2%)
феохромоцитома ( <1%)
Не эндокринные неоплазии
ангиофиброма (85%)
коллагенома (70%)
липома (30%)
лейомиома, в том числе матки (25%)
менингиома (5%)
Типы неоплазий при МЭН 1 синдроме
Shlomo Melmed, MD, Kenneth S. Polonsky, MD, P. Reed Larsen, MD, FACP, FRCP, Henry M. Kronenberg, MD – Williams textbook of endocrinology.—12th ed. / page 17 30, table 41-1

Реклама. Продолжение ниже

МЭН 2А
Медулярный рак щитовидной железы (80-100%)
Феохромоцитома (40%)
Гиперпаратиреоз (25%)
МЭН 2В
Медулярный рак щитовидной железы (80-100%)
Феохромоцитома (50%)
Множественные невромы слизистых (100%)
Ганглинейроматоз ЖКТ ( > 40%)
Типы неоплазий при МЭН 2 синдроме
Гарднер Д., Шобек Д. – Базисная и клиническая эндокринология. Книга 2 / Пер. с англ. под ред. член-корр. РАМН, профессора Г.А.Мельниченко – М.: Издательство БИНОМ, 2013 – стр. 556, таблица 23.2

Другие МЭН синдромы
Комплекс Карни
микроузелковая гиперплазия коры надпочечников (АКТГ-независимая форма синдрома Кушинга )
фолликулярный рак ЩЖ
рак коры надпочечников
соматотропинома
пролактинома
сертолиомы яичек
кисты яичников
Синдром Маккьюна -Олбрайта
гипертиреоз
гиперкортицизм
гонадотропин-независимое преждевременное половое развитие
фиброзная дисплазия костной ткани
частое развитие опухолей или узелковой гиперплазии ряда эндокринных желез
Болезнь Гиппеля-Линдау
феохромацитомы
островковоклеточные опухоли поджелудочной железы
кисты поджелудочной железы, почек, придатков яичка
Нейрофиброматоз 1 типа
феохромацитомы
гиперпаратиреоз
МРЩЖ
карциноидные опухоли стенки ДПК, продуцирующие соматостатин
Гарднер Д., Шобек Д. – Базисная и клиническая эндокринология. Книга 2 / Пер. с англ. под ред. член-корр. РАМН, профессора Г.А.Мельниченко – М.: Издательство БИНОМ, 2013 – стр. 561-562

Синдром МЭН 1 типа
(синдром Вермера)
аутосомно-доминантно наследуемое сочетание гиперплазии паращитовидных желез с островково-клеточными опухолями и аденомами гипофиза
Распространенность в популяции: 2-3 случая на 100 000 населения
И.И.Дедов, Г.А.Мельниченко, В.Ф.Фадеев – Эндокринология. – М.: ГЭОТАР – Медиа, 2007 – стр. 402

Частота развития эндокринных опухолей при синдроме МЭН 1 типа в зависимости от возраста
Возраст, г
Пациенты с опухолью, n
Shlomo Melmed, MD, Kenneth S. Polonsky, MD, P. Reed Larsen, MD, FACP, FRCP, Henry M. Kronenberg, MD – Williams textbook of endocrinology.—12th ed. / page 1730, Fig. 41-1

Особенности гиперпаратиреоза при МЭН 1 типа
Манифестация к 25 годам
Соотношение мужчины-женщины 1:1
Ассиметричная гиперплазия всех паращитовидных желез
Не перерождается в рак паращитовидных желез
Shlomo Melmed, MD, Kenneth S. Polonsky, MD, P. Reed Larsen, MD, FACP, FRCP, Henry M. Kronenberg, MD – Williams textbook of endocrinology.—12th ed. / page 17 29-1731

Особенности панкреато -дуоденальных опухолей при МЭН 1 типа
Гастринома
малигнизируется
ранняя манифестация
синдром Золлингера – Эллисона (СЗЭ)
локализация под слизистой двенадцатиперстной кишки, малый размер, мультицентрический характер роста
высокая частота метастазирования
менее агрессивна
Инсулинома
доброкачественная
единичная опухоль
клинические и диагностические критерии спорадической инсулиномы
Shlomo Melmed, MD, Kenneth S. Polonsky, MD, P. Reed Larsen, MD, FACP, FRCP, Henry M. Kronenberg, MD – Williams textbook of endocrinology.—12th ed. / page 1732-1734

Особенности опухолей гипофиза при МЭН 1 типа
Макроаденомы
Трудно поддаются терапии
Агрессивный рост
Редко малигнизирует
Shlomo Melmed, MD, Kenneth S. Polonsky, MD, P. Reed Larsen, MD, FACP, FRCP, Henry M. Kronenberg, MD – Williams textbook of endocrinology.—12th ed. / page 173 5

Реклама. Продолжение ниже

Зародышевые клетки
Клетка околощитовидной железы
Дефектный аллель МЭН 1
Дефектный аллель МЭН 1
Нормальный аллель
Делеция нормального аллеля вследствие крупной делеции ДНК
Соматическая мутация
Гарднер Д., Шобек Д. – Базисная и клиническая эндокринология. Книга 2 / Пер. с англ. под ред. член-корр. РАМН, профессора Г.А.Мельниченко – М.: Издательство БИНОМ, 2013 – стр. 552, Рис. 23.1

Спорадический случай
Зародышевые клетки
Клетка околощитовидной железы
Нормальный аллель
Гарднер Д., Шобек Д. – Базисная и клиническая эндокринология. Книга 2 / Пер. с англ. под ред. член-корр. РАМН, профессора Г.А.Мельниченко – М.: Издательство БИНОМ, 2013 – стр. 552, Рис. 23.1

1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
P12L
L22R
313delC 
357del4 (2)
R98X, S84 ins2, S84del4, 185del4
416delC (5)
R108X
K120X 
512delC (6)
(2) K119del
H139D, H139Y 
F144V
A160P
A176P
W183S
W183X, W183X
W198X
713delG
735del4 (2), V211del14
A242V
Q260X 
W265X 
L286P
A309P
T334R
(3) E363del
S308X
Y312X
Y323X
1132delG
1202del2 
1280delG 
R415X
W436X
D418del
W436R
F447S 
R460X (2)
D148del8
1509ins2
1650delC, 1650insC (2)
R527X, 1699delA etc
100 тыс.пар
нуклеотидов
E26K
R108X
934+1(G->A)
1812del5
186F
358del4
F110L
545insT
1341 del13
764+3(A->G)
1461delG
1650insC
358del25
483delAT
875insA
1212del17
1279ins11
W126G
F159C
K502M
D418N
A535V
S543L
M561T
Наблюдения в Европе
Наблюдения в США
Околощитовидные железы
Гастринома
Инсулинома
Гипофиз
Карциноид легких
Гарднер Д., Шобек Д. – Базисная и клиническая эндокринология. Книга 2 / Пер. с англ. под ред. член-корр. РАМН, профессора Г.А.Мельниченко – М.: Издательство БИНОМ, 2013 – стр. 553, Рис. 23.2
Ген MEN1

Больные с высоким риском МЭН 1
Уровень гастрина в сыворотке
Уровень пролактина в сыворотке
Ежегодно уровни Ca2+ и ПТГ в сыворотке
повышены
норма
повышены
повышены
норма
норма
Субтотальная паратиреоид-эктомия
Ежегодные обследова-ния до 45-летнего возраста
Ежегодные обследова-ния
Гиперхлор -гидрия
Ингибиторы протонного насоса
? Ревизия поджелудочной железы и 12-перстной кишки
норма
Продолжать ежегодные обследования
Исключение лекарственной гиперпролак-тинемии
МРТ турецкого седла
норма
Ежегодное обследование
Бромокриптин,
? транссфеноидальная резекция
? Проба с секретином
Гарднер Д., Шобек Д. – Базисная и клиническая эндокринология. Книга 2 / Пер. с англ. под ред. член-корр. РАМН, профессора Г.А.Мельниченко – М.: Издательство БИНОМ, 2013 – стр. 555, Рис. 23.3

Больные с высоким риском МЭН 1
Уровни инсулина и глюкозы натощак
Повышены
Н орма
Эндоскопическое УЗИ и МРТ живота
Хирургическая ревизия
Продолжать ежегодные исследования
Уровень ИФР -1 в сыворотке
Уровень гормона роста
Продолжать ежегодные исследования
МРТ турецкого седла
Транссфеноидальная резекция, лучевая терапия или октреотид
Н орма
Повышены
Гарднер Д., Шобек Д. – Базисная и клиническая эндокринология. Книга 2 / Пер. с англ. под ред. член-корр. РАМН, профессора Г.А.Мельниченко – М.: Издательство БИНОМ, 2013 – стр. 555, Рис. 23.3

МЭН 2А (синдром Сиппла )
Медулярный рак щитовидной железы (80-100%)
Феохромоцитома (40%)
Гиперпаратиреоз (25%)
МЭН 2В
Медулярный рак щитовидной железы (80-100%)
Феохромоцитома (50%)
Множественные невромы слизистых (100%)
Ганглинейроматоз ЖКТ ( > 40%)
Синдром МЭН 2 типа
Гарднер Д., Шобек Д. – Базисная и клиническая эндокринология. Книга 2 / Пер. с англ. под ред. член-корр. РАМН, профессора Г.А.Мельниченко – М.: Издательство БИНОМ, 2013 – стр. 556, таблица 23.2
Распространенность в популяции: 1-10 случаев на 100 000 населения

Структура рецепторного комплекса GDNFR- α / RET. GDNF – лиганд ( нейротропный фактор глиального происхождения); GDNFR- α – его рецептор;
ТКД – тирозинкиназный домен RET
FN
GD
FN
GD
RET
GDNFR- α
RET
GDNFR- α
GDNFR- α
GDNFR- α
FN
GD
GDNFR- α
ТКД
ТКД
Гарднер Д., Шобек Д. – Базисная и клиническая эндокринология. Книга 2 / Пер. с англ. под ред. член-корр. РАМН, профессора Г.А.Мельниченко – М.: Издательство БИНОМ, 2013 – стр. 557, Рис. 23.5

Клеточная мембрана
Cys 609
Cys 611
Cys 618
Cys 620
Cys 630
Cys 634
Glu 768
Leu 790
Tyr 791
Val 804
Ala 883
Ser 891
Ser 904
Met 918
Ser 922
Тирозинкиназный
домен
Домен, богатый
Остатками цистеина
Кадхериноподобный
домен
Гарднер Д., Шобек Д. – Базисная и клиническая эндокринология. Книга 2 / Пер. с англ. под ред. член-корр. РАМН, профессора Г.А.Мельниченко – М.: Издательство БИНОМ, 2013 – стр. 558, Рис. 23.6

СА ++
NH 2
Y752
Y905
Y928
RET9
RET51
Y981
Y1015
Y1062
Y1096
Grb 7/10
STAT3
Src
GFR- α
(1-4)
PLC
Enigma
Shc
Shc
IRS 1/2
FRS2
DOK1-5
Кадхериноподобный
домен
Shlomo Melmed, MD, Kenneth S. Polonsky, MD, P. Reed Larsen, MD, FACP, FRCP, Henry M. Kronenberg, MD – Williams textbook of endocrinology.—12th ed. / page 1746, Fig 41-11

Особенности медуллярный рака щитовидной железы при МЭН 2 типа
МЭН 2А
ранняя манифестация
предраковые изменения – гиперплазия парафолликулярных клеток ЩЖ
мультицентрический рост
С-клеточная гиперплазия
МЭН 2В
очень ранняя манифестация
предраковые изменения – гиперплазия парафолликулярных клеток ЩЖ
более агрессивен, чем при МЭН 2В: быстрый рост, раннее метастазирование
мультицентрический рост
С-клеточная гиперплазия
Shlomo Melmed, MD, Kenneth S. Polonsky, MD, P. Reed Larsen, MD, FACP, FRCP, Henry M. Kronenberg, MD – Williams textbook of endocrinology.—12th ed. / page 17 47-1753

Особенности феохромоцитомы при
МЭН 2 типа
Ранняя манифестация
Редко злокачественные
Д вусторонние
Предшествует гиперплазия мозгового вещества надпочечников
Shlomo Melmed, MD, Kenneth S. Polonsky, MD, P. Reed Larsen, MD, FACP, FRCP, Henry M. Kronenberg, MD – Williams textbook of endocrinology.—12th ed. / page 17 53-1754

Другие фенотипические проявления МЭН 2 типа
МЭН 2А
изолированный семейный медуллярный раз щитовидной железы
болезнь Гирш c прунга
МЭН 2В
ганглионевромы кишечника
невромы слизистых
марфаноидная внешность
утолщение нервов роговицы
Shlomo Melmed, MD, Kenneth S. Polonsky, MD, P. Reed Larsen, MD, FACP, FRCP, Henry M. Kronenberg, MD – Williams textbook of endocrinology.—12th ed. / page 17 44, Fig. 41.9

Больные с высоким риском МЭН 1
Выявление специфических для данной семьи мутаций гена RET
Положительный результат
Тотальная тиреоидэктомия
Отрицательный результат
Дальнейший анализ не нужен
Последующее определение уровня кальцитонина
Ca2+ и ПТГ
Определение базального и стимулированного уровня кальцитонина
Повышены
Норма
Ежегодная проверка
Ежегодная проверка
Резекция околощитовидной железы или тотальная паратиреоидэктомия

Больные с высоким риском МЭН 1
Положительный результат
…
Определение катехоламинов или их метаболитов в плазме и моче
Положительный результат
Отрицательный результат
Ежегодная проверка
МРТ или сканирование с МЙБГ для визуализации опухоли
Двустороннее увеличение надпочечников
Двусторонняя адреналэктомия
Увеличение одного надпочечника
Односторонняя адреналэктомия
Ежегодные биохимические и лучевые исследования для оценки состояния второго надпочечника