Синдром поликистозных яичников в репродуктивном возрасте протокол лечения

СИНДРОМ ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ

Сокращения:

АКТГ – адренокортикотропный гормон

ВДКН – врожденная дисфункция коры надпочечников

ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения

ВРТ – вспомогательные репродуктивные технологии

ГА – гиперандрогения

ГИ – гиперинсулинемия

ДЭАС – дигидроадростендион сульфат

ИКСИ – искусственное оплодотворение единственным сперматозоидом

ИМТ – индекс массы тела

ИР – инсулинорезистентность

КОК – комбинированные оральные контрацептивы

ЛГ – лютеинизирующий гормон

ЛПНП – липопротеиды низкой плотности

ЛПВП – липопротеиды высокой плотности

МЦ – менструальный цикл

НТГ – нарушение толерантности к глюкозе

СД II- сахарный диабет II типа

СПКЯ -синдром поликистозных яичников

ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания

СССГ – половые стероиды, связывающие глобулины

Т – тестостерон

ТТГ – тиреотропный гормон

УЗИ – ультразвуковое исследование

ФСГ- фолликулостимулирующий гормон

ЭКО – экстракорпоральное оплодотворение

D – диаметр

HAIRAN – синдром тяжелой инсулинрезистентности и гиперандрогении в сочетании с нигроидным акантозом

Определение: Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) – патология структуры и функции яичников, основными критериями которых являются овуляторная дисфункция и гиперандрогения.

Медико-социальная значимость разработки данного протокола.

Диагностика и лечение СПКЯ является важной проблемой современной медицины. Распространенность данного синдрома, варьирует от 4 до 8%, что ставит СПКЯ в ряд наиболее распространенных эндокринопатий среди женщин. Порядка 105 миллионов женщин в мире в возрасте 15-49 лет страдают СПКЯ. Синдром является наиболее частой причиной ановуляторного бесплодия. Около 50-60% пациентов с СПКЯ имеют выраженную инсулинрезистентность и гиперинсулинемию. Данные метаболические нарушения связаны с повышенным риском возникновения сахарного диабета II типа, атеросклероза, гипертонической болезни, цереброваскулярной патологии, а также повышенной смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Для женщин, страдающих СПКЯ также характерны акушерские осложнения, включающие гестационный диабет, невынашивание беременности, гестоз и преэклампсию. Только в США затраты на диагностику и лечение СПКЯ и связанных с ним осложнений составляют порядка 4,36 миллиарда долларов в год. В России, в связи с демографическим кризисом, исследование и лечение заболеваний, вызывающих репродуктивные нарушения, включено в приоритетные направления развития медицинской науки.

Клинические критерии постановки диагноза

Общепринятыми в мире считаются согласованные критерии ESHREYASRM, (Американского и Европейского общества репродукции человека), Роттердам 2003.

Должны быть представлены 2 из Зх симптомов*

1. Овуляторная дисфункция с нарушениями менструального цикла

2. Гиперандрогенемия и/или гирсутизм

3. Поликистозная морфология по УЗИ

*при исключении сходніых нозологии, таких как: гиперпролактинемия; гипотиреоз; ВДКН, неклассическая форма; андроген секретирующие опухоли; синдром тяжелой инсулинрезистентности HA1RAN; синдром и болезнь Иценко- Кушинга.

Клиника и диагностика СПКЯ

I. Основными симптомами СПКЯ являются: гиперандрогения, овуляторная дисфункция, поликистозная морфология яичников.

1. Гиперандрогения.Выделяют клиническую и биохимическую гиперандрогению при СПКЯ.

1.1. Клиническая гиперандрогения. Достоверным клиническим признаком гиперандрогении при СПКЯ является гирсутизм. Оценивается по шкале Ферримана – Голлвея. При использовании стандартной шкалы общее количество баллов не должно превышать 8-12 баллов, при использовании модифицированной шкалы по Hatch et all, – не более 6 баллов. Наличие акне и андрогенетической алопеции учитывается, но не считается достоверным признаком гиперандрогении.

1.2. Биохимическая гиперандрогения. Основными признаками при СПКЯ является повышение свободного тестостерона (может быть рассчитан как индекс свободного тестотерона по формуле: общий Т нмольл х 100 СССГ нмольл) и/или ДЭАС. Исследование андростендиона необязательно, однако может быть использовано каквспомогательный критерий гиперандрогении.

2. Овуляторная дисфункция при СПКЯотносится к II классу по ВОЗ (нормогонадотропныйнормопролактинемическии нормогонадизм), с учетом того, что у 40% пациентов с СПКЯ уровень ЛГ относительно повышен, уровень пролактина может быть по верхней границе нормы или

незначительно повышен. Диагностика овуляторной дисфункции зависит от длительности менструального цикла:

2.1. при длительности менструального цикла более 35, или менее 26 дней, а также при менее 8 менструальных циклов в год – овуляторная дисфункция достоверна;

2.2. В случае нерегулярного менструального цикла производится оценка овуляторного статуса (по уровню прогестерона за 7 дней до ожидаемой овуляции, графика базальной температуры, теста на овуляцию) при измерении в Зх циклах подряд. Наиболее достоверным считается определение уровня прогестерона. При наличии ановуляторного уровня прогестерона (графика базальной температуры, теста на овуляцию) в 2х циклах из Зх – овуляторная дисфункция достоверна

3. Поликистозная морфология яичников диагностируется по результатам ультразвуковогоисследования. Критерии: Наличие 12 и более фолликулов D до 10мм в каждой проекции и/или объем яичника > 10 млЗ. Достаточно, чтобы данные изменения присутствовали в одном яичнике;

данный критерий не применим для женщин, принимающих оральные контрацептивы; при наличии доминантного фолликула (>10мл) или желтого тела; необходимо повторить исследование в следующем цикле.

II.К дополнительным симптомам СПКЯ относят: инсулинрезистентность (ИР) и ее осложнения – нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), сахарный диабет II типа (СД II); дислипидемию, избыток массы тела и ожирение, провоспалительный статус.

1. Инсулинрезистентность.

1.1. Минимальное исследование. Возможно проведение стандартного теста толерантности к глюкозе или исследование уровня глюкозы и инсулина натощак. Базальный уровень инсулина более 13 μI/mL, указывает на риск развития инсулинорезистентности. Возможен расчет индекса Саго: уровень глюкозы натощак (ммоль/л)/уровень инсулина натощак (μI/mL). Показатели < 0,33 указывают на наличие инсулинорезистентности.

1.2. Оптимальным методом диагностики инсулинорезистентности при СПЬСЯ является 2-х часовой тест толерантности к глюкозе с исследованием уровня инсулина и глюкозы. Уровни глюкозы натощак и в результате нагрузки оцениваются по рекомендациям ВОЗ; наличие и степень ИР оценивается по следующим критериям:

– Женщины с нормальной массой тела при отсутствии ИР: <60 μI/mL

– Женщины с ожирением при отсутствии ИР: < 100 μI/mL

– Мягкая степень ИР: 100-150 μI/mL

– Умеренная степень ИР: 151 -300 μI/mL

– Тяжелая степень ИР: >300 μI/mL

2. Дислипидемия. Для пациентов с СПКЯ характерны: гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, снижение уровня ЛПВП. Определяется при исследовании липидного спектра. Обязательно для всех женщин с СПКЯ старше 35 лет. Оптимально – в любом возрасте.

3. Нарушение жирового обмена оценивается по индексу массы тела:

ИМТ (кг/м3) = масса тела (кг)/рост(м3). Дефицит массы тела определяется при ИМТ <20, нормальный вес 20-24,9, Избыточный вес 25-29,9, Ожирение 30-39,9, резко выраженное ожирение >40.

4. Провоспалительный статус. Проводится исследование С-реактивного белка.

III.Дифференциальная диагностика СПКЯ, в соответствии с критериями ESHREASRM проводится по основным симптомам:

1. По симптому гиперандрогении СПКЯ необходимо дифференцировать с синдромом или болезнью Иценко-Кушинга, неклассичекой формой врожденной коры надпочечников, андроген-секретирующими опухолями, синдромом тяжелой инсулинорезистентности и гиперандрогении -HAIRAN

1.1. Синдромом или болезнью Иценко-Кушинга исключается совместно с эндокринологом исходя из клиники, базального уровня кортизола, при необходимости используют супрессивные тесты, МРТ надпочечников, головного мозга.

1.2. Неклассическая форма врожденной дисфункции коры надпочечников диагностируется следующим образом: при повышении базального уровня 17 ОН (8-9.00), в мышцу плеча вводится 1 ампула препарата «Синактен -депо» (рекомбинантный АКТГ) 1мгмл в 8.00, через 9 часов (пиковый уровень 17 HP) производится повторный забор крови на анализ уровня 17 HP. При уровне 17-НР после стимуляции >10-12 ng/ml (-30 нмоль/л), диагноз верифицирован → необходима ПЦРдиагностика мутаций гена кодирующего дефицит 21 гидроксилазы.

1.3. Андроген-секретирующие опухоли исключается исходя из клиники быстрого прогрессирования симптомов гиперандрогении, а также наличия образования в малом тазу, области надпочечников.

1.4 Синдром HAIRAN исключается совместно с эндокринологом по наличию нигроидного акантоза, гиперандрогении, инсулин натощак более 60 мЕ/мл или на фоне толерантности к глюкозе с исследованием инсулина более 300 мЕ/мл.

2. По симптому овуляторной дисфункцииСПКЯ необходимо дифференцировать с гипо- игипергонадотропным гипогонадизмом, гипотиреозом, гиперпролактинемией

2.1.Гипогипергонадотропный гипогонадизм исключается по клинике и уровню гонадотропино ФСГ, ЛГ во 2 -4 день менструального цикла (снижены или повышены соответственно). Для верификации диагноза необходимо двукратное исследование. 2.2.Гипотиреоз исключается по клинике и повышению уровня ТТГ.

2.3.Гиперпролактинемия исключается по клинике и двукратном повышении уровня ПРЛ в I фазу менструального цикла.

IV. Алгоритм диагностического поиска включает:

1. Сбор стандартного гинекологического анамнеза с учетом семейного анамнеза по сахарному диабету II типа, ранним сердечно-сосудистым заболеваниям, бесплодию, наличию симптомов гиперандрогении, нарушений менструального цикла,

2. Общий осмотр с оценкой ИМТ, нигроидного акантоза, гирсутизма, акне, алопеции, индекса массы тела.

3. Гинекологический осмотр.

4. УЗИ TV малого таза.

5. Гормональное обследование: ФСГ, ЛГ, ТТГ, пролактин, 170Н, Т общий, СССГ (подсчет индекса свободного тестотерона), ДЭАС. У гирсутных женщин в репродуктивном возрасте исследование ФСГ, ЛГ, Т общего, СССГ, ДЭАС желательно, но необязательно, т.к клинически гиперандрогения верифицирована наличием гирсутизма, а вероятность гипогипергонадотропного гипогонадизма очень низкая.

6. Исследование метаболического профиля.

Минимальное: глюкоза, инсулин натощак, холестерин после 35 лет.

Оптимальное: 2-х часовой тест толерантности к глюкозе с исследованием уровня инсулина и глюкозы. Исследование липидного спектра во всех возрастных группах: ЛПВП, ЛПНП, холестерин, триглицериды. Исследование уровня СРБ.

7. Консультацию эндокринолога.

Лечение СПКЯ вне планирования беременности

Задачи лечения СПКЯ вне планирования беременности:коррекция кожных проявлений гиперандрогении (гирсутизм), лечение нарушений менструального цикла, сопутствующих овуляторной дисфункции, лечение инсулинрезистентности, нарушения толерантности к глюкозе, профилактика СД II типа.

1. Коррекция кожных проявлений гиперандрогении. Цели лечения кожных проявлений гиперандрогении включает в себя снижение выработки андрогенов, периферическую блокаду действия андрогенов, косметические методы удаления нежелательных волос. Для достижения клинического эффекта – длительность лечения должна составлять от 6 до 12 мес.

1.1.Препараты, снижающие выработку андрогенов. Препаратами выбора являются комбинированные оральные контрацептивы с антиандрогенным действием: «Ярина», «Диане-35», «Жаннин», «Белара» в контрацептивном режиме. При выраженной гиперандрогении. неустойчивой к стандартной терапии возможно использование агонистов гонадотропного релизинг-гормона: «Диферелин» в/м 3,75 мг, «Люкрин-депо», «Бусерелин-депо» в/м 3,75 мг каждые 4 недели на 2-3 месяца. При преимущественно надпочечниковойгиперандрогении могут использоваться глюкокортикоиды: «Дексаметазон» 0,0005 по % – 1 таб. в день, однако при СПКЯ данная группа препаратов не нашла широкого применения в связи с усугублением инсулинорезистентности и риском конверсии в сахарный диабет II типа.

1.2. Препараты обеспечивающие преимущественно периферическую блокаду андрогенов.

Единственным препаратом, лицензированным для применения у женщин является «Ципротерона ацетат». Схема лечения: таб. «Андрокур» 0,01, по 1таб/сут с 1-го по 15-й день цикла на фоне «Диане-35».

«Спиронолактон», «флутамид», «финастерид» также относятся к прямым антиандрогенам, однако данные препараты для применения у женщин: не лицензированы.

1.3. Косметические методы удаления нежелательных волос. При наличии гирсутизма рекомендуется сбривание, обесцвечивание, химическая депиляция, электролиз, удаление лазером. Не рекомендуется: выдергивание (эпиляция), удаление воском.

2. Лечение нарушений менструального цикла, сопутствующих овуляторной дисфункции.

Проводится для регуляции цикла, профилактики последствий ановуляции (гиперплазии и рака эндометрия).

2.1. Препаратами выбора являются комбинированные оральные контрацептивы (см. выше).

2.2. Возможно применение гестагенов во 2-ю фазу цикла. Предпочтительными являются гестагены, аналогичные натуральному прогестерону «Дюфастон» по 1 таблетке 2 раза в день с 16 по 25 день менструального цикла (с 11 по 25 день менструального цикла), или «Утрожестан» по той же схеме вагинально или per os.

3. Терапия инсулинрезистентности зависит от выявленной степени тяжести.

3.1.Мягкая степень и умеренной степени инсулинрезистентности терапия начинается с модификации образа жизни. Рекомендуется ограничение калорийности и диета с низким содержанием насыщенных жиров, высоким содержанием клетчатки, низким гликемическим индексом продуктов, а также физическая нагрузка в аэробном режиме по 50 мин 4-5 раз в неделю. При неэффективности данных мероприятий назначают инсулиносинтетайзеры:метформин – препарат 1 й линии, пиоглитазон. Препараты: «Глюкофаж» 500 3 раза в день, «Актос» или «Пиоглар» – 15-45 мг х 1 раз в день. Лечение совместно с эндокринологом.

3.2. При тяжелой степени инсулинорезистентности, наличии нарушения толерантности к глюкозе показано непосредственно назначение инсулиносинтетайзеров (см. выше) и модификации образа жизни. Больная ведется эндокринологом.

3.3.Больные сахарным диабетом II типа ведутся эндокринологом.

4. Лечение дислипидемий у женщин репродуктивного возраста зависит от дополнительных факторов риска развития середечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и семейного анамнеза по ССЗ. Лечение назначается терапевтом. Терапия обычно начинается с диетических рекомендаций, при

неэффективности могут назначаться статины и фибраты.

3. Терапия нарушений жирового обмена улучшает течение заболевания, репродуктивную функцию и снижает риск ССЗ и зависит от степени выраженности ожирения. Первый этап терапии – это тщательно спланированные рекомендации по питанию и физической нагрузке. При выраженном ожирении (ИМТ более 35) возможно применение препаратов, ингибирующих липазу

«Ксеникал» по 120 мг 3 раза в день во время приёма пищи, или препаратов центрального действия:«Меридиа» 10-15 мг в день – 3 мес. При неэффективности – бариатрическая хирургия.

Лечение СПКЯ при планировании беременности

Около 70-80% пациентов с СПКЯ страдают нарушением овуляторной функции, субфертильностью и бесплодием. В связи с этим при планировании беременности возможно несколько вариантов:

1. Режим ожидания беременности приемлему женщин с СПКЯ в возрасте моложе 35 лет в течение года, у которых овуляция происходит самостоятельно, пусть даже нерегулярно. Должны бать даны рекомендации о предположительном времени зачатия и оптимальной кратности половой жизни (не менее 2-х раз в неделю, оптимально через день).

2. Индукция овуляции. (Имеют право проводить только специально обученные специалисты)Перед началом лечения пара должна быть обследована, согласно приказу МЗ № 67 от 26.02.03, исключены мужской фактор, трубный и маточный фактор.

2.1.Кломифен цитрат. Препаратом выбора для индукции овуляции при СПКЯ является кломифен – цитрат. Начальная доза 50 мг/день, со 2-5 дня МЦ. Максимальная суточная доза 150 мг. Максимальная доза на цикл стимуляции 750 мг. Рекомендуется не более 6 циклов с овуляцией. Продолжение стимуляции – индивидуально (не более 12 циклов!). Как правило, обсуждаются вопросы терапии второго ряда. Частота наступления беременности на 6 циклов составляет 80 %. Кумулятивный показатель живорождения в течение 6 циклов стимуляции 50-60 %. Включение в лечение метформина как препарата первого ряда дополнительно к кломифен-цитрату не дает положительных результатов!

2.2. Гонадотропины. Средством второго ряда при неэффективности кломифен-цитрата являются либо экзогенные гонадотропины, либо лапароскопия. Начальные дозы гонадотропинов 37,5-50 МЕ/день. Необходим мониторинг интенсивного ответа яичников. До начала лечения необходимо четко определить критерии отмены препаратов. Продолжительность лечения гонадотропинами не должна превышать 6 овуляторных циклов. Существует повышенная вероятность многоплодной беременности.

3. Лапароскопический дриллинг. Главное показание – резистентность к кломифен цитрату, гиперсекреция ЛГ, а также может быть использована как терапия первого ряда в случае проживания пациентки на расстоянии от клиники (невозможен ультразвуковой мониторинг при проведении индукции овуляции). Используемые методы – монополярная электрокаутеризация (диатермия) и лазер. Отличий в исходах не отмечается.

4. ВРТ. Методом последнего выбора является применение вспомогательных репродуктивных технологий – ЭКО или ИКСИ. Наиболее принятый протокол стимуляции – длинный протокол с рекомбинантным ФСГ (протокол с антагонистами). Отмечается высокая частота гиперстимуляции яичников у пациентов с СПКЯ.

5. К альтернативным методам лечения ановуляции и бесплодия при СПКЯотносят индукцию овуляции с применением ингибиторов ароматазы, тамоксифена. В качестве альтернативных методов ВРТ применяют In vitro maturation (IVM) – метод ВРТ, котором проводится получение заведомо незрелых ооцитов, с последующим их дозреванием, оплодотворением, культивированием и переносом эмбрионов. В настоящее время все эти методы не нашли широкого распространения и находятся на стадии разработки.