Синдром недержания пигмента у детей
Синдром Блоха-Сульцбергера – наследственная форма нарушения пигментации кожи, которая часто сочетается с пороками развития зубов, волос, ногтей и глаз. Симптомы заболевания характеризуются выраженной стадийностью – сначала на коже появляется эритематозная сыпь в виде пятен и линий, затем на ее месте развивается гиперкератоз, сменяющийся пятнами и последующей гипопигментацией с атрофией кожных покровов. Диагностика синдрома Блоха-Сульцбергера производится на основании данных настоящего статуса больного, гистологического исследования образцов кожи в области поражения, изучения наследственного анамнеза и молекулярно-генетических анализов. Специфического лечения этой патологии на сегодняшний момент не существует, используют симптоматические и поддерживающие мероприятия различного характера.
Общие сведения
Синдром Блоха-Сульцбергера (семейная форма недержания пигмента, нейрокожный меланобластоз) – генетическое заболевание, характеризующееся нарушением метаболизма меланина в коже и рядом сопутствующих пороков развития. Впервые это заболевание было описано в 1926 году швейцарским дерматологом Б. Блохом, затем более детальное изучение данной патологии провел американский педиатр М. Сульцбергер в 1929 году и, независимо от предыдущих исследователей, немецкий врач Г. Сименс. Именно поэтому в литературе можно найти другое название этого заболевания – синдром Блоха-Сименса. Удалось выяснить, что патология наследуется сцепленно с Х-хромосомой, при этом мутантный аллель является доминантным. По этой причине синдром Блоха-Сульцбергера во много раз чаще встречается у девочек – половое распределение составляет примерно 6:210, так как наличие этой мутации у эмбрионов мужского пола практически всегда является летальным и приводит к самопроизвольному прерыванию беременности. Развитие заболевания у мальчиков может быть обусловлено генетическим мозаицизмом, наличием сопутствующего синдрома Клайнфельтера или редких точечных «мягких» мутаций. Общая встречаемость синдрома Блоха-Сульцбергера составляет примерно 1 случай на 75 000 новорожденных.
Синдром Блоха-Сульцбергера
Причины синдрома Блоха-Сульцбергера
При синдроме Блоха-Сульцбергера происходит повреждение гена IKBKG, который располагается на Х-хромосоме. Продуктом его экспрессии является многофункциональный сложный белок – регуляторная субъединица NEMO-ингибиторной киназы, участвующей в сигнальной системе важного транскрипционного фактора (NF-каппа-B). Этот фактор и соответствующий ему сигнальный путь регулирует огромное количество различных процессов в организме человека – участвует в процессах адаптации при стрессе, иммунном ответе, некоторых формах воспалительных реакций, процессах клеточной адгезии, а также тормозит процессы апоптоза. Наиболее часто причиной синдрома Блоха-Сульцбергера становятся крупные транслокации и делеции гена IKBKG, в результате чего экспрессия и выделение белка с этого гена полностью прекращаются.
Поскольку у женщин имеется две Х-хромосомы, при наличии второй нормальной аллели гена IKBKG такая мутация не угрожает жизни, но обуславливает развитие синдрома Блоха-Сульцбергера. Известен факт, что в соматических клетках женского организма всегда активна только одна Х-хромосома, тогда как вторая сконденсирована в половой хроматин. Значительная вариабельность выраженности симптомов заболевания обусловлена распределением клеток, где активна хромосома именно с мутантной формой гена IKBKG. Как следствие, в вышеуказанных клетках не образуется регуляторной субъединицы NEMO-ингибиторной киназы, что и приводит к характерным порокам развития, формирующим клиническую картину синдрома Блоха-Сульцбергера. Кожные симптомы связаны с нарушением проницаемости мембран меланоцитов (в результате чего практически весь пигмент беспрепятственно покидает клетки) и аутоиммунными реакциями.
В отличие от женщин, у мужчин в норме есть лишь одна Х-хромосома, поэтому при наличии нонсенс-мутации в гене IKBKG выделение важного белка не происходит абсолютно во всех клетках организма. Это становится причиной массированного апоптоза гепатоцитов еще на этапе внутриутробного развития – в норме этот процесс задерживается как раз системой NF-каппа-B. Развитие нарушений, подобных синдрому Блоха-Сульцбергера, у мальчиков возможно при наличии сопутствующего синдрома Клайнфельтера (кариотипа XXY) или генетического мозаицизма, когда только часть клеток в организме имеет дефект гена IKBKG. В последние годы были выявлены точечные мутации этого гена, которые не приводят к полной остановке транскрипции, но изменяют структуру конечного белка. Однако чаще всего у мальчиков с такими дефектами возникает не синдром Блоха-Сульцбергера, а другие генетические заболевания – эктодермальные дисплазии, иммунодефициты, пороки развития скелета.
Симптомы синдрома Блоха-Сульцбергера
Одним из наиболее выраженных и распространенных проявлений синдрома Блоха-Сульцбергера является дерматоз, который обнаруживается при рождении или (реже) возникает на протяжении первых дней жизни новорожденного. В развитии изменений кожных покровов при этой патологии наблюдается характерная стадийность, что также является важным диагностическим признаком. Локализация таких изменений – на боковых поверхностях конечностей, туловища, шеи, вдоль линий Шарко или проекций основных нервных стволов. В большинстве случаев выделяется четыре основных стадии кожных симптомов синдрома Блоха-Сульцбергера:
1-я стадия – воспалительная или везикулобуллезная. Начинается при рождении больного или на протяжении 2-3 недель жизни и длится до возраста 3-8 месяцев. На этом этапе заболевания возникают везикулы, эритематозная сыпь, возможно развитие пузырей и пустул. С учетом возраста больных синдромом Блоха-Сульцбергера существует определенный риск инфекционных осложнений на пораженных участках кожи.
2-я стадия – гипертрофическая или веррукозная. Характеризуется развитием на пораженных участках тела гиперкератоза в виде бляшек, бородавчатых и лихеноидных разрастаний. Их распределение, как правило, симметричное и линейное, вдоль линий Шарко или проекций нервных стволов. Длительность этой стадии синдрома Блоха-Сульцбергера составляет несколько месяцев (до возраста одного года), у некоторых больных может отсутствовать.
3-я стадия – пигментная. На этом этапе заболевания у больных на пораженных участках кожи возникают очаги гиперпигментации различных форм и размеров темно-коричневого цвета. Почти у половины пациентов с синдромом Блоха-Сульцбергера такие очаги появляются на неизмененных участках тела и не связаны с высыпаниями, характерными для предыдущих стадий. Длительность гиперпигментации составляет несколько лет, обычно – до периода полового созревания.
4-я стадия – атрофическая. Характеризуется потерей пигмента на очагах поражения с развитием признаков атрофии кожи. У некоторых больных синдромом Блоха-Сульцбергера такие проявления могут быть выражены очень слабо, в отдельных случаях симптомы заболевания полностью исчезают после завершения полового созревания.
Помимо кожных проявлений, синдром Блоха-Сульцбергера может приводить к развитию очаговой алопеции, дистрофии ногтей. Почти у 80% больных отмечаются аномалии зубного ряда – искривления, отсутствие зубов. В половине случаев заболевания выявляются нарушения зрения – катаракта, косоглазие, атрофия зрительного нерва и некоторые другие расстройства. Умственное развитие при синдроме Блоха-Сульцбергера обычно не страдает, но возможна некоторая задержка. В редких случаях отмечается олигофрения. Все проявления заболевания имеют тенденцию к ослаблению после завершения подросткового периода.
Диагностика и лечение синдрома Блоха-Сульцбергера
Для определения синдрома Блоха-Сульцбергера используют множество диагностических методов и техник – дерматологический осмотр, изучение наследственного анамнеза, гистологическое исследование пораженных участков кожных покровов, молекулярно-генетические анализы. При осмотре выявляются разнообразные (в зависимости от возраста больных и стадии заболевания) изменения кожи эритематозного, везикулярного или гиперкератического характера, у старших пациентов может определяться очаговая гипер- или гипопигментация кожи. Помимо этих проявлений, при синдроме Блоха-Сульцбергера возможна дистрофия ногтей, алопеция, аномалии строения зубов.
Наследственный анамнез может выявить семейный, доминантный и сцепленный с Х-хромосомой характер наследования патологии. В некоторых случаях у матери больной в анамнезе отмечается несколько случаев самопроизвольного прерывания беременности – это связано с внутриутробной смертью плода мужского пола. Результаты гистологического исследования тканей кожи при синдроме Блоха-Сульцбергера зависят от стадии заболевания – на первом этапе обнаруживается спонгиоз, развитие эпидермальных пузырей, заполненных эозинофилами и фибриновыми массами. На второй стадии патологии выявляются признаки внутриэпителиальной кератинизации, акантоз и гиперкератоз, в дерме отмечается отек с нейтрофильной и эозинофильной инфильтрацией. На третьей стадии синдрома Блоха-Сульцбергера воспалительные изменения в дерме (отек, инфильтрация) исчезают, но наблюдается значительное накопление пигмента в верхних слоях кожи. Четвертая стадия характеризуется исчезновением пигмента, развитием фиброзной ткани и частичным исчезновением придатков кожи.
Молекулярно-генетическая диагностика синдрома Блоха-Сульцбергера выполняется врачом-генетиком и может быть произведена несколькими основными техниками. Прямое автоматическое секвенирование последовательности гена IKBKG позволяет выявить практически любые изменения в его структуре. Транслокации и делеции значительных участков гена, часто выступающие в качестве причины синдрома Блоха-Сульцбергера, можно обнаружить при помощи методики FISH-анализа. Данное заболевание также может быть подтверждено посредством исследования инактивации Х-хромосом в клетках пораженных тканей.
Специфического лечения синдрома Блоха-Сульцбергера на сегодняшний момент не существует, кожные поражения на воспалительном этапе заболевания обрабатываются антисептическими средствами и растворами для предотвращения инфекционных осложнений. Кроме того, рекомендуется местное назначение глюкокортикоидных стероидов для уменьшения воспаления, однако такое лечение следует производить с осторожностью, учитывая высокую проницаемость кожных покровов у детей младшего возраста. Другие проявления синдрома Блоха-Сульцбергера (пороки развития зубов, глаз) лечат при наличии показаний.
Прогноз и профилактика синдрома Блоха-Сульцбергера
Прогноз синдрома Блоха-Сульцбергера чаще всего благоприятный, так как с момента начала полового созревания проявления заболевания значительно ослабевают. Ухудшить прогноз могут изменения внутренних органов, нервной системы, глаз, нарушения которых изредка наблюдаются при этой патологии. Кроме того, в отдельных случаях синдрома Блоха-Сульцбергера может возникать первичный иммунодефицит, который также значительно ухудшает перспективы заболевания. Профилактика патологии сводится только к пренатальной диагностике и медико-генетическому консультированию родителей при отягощенной наследственности у будущей матери.
Источник
Недержание пигмента у новорожденного
Недержание пигмента – нейрокожный синдром, названный так за особенные «мраморные» разводы коричневого пигмента, которые появляются на туловище и иногда на конечностях в позднем грудном и раннем детском возрасте.
Недержание пигмента – наследственное, мультисистемное заболевание, для которого характерна ретикулярная гиперпигментация по типу «размазанных» пятен. У 90% пораженных новорожденных детей изменениям в пигментации предшествует фаза воспаления.
У новорожденных пятна эритемы и пузыри рассеяны на туловище, волосистой части головы и на конечностях. Пузыри типично ориентированы по линиям Блашко, особым эмбриональным разделительным линиям. Хотя воспалительные очаги могут рецидивировать месяцами, они обычно сменяются гиперкератотическими бородавчатыми бляшками в возрасте от нескольких недель до нескольких месяцев.
После гиперкератотической стадии, в возрасте 2-6 мес, типично развивается усиленная пигментация. В позднем детском возрасте коричневые полоски часто исчезают, оставляя атрофические пятна гипопигментации. Хотя эти незаметные рубцы могут быть единственным проявлением кожного заболевания у детей старшего возраста и у взрослых, отсутствие зубов, пороки зубочелюстной системы и, редко, дистрофия ногтей в сочетании с рецидивирующими или стойкими подгнотевыми бородавчатыми узелками могут дать дополнительные ключи к диагнозу.
Гистопатологическое исследование пузырей у новорожденных выявляет характерный внутриэпидермальный отек и везикулы, наполненные эозинофилами. При подозрении на недержание пигмента ребенка необходимо обследовать на сочетанные дефекты, которые могут поражать ЦНС, сердце, глаза, скелетную и зубочелюстную системы.
Недержание пигмента наследуется как Х-сцепленное доминантное заболевание, летальное для мужского пола. 97% пораженных детей – девочки. Тщательное обследование матерей часто выявляет незаметные кожные признаки. Мутация в гене NEMO идентифицирована у 85% обследованных пациентов.
Недержание пигмента.
Везикулы на эритематозном основании расположены линейно на (а) ногах и (б) туловище 8-дневной девочки
в – бородавчатые папулы развились на пальцах этой 4-месячной девочки на месте везикул
г – прогрессирующая гиперпигментация по типу «мраморных» разводов впервые замечена на туловище этой пациентки в 4-месячном возрасте
Недержание пигмента:
а – незаметное рубцевание на ногах было единственным признаком недержания пигмента. Обратите внимание на отсутствие фолликулов в линейных рубцах
б – у этой 60-летней женщины с недержанием пигмента рецидивирующие бородавчатые подногтевые узелки и дистрофия ногтей наблюдались с подросткового возраста.
Биопсия показала эозинофильное воспаление дермы и дискератоз.
– Также рекомендуем “Сосудистые аномали (пороки развития) у новорожденного”
Оглавление темы “Пятна кожи новорожденных”:
- Мастоцитоз у новорожденного
- Недержание пигмента у новорожденного
- Сосудистые аномали (пороки развития) у новорожденного
- Пятна лососевого цвета у новорожденного
- Винные пятна у новорожденного
- Врожденная мраморная телеангиэктатическая кожа (CMTC) у новорожденного
- Венозная мальформация у новорожденного
- Лимфатическая мальформация у новорожденного
- Артериовенозные мальформации у новорожденного
- Гемангиома у новорожденного
Источник
Медицинский эксперт статьи
х
Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.
У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.
Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.
Недержание пигмента (меланобластоз Блоха-Сульцберга) – системное эктомезодермальное заболевание, наследуемое доминантно, Х-сцеплено с летальным эффектом для эмбрионов мужского пола.
[1], [2], [3]
Код по МКБ-10
Q82.3 Недержание пигмента [incontinentia pigmenti]
Причины и патогенез недержания пигмента
Недержание пигмента обусловлено мутантным доминантным геном, локализованным в Х-хромосоме. Ген летален для плода мужского пола. В основном (90-95 %) болеют женщины, а заболевание мужчин расценивают как результат спонтанной мутации.
[4], [5], [6]
Гистопатология меланобластоза Блоха-Сульцберга
Гистологически для первой стадии характерено образование пузырьков, содержащих эозинофилы. В эпидермисе между везикулами отмечаются единичные дискератотические клетки. В дерме обнаруживают инфильтраты, состоящие из лимфоцитов и эозинофилов. Для второй стадии характерны акантоз, нерегулярно – папилломатоз и гиперкератоз, наличие многочисленных дискератотических клеток. В базальном слое – вакуолизация клеток и уменьшение содержания в них меланина. В дерме определяется средней выраженности хронический воспалительный инфильтрат с небольшим количеством мелонофагов, проникающий во многих местах в эпидермис. Для третьей стадии характерно недержание пигмента. Отмечается проникновение пигмента в дерму и накопление его в меланофагах.
Патоморфология меланобластоза Блоха-Сульцберга
Морфологические изменения в эпидермисе отражают стадии заболевания. В I стадии отмечается спонгиоз с образованием пузырей, содержащих нейтрофильные и эозинофильные гранулоциты, фибрин. Между пузырями могут находиться дискератотические клетки. Во II стадии – гиперкератоз с большим числом дискератотических клеток, акантоз, папилломатоз, вакуольная дистрофия базальных эпителиоцитов, большое количество пигмента в базальном слое. В дерме отмечаются отек, инфильтраты из лимфоцитов, гистиоцитов. нейтрофильных и зозинофильных гранулопитов. В веррукозных элементах отмечаются псориазоформный акантоз, гиперкератоз, очаговый паракератоз, в дерме – инфильтраты из лимфоцитов, плазматических клеток, меланофагов. По мере формирования пигментных пятен (III стадия) пузыри исчезают, воспалительные изменения уменьшаются, в верхней части дермы много меланофагов. В IV стадии выявляются зоны истончения эпидермиса, очаговый гиперкератоз, уменьшение количества меланина в базальном слое эпидермиса, в сетчатом слое дермы располагается небольшое число меланофагов. При электронно-микроскопическом исследовании кожи обнаруживают повышение активноности меланогенеза в I-II стадиях процесса. Меланоциты имеют много отростков, иногда проникающих в дерму через базальную мембрану. В шиповатом слое выявлена вторая популяция меланоцитов. В стадии пигментации в дерме определяется большое количество меланофагов, нагруженных пигментом, меланоциты менее активны, содержат аутофагосомы. В эпителиоцитах нарушен транспорт меланина. В IV стадии меланоциты неактивные, они округлой формы, без длинных отростков. Число меланофагов и дерме уменьшено.
Гистогенез недержания пигмента
В основе заболевания лежит нарушение синтеза и транспорта меланина меланоцитами. В начале процесса меланогенез усилен, в последующих стадиях он заметно снижается, и в IV стадии процесса меланоциты функционально полностью истощены, а накопленный в дерме пигмент постепенно резорбцируется. Отмечается нестабильность хромосом. Предполагается, что ген локализован в участке Хр11.2. Вероятно, заболевание развивается вследствие делеции. В отличие от классического варианта ген, обусловливающий гипомеланоз Ито, расположен на хромосоме 9-9q-33qter. Возможна роль нарушений иммунной толерантности, к связи с чем происходит аутоиммунная атака на клоны клеток эктодермального происхождения, имеющие аномальные поверхностные антигены, или же имеет место преждевременная гибель дефектных клонов. Хемотаксис эозинофилов в очаги и поражения, вероятно, обусловлен наличием лейкотриена В4.
Особым вариантом недержания пигмента является сетчатый пигментный дерматоз (син: синдром Фринческетти-Ядассони, дерматоз ретикулярный пигментный Негели), который проявляется обычно на 2-м году жизни, у лиц обоего пола. Отмечается аутосомно-доминаптпый тип передачи. При этом варианте заболевания без воспалительной стадии начинается стадия гиперпигментации в виде сетки или пятен, расположенных на коже живота, шеи, груди, в области кожных складок. Характерна также диффузная или точечная кератодермия ладоней и подошв. У больных отклонений в умственном и физическом развитии не отмечено.
Гипомеланоз Ито (ахроматический вариант заболевания) возникает в раннем детском возрасте, характеризуется появлением очагов щ пигментации кожи, идентичных по очертаниям и расположению участкам гиперпигментации при типичной форме недержания пигмента, но без предшествующих двух стадий процесса. Различают кожную и нейрокожную формы, которые наследуются по аутосомно-доминантному типу. При кожной форме отсутствие пигмента наблюдается в детском возрасте. При нейрокожной форме кроме расстройства пигментации отмечаются неврологические нарушения (умственная отсталость, судорожный синдром) и костные аномалии.
Дифференциальный диагноз проводят с знтеропатическим акродерматитом, синдромом Вербова, Олбрайта, гидротичсской эктодермалыюй дисплазией, в I стадии – с буллезным эпидермолизом, герпесом, эпидемической пузырчаткой нoворождениых.
Симптомы меланобластоза Блоха-Сульцберга
Заболевание развивается при рождении ребенка или в первые дни жизни. Различают несколько вариантов недержания пигмента: классический вариант Блоха-Сульцберга, сетчатый пигментный Франческети-Ядассона и гипомеланоз Ито. Классический вариант характеризуется последовательно сменяющими друг друга тремя стадиями: буллезной (воспалительной), папуло-веррукозной и пигментной.
Клиническая картина зависит от стадии процесса. Вначале, с рождения или, реже, в первые дни или недели жизни, возникают эритемато-везикулезные, папуловезикулезные высыпания, располагающиеся преимущественно на боковых поверхностях туловища и проксимальных отделах конечностей с тенденцией к полосовидному расположению (I-II стадии). Часть элементов приобретает веррукозный характер. После регрессирования высыпаний (III стадия) остается пигментация в виде характерных “брызг”, “завихрений” и полос. С течением времени гиперпигментация постепенно сменяется нерезко выраженной атрофией, склерозом и депигментацией (IV стадия). Стадийность заболевания иногда слабо выражена, одновременно могут существовать буллезные, папулезные и пигментные очаги. Нередко III стадия появляется без предшествующих симптомов. Это может быть в тех случаях, если I и II стадии прошли во внутриутробном периоде или были стертыми и остались незамеченными. Кроме изменений кожи, у большинства больных выявляются различные экто- и мезодермальные дефекты: аномалии зубов, гипотрихоз, дистрофии ногтей, изменения глаз, скелета, ЦНС К вариантам этого заболевания относят буллезный кератогенный и пигментный дерматит, или синдром Асбо-Ханзена, сетчатый пигментный дерматоз Негели, или синдром Франческетти-Ядассона, и бесцветную форму недержания пигмента – синдром Ито, что не бесспорно. Указывается на существование переходных форм.
Буллезная стадия (I) заболевания начинается на 1-2 неделе жизни ребенка и характеризуется высыпанием пузырьков и пузырей на эритемозном основании, папуло-везикулезных и уртикарных элементов. Процесс локализуется преимущественно на конечностях, боковых поверхностях туловища. Сыпь располагается линейно, симметрично или сгруппированно. Содержимое пузырьков обычно прозрачное, при их вскрытии и подсыхании образуются мелкие эрозии и корочки. Элементы сыпи возникают приступами, распространяясь на новые участки кожи. У большинства больных общее состояние обычно не нарушено. В крови обнаруживается эозинофилия.
Папуловеррукозная стадия (II) развивается приблизительно через 4-6 недель после рождения и проявляется образованием ороговевающих, гиперкератотических папул, пустул, веррукозных разрастаний, расположенных линейно в зоне бывших везикул, или беспорядочно. Эти изменения кожи сохраняются в течение нескольких месяцев. На ладонях и подошвах развивается диффузный гиперкератоз.
Пигментная стадия (III) развивается обычно через 3-6 месяцев от начала заболевания и характеризуется появлением на месте разрешившихся очагов коричневато-желтых пятен, гиперпигментации с более светлыми краями неправильных очертаний («брызги грязи»). Эти ветвистые, линейные рисунки расположены преимущественно на коже живота и, реже, конечностей. Иногда могут наблюдаться одновременно папуло-веррукозная и пигментная стадии. Со временем (15-20 лет) на месте гиперпигменгации развивается легкая атрофия, гипопигментация, выделяемая некоторыми авторами как четвертая – атрофическая стадия болезни. В этой стадии могут наблюдаться различные экзо- и мезодермальные изменения, офтальмологическая патология (косоглазие, нистагм, катаракта, атрофия зрительного нерва, отслойка сетчатки, кератигы, голубоватые склеры, аномалии пигментации радужки), неврологические изменения (припадки, эпилепсия, олигофрения, спастические параличи по типу тетра- или параплегии), заболевания внутренних органов и опорно-двигательного аппарата, дистрофия ногтей и волос.
Лечение недержания пигмента
Эффективных методов терапии нет. В первой стадии рекомендуются небольшие дозы кортикостероидов. В стадии веррукозных разрастаний эффективным является неотигазон. Наружно применяют анилиновые красители, зпителизируюшие, противовоспалительные препараты и средства, улучшающие трофику тканей.
Источник