Синдром недержания пигмента блоха сульцбергера
Синдром Блоха-Сульцбергера – наследственная форма нарушения пигментации кожи, которая часто сочетается с пороками развития зубов, волос, ногтей и глаз. Симптомы заболевания характеризуются выраженной стадийностью – сначала на коже появляется эритематозная сыпь в виде пятен и линий, затем на ее месте развивается гиперкератоз, сменяющийся пятнами и последующей гипопигментацией с атрофией кожных покровов. Диагностика синдрома Блоха-Сульцбергера производится на основании данных настоящего статуса больного, гистологического исследования образцов кожи в области поражения, изучения наследственного анамнеза и молекулярно-генетических анализов. Специфического лечения этой патологии на сегодняшний момент не существует, используют симптоматические и поддерживающие мероприятия различного характера.
Общие сведения
Синдром Блоха-Сульцбергера (семейная форма недержания пигмента, нейрокожный меланобластоз) – генетическое заболевание, характеризующееся нарушением метаболизма меланина в коже и рядом сопутствующих пороков развития. Впервые это заболевание было описано в 1926 году швейцарским дерматологом Б. Блохом, затем более детальное изучение данной патологии провел американский педиатр М. Сульцбергер в 1929 году и, независимо от предыдущих исследователей, немецкий врач Г. Сименс. Именно поэтому в литературе можно найти другое название этого заболевания – синдром Блоха-Сименса. Удалось выяснить, что патология наследуется сцепленно с Х-хромосомой, при этом мутантный аллель является доминантным. По этой причине синдром Блоха-Сульцбергера во много раз чаще встречается у девочек – половое распределение составляет примерно 6:210, так как наличие этой мутации у эмбрионов мужского пола практически всегда является летальным и приводит к самопроизвольному прерыванию беременности. Развитие заболевания у мальчиков может быть обусловлено генетическим мозаицизмом, наличием сопутствующего синдрома Клайнфельтера или редких точечных «мягких» мутаций. Общая встречаемость синдрома Блоха-Сульцбергера составляет примерно 1 случай на 75 000 новорожденных.
Синдром Блоха-Сульцбергера
Причины синдрома Блоха-Сульцбергера
При синдроме Блоха-Сульцбергера происходит повреждение гена IKBKG, который располагается на Х-хромосоме. Продуктом его экспрессии является многофункциональный сложный белок – регуляторная субъединица NEMO-ингибиторной киназы, участвующей в сигнальной системе важного транскрипционного фактора (NF-каппа-B). Этот фактор и соответствующий ему сигнальный путь регулирует огромное количество различных процессов в организме человека – участвует в процессах адаптации при стрессе, иммунном ответе, некоторых формах воспалительных реакций, процессах клеточной адгезии, а также тормозит процессы апоптоза. Наиболее часто причиной синдрома Блоха-Сульцбергера становятся крупные транслокации и делеции гена IKBKG, в результате чего экспрессия и выделение белка с этого гена полностью прекращаются.
Поскольку у женщин имеется две Х-хромосомы, при наличии второй нормальной аллели гена IKBKG такая мутация не угрожает жизни, но обуславливает развитие синдрома Блоха-Сульцбергера. Известен факт, что в соматических клетках женского организма всегда активна только одна Х-хромосома, тогда как вторая сконденсирована в половой хроматин. Значительная вариабельность выраженности симптомов заболевания обусловлена распределением клеток, где активна хромосома именно с мутантной формой гена IKBKG. Как следствие, в вышеуказанных клетках не образуется регуляторной субъединицы NEMO-ингибиторной киназы, что и приводит к характерным порокам развития, формирующим клиническую картину синдрома Блоха-Сульцбергера. Кожные симптомы связаны с нарушением проницаемости мембран меланоцитов (в результате чего практически весь пигмент беспрепятственно покидает клетки) и аутоиммунными реакциями.
В отличие от женщин, у мужчин в норме есть лишь одна Х-хромосома, поэтому при наличии нонсенс-мутации в гене IKBKG выделение важного белка не происходит абсолютно во всех клетках организма. Это становится причиной массированного апоптоза гепатоцитов еще на этапе внутриутробного развития – в норме этот процесс задерживается как раз системой NF-каппа-B. Развитие нарушений, подобных синдрому Блоха-Сульцбергера, у мальчиков возможно при наличии сопутствующего синдрома Клайнфельтера (кариотипа XXY) или генетического мозаицизма, когда только часть клеток в организме имеет дефект гена IKBKG. В последние годы были выявлены точечные мутации этого гена, которые не приводят к полной остановке транскрипции, но изменяют структуру конечного белка. Однако чаще всего у мальчиков с такими дефектами возникает не синдром Блоха-Сульцбергера, а другие генетические заболевания – эктодермальные дисплазии, иммунодефициты, пороки развития скелета.
Симптомы синдрома Блоха-Сульцбергера
Одним из наиболее выраженных и распространенных проявлений синдрома Блоха-Сульцбергера является дерматоз, который обнаруживается при рождении или (реже) возникает на протяжении первых дней жизни новорожденного. В развитии изменений кожных покровов при этой патологии наблюдается характерная стадийность, что также является важным диагностическим признаком. Локализация таких изменений – на боковых поверхностях конечностей, туловища, шеи, вдоль линий Шарко или проекций основных нервных стволов. В большинстве случаев выделяется четыре основных стадии кожных симптомов синдрома Блоха-Сульцбергера:
1-я стадия – воспалительная или везикулобуллезная. Начинается при рождении больного или на протяжении 2-3 недель жизни и длится до возраста 3-8 месяцев. На этом этапе заболевания возникают везикулы, эритематозная сыпь, возможно развитие пузырей и пустул. С учетом возраста больных синдромом Блоха-Сульцбергера существует определенный риск инфекционных осложнений на пораженных участках кожи.
2-я стадия – гипертрофическая или веррукозная. Характеризуется развитием на пораженных участках тела гиперкератоза в виде бляшек, бородавчатых и лихеноидных разрастаний. Их распределение, как правило, симметричное и линейное, вдоль линий Шарко или проекций нервных стволов. Длительность этой стадии синдрома Блоха-Сульцбергера составляет несколько месяцев (до возраста одного года), у некоторых больных может отсутствовать.
3-я стадия – пигментная. На этом этапе заболевания у больных на пораженных участках кожи возникают очаги гиперпигментации различных форм и размеров темно-коричневого цвета. Почти у половины пациентов с синдромом Блоха-Сульцбергера такие очаги появляются на неизмененных участках тела и не связаны с высыпаниями, характерными для предыдущих стадий. Длительность гиперпигментации составляет несколько лет, обычно – до периода полового созревания.
4-я стадия – атрофическая. Характеризуется потерей пигмента на очагах поражения с развитием признаков атрофии кожи. У некоторых больных синдромом Блоха-Сульцбергера такие проявления могут быть выражены очень слабо, в отдельных случаях симптомы заболевания полностью исчезают после завершения полового созревания.
Помимо кожных проявлений, синдром Блоха-Сульцбергера может приводить к развитию очаговой алопеции, дистрофии ногтей. Почти у 80% больных отмечаются аномалии зубного ряда – искривления, отсутствие зубов. В половине случаев заболевания выявляются нарушения зрения – катаракта, косоглазие, атрофия зрительного нерва и некоторые другие расстройства. Умственное развитие при синдроме Блоха-Сульцбергера обычно не страдает, но возможна некоторая задержка. В редких случаях отмечается олигофрения. Все проявления заболевания имеют тенденцию к ослаблению после завершения подросткового периода.
Диагностика и лечение синдрома Блоха-Сульцбергера
Для определения синдрома Блоха-Сульцбергера используют множество диагностических методов и техник – дерматологический осмотр, изучение наследственного анамнеза, гистологическое исследование пораженных участков кожных покровов, молекулярно-генетические анализы. При осмотре выявляются разнообразные (в зависимости от возраста больных и стадии заболевания) изменения кожи эритематозного, везикулярного или гиперкератического характера, у старших пациентов может определяться очаговая гипер- или гипопигментация кожи. Помимо этих проявлений, при синдроме Блоха-Сульцбергера возможна дистрофия ногтей, алопеция, аномалии строения зубов.
Наследственный анамнез может выявить семейный, доминантный и сцепленный с Х-хромосомой характер наследования патологии. В некоторых случаях у матери больной в анамнезе отмечается несколько случаев самопроизвольного прерывания беременности – это связано с внутриутробной смертью плода мужского пола. Результаты гистологического исследования тканей кожи при синдроме Блоха-Сульцбергера зависят от стадии заболевания – на первом этапе обнаруживается спонгиоз, развитие эпидермальных пузырей, заполненных эозинофилами и фибриновыми массами. На второй стадии патологии выявляются признаки внутриэпителиальной кератинизации, акантоз и гиперкератоз, в дерме отмечается отек с нейтрофильной и эозинофильной инфильтрацией. На третьей стадии синдрома Блоха-Сульцбергера воспалительные изменения в дерме (отек, инфильтрация) исчезают, но наблюдается значительное накопление пигмента в верхних слоях кожи. Четвертая стадия характеризуется исчезновением пигмента, развитием фиброзной ткани и частичным исчезновением придатков кожи.
Молекулярно-генетическая диагностика синдрома Блоха-Сульцбергера выполняется врачом-генетиком и может быть произведена несколькими основными техниками. Прямое автоматическое секвенирование последовательности гена IKBKG позволяет выявить практически любые изменения в его структуре. Транслокации и делеции значительных участков гена, часто выступающие в качестве причины синдрома Блоха-Сульцбергера, можно обнаружить при помощи методики FISH-анализа. Данное заболевание также может быть подтверждено посредством исследования инактивации Х-хромосом в клетках пораженных тканей.
Специфического лечения синдрома Блоха-Сульцбергера на сегодняшний момент не существует, кожные поражения на воспалительном этапе заболевания обрабатываются антисептическими средствами и растворами для предотвращения инфекционных осложнений. Кроме того, рекомендуется местное назначение глюкокортикоидных стероидов для уменьшения воспаления, однако такое лечение следует производить с осторожностью, учитывая высокую проницаемость кожных покровов у детей младшего возраста. Другие проявления синдрома Блоха-Сульцбергера (пороки развития зубов, глаз) лечат при наличии показаний.
Прогноз и профилактика синдрома Блоха-Сульцбергера
Прогноз синдрома Блоха-Сульцбергера чаще всего благоприятный, так как с момента начала полового созревания проявления заболевания значительно ослабевают. Ухудшить прогноз могут изменения внутренних органов, нервной системы, глаз, нарушения которых изредка наблюдаются при этой патологии. Кроме того, в отдельных случаях синдрома Блоха-Сульцбергера может возникать первичный иммунодефицит, который также значительно ухудшает перспективы заболевания. Профилактика патологии сводится только к пренатальной диагностике и медико-генетическому консультированию родителей при отягощенной наследственности у будущей матери.
Источник
Что такое синдром Блоха-Сульцбергера?
Синдром Блоха-Сульцбергера (или недержание пигмента) — это генетическая эктодермальная дисплазия, поражающая кожу, волосы, зубы, микроциркуляторное русло и центральную нервную систему. Прогрессирующие изменения кожи происходят в четыре этапа, первый из которых появляется в раннем детстве или может присутствовать при рождении. Синдром Блоха-Сульцбергера является Х-сцепленным доминантным генетическим расстройством, вызванным изменениями (мутациями) в гене IKBKG.
Признаки и симптомы
— Кожные проявления.
Изменения кожи являются наиболее характерными и распространенными особенностями недержания пигмента. Они описаны в четыре стадии. На стадиях этапах поражения появляются в виде линий на руках и ногах или в виде закрученного рисунка на туловище. Они могут быть на лице и коже головы.
- Первая стадия может присутствовать при рождении или появится в раннем детстве. Первая фаза болезни состоит из покраснения или воспаления кожи (эритемы), волдырей и фурункулов, чаще всего поражающих конечности и кожу головы. Она может исчезать и возвращаться снова и снова, обычно, когда болезнь сопровождается лихорадкой. Эти повторения могут происходить годами.
- Вторая стадия может перекрывать первую и присутствовать при рождении. Во время этой фазы волдыри приобретают выпуклый, бородавчатый вид. Могут быть толстые корки или струпья с заживлением и участки потемневшей кожи (повышенная пигментация). На этой стадии вовлечены исключительно конечности. Такие рецидивы могут происходить в течение многих лет.
- Третья стадия может присутствовать при рождении у небольшого числа больных лиц, но обычно появляется в возрасте от 6 до 12 месяцев. На этом этапе кожа темнеет (гиперпигментируется). Гиперпигментация не всегда возникает в местах возникновения сыпи, как при I и II стадии. Сильная пигментация со временем может исчезнуть, хотя у многих пациентов она постоянна.
- Четвертая стадия называется «атрофической стадией». Есть предположения, что она может присутствовать уже при рождении, но не быть очевидной. На этой стадии кожа становится бледной или гипопигментированной и безволосой. Может уменьшиться количество потовых желез.
— Зубы проявления.
От 50 до 75 процентов людей с синдромом Блоха-Сульцбергера имеют аномалии зубов. Эти нарушения включают задержку прорезывания молочных зубов; ненормальные контуры зубов, придающие им вид колышков или конусов; или врожденное отсутствие как первичных, так и вторичных зубов (анодонтия); или маленькие зубы (микродонтия).
— Ногти.
У некоторых больных имеются ребристые, ямчатые, утолщенные (онихогрифоз) или вовсе ногти на руках и/или ногах могут отсутствовать. У некоторых пациентов болезненные образования могут развиваться под ногтем. Эти изменения могут быть постоянными.
— Волосы.
Приблизительно 50 процентов людей имеют патологические лысины на коже головы (алопеция). Алопеция может возникнуть, когда поражения первой и второй степени оставили шрамы или являются частью врожденной дисплазии кожи. Волосы могут быть грубыми и жесткими.
— Глазные проявления.
Почти треть людей имеют глазные нарушения. Наиболее серьезным, но наименее частым является врожденный маленький аномальный глаз. У любого пациента может быть нарушение роста кровеносных сосудов в мембране, выстилающей глаза (сетчатке). Если это произойдет, это обычно появляется в возрасте до пяти лет. Эта проблема может быть решена, если обнаружена на ранней стадии. Если его не лечить, это может вызвать отслоение сетчатки, приводящее к постоянному ухудшению зрения или полной слепоте.
— Нервная система.
У большинство людей с синдромом Блоха-Сульцбергера нет проблем в работе нервной системы. Однако у некоторых могут возникнуть тяжелые неврологические осложнения вследствие болезни, наиболее серьезным из которых являются врожденные или неонатальные инсульты. Некоторые пострадавшие могут испытывать эпизоды неконтролируемых электрических нарушений в мозге (эпилепсию). Около 30 процентов детей имеют медленное моторное развитие, мышечную слабость на одной или обеих сторонах тела, умственную отсталость.
— Другие признаки.
Иногда у лиц с заболеванием наблюдаются отклонения в развитии груди, начиная от появления лишних сосков и заканчивая полным отсутствием груди.
Имеются неподтвержденные сообщения о непереносимости тепла или отсутствии нормального потоотделения, но официально они не были изучены.
Причины
Синдром Блоха-Сульцбергера является Х-сцепленным доминантным генетическим расстройством, вызванным мутациями в гене IKBKG (ранее называвшемся NEMO). IKBKG кодирует белок, который помогает регулировать другие белки, помогающие защитить клетки от саморазрушения в ответ на определенные триггеры.
Х-сцепленные доминантные расстройства вызваны нарушением гена на Х-хромосоме и встречаются в основном у женщин. Женщины с этим редкими нарушениями страдают, когда имеют Х-хромосому с аномалией, вызывающей конкретное заболевание. Мужчины с аномальным геном для доминантного расстройства, связанного с Х, поражаются сильнее, чем женщины, и часто умирают во время родов. Выжившие мужчины могут иметь мутацию гена IKBKG с относительно мягкими эффектами, мутацию IKBKG только в некоторых клетках организма (мозаицизм) или дополнительную копию Х-хромосомы в каждой клетке.
Затронутые группы населения
В научной литературе зарегистрировано около 1200 случаев недержания пигмента. Большинство пострадавших — женщины, но также сообщалось о нескольких десятках мужчин. Согласно текущим оценкам, полученным из систем общественного здравоохранения и анализа, распространенность рождаемости составляет 0,6–2,1/1 000 000. Соотношение женщин и мужчин составляет 20:1.
Связанные расстройства
Мутации в IKBKG также могут вызывать:
- Ангидротическая эктодермальная дисплазия с иммунодефицитом, остеопетрозом и лимфедемой был обнаружен у двух мальчиков, чья мать болела синдромом Блоха-Сульцбергера. Оба имели аномалии, названные в заголовке заболевания, и умерли от множественной инфекции в возрасте 3 лет.
- Гипогидротическая эктодермальная дисплазия с иммунодефицитом — это Х-сцепленное рецессивное расстройство с различными эктодермальными и иммунологическими признаками. Чаще всего наблюдается снижение потоотделения (гипогидроз) или отсутствие потоотделения (ангидроз) в качестве эктодермального признака. Могут быть нарушения зубов и ногтей. Также встречается различная степень инфицирования.
Симптомы следующих расстройств могут быть похожи на синдром Блоха-Сульцбергера. Сравнения могут быть полезны для дифференциальной диагностики:
- Дефицит антагониста рецептора интерлейкина-1 (ДАРИ) вызывает пузырчатые поражения кожи, которые могут присутствовать при рождении, но не следовать линейному или закрученному рисунку. При этом могут наблюдаться аномалии ногтей, а биопсия кожи иметь некоторые общие черты с первой стадией синдрома Блоха-Сульцбергера. Пациенты с ДАРИ имеют аномалии костей, в частности, повышение надкостницы.
- Синдром Франческетти-Ядассона характеризуется изменениями пигментации кожи, схожими с таковыми при недержании пигмента, но симптомы начинаются в подростковом возрасте и не сопровождаются воспалительными изменениями кожи. Кроме того, кожа может утолщаться на руках и/или ногах, снижается способность к потоотделению и может появиться желтая пятнистость на зубах. Это расстройство, по-видимому, наследуется по аутосомно-доминантному типу.
- Болезнь Каффи характеризуется обесцвечиванием, сопровождающимся набуханием мягких тканей над доброкачественными образованиями костей, обычно покрытыми хрящами. Также может возникнуть лихорадка и раздражительность. Симптомы имеют тенденцию к колебаниям в степени тяжести. Это заболевание, также известное как кортикальный детский гиперостоз, в основном поражает детей в возрасте до шести месяцев и часто проходит с возрастом. Болезнь Каффи вызвана мутациями в гене COL1A1.
Диагностика
Диагноз заболевания основан на клинической оценке, детальной истории болезни и молекулярно-генетическом тестировании мутаций в гене IKBKG. IKBKG — единственный известный ген, связанный с синдромом Блоха-Сульцбергера. 65 процентов пациентов имеют специфическую делецию в гене. Еще около 20 процентов имеют мутации, найденные путем секвенирования генов. Биопсия кожи для подтверждения диагноза у женщины может быть полезна, но ее можно считать вторичным или последующим тестом, учитывая широкую доступность и чувствительность молекулярно-генетического тестирования. Биопсия кожи может быть полезна для подтверждения диагноза у женщины с пограничными или сомнительными результатами, в которых молекулярно-генетическое тестирование не выявило мутацию, вызывающую заболевание.
Для детей, рожденных с синдромом Блоха-Сульцбергера, очень важно пройти обследование глаз у детского офтальмолога. Это следует делать ежемесячно до достижения возраста четырех месяцев, затем каждые три месяца с четырех месяцев до одного года, каждые шесть месяцев с одного года до трех лет и ежегодно после трехлетнего возраста. Проблемы с глазами, связанные с синдромом, могут быть серьезными, но могут быть эффективно решены, если распознаются на ранней стадии.
Стандартные методы лечения
Кожные аномалии, характерные для недержания пигмента, могут исчезнуть в подростковом или взрослом возрасте без какого-либо лечения. Поражения I и II стадии могут повторяться при обычной фебрильной болезни в зрелом возрасте.
Неврологические симптомы, такие как судороги, мышечные спазмы или паралич, можно контролировать с помощью различных лекарств и/или медицинских устройств. Задержки развития и/или нарушения умственного развития должны решаться по мере необходимости с помощью целенаправленной терапии и помощи со стороны школы.
Криотерапия и лазерная фотокоагуляция могут быть использованы для лечения пациентов с неоваскуляризацией сетчатки, которая предрасполагает к отслоению сетчатки.
Стоматологические аномалии часто могут эффективно лечить стоматологи, которые при необходимости могут поставить имплантаты в детстве. Если аномалии зубов мешают жеванию и/или речи, может потребоваться помощь логопеда и/или детского диетолога.
Проблемы с волосами могут потребовать внимания дерматолога, хотя они обычно не являются серьезными.
Для пострадавших и их семей рекомендуется генетическое консультирование. Другое лечение симптоматическое и поддерживающее.
Прогноз
Прогноз является переменным и зависит от степени поражения других систем органов, помимо кожи, в частности наличия осложнений нейроразвития. Как правило, нет никаких серьезных последствий, вторичных к кожным проявлениям. Заболеваемость и смертность в основном связаны с неврологическими и офтальмологическими осложнениями, включая умственную отсталость, судороги и потерю зрения. Пациенты со структурными аномалиями головного мозга и неонатальными припадками подвергаются большему риску моторных и интеллектуальных нарушений.
Источник