Синдром прадера вилли тип наследования
Синдром Прадера-Вилли – это редкое генетическое заболевание, характеризующееся грубыми конституциональными нарушениями, когнитивными и психическими расстройствами. Клиническая картина разнообразна, основные симптомы включают ожирение, задержку роста и умственную отсталость. Часто встречается снижение мышечного тонуса, репродуктивная дисфункция. Окончательный диагноз устанавливается на основании молекулярно-генетического исследования. Специфическое лечение не разработано. Осуществляется симптоматическая терапия по основным компонентам синдрома: назначение гипокалорийной диеты и гормональных средств, индивидуальные занятия с дефектологом и т. д.
Общие сведения
Синдром Прадера-Вилли (синдром гипотонии-ожирения) является одной из наиболее выраженных форм генетически обусловленного ожирения. Заболевание впервые было описано в 1956 году швейцарскими педиатрами А. Прадером и Х. Вилли. Несмотря на генетическую природу, болезнь носит спорадический характер. По разным статистическим данным, распространенность синдрома составляет 1:15 000 – 1:25 000 новорожденных. Какие-либо значимые гендерные различия отсутствуют.
Синдром Прадера-Вилли
Причины
Патология развивается в результате мутации 15 хромосомы (сегмента q11.2-q13). Прямой передачи заболевания по наследству не происходит. Хромосомная аномалия возникает в момент оплодотворения яйцеклетки, т. е. обмена родительских генетических материалов. В 65-75% случаев мутация обусловлена дефектом отцовской 15 хромосомы, а в 25-35% – наследованием обеих 15 хромосом от матери. Факторы риска, провоцирующие клинические проявления хромосомной мутации, неизвестны.
Патогенез
Патологические механизмы остаются малоисследованными. Известно, что при этой болезни наблюдается выраженный дисбаланс между процессами липолиза и синтеза жиров в подкожно-жировой клетчатке со сдвигом в сторону последнего. Предполагается, что ведущую роль в ожирении и задержке роста у детей с синдромом Прадера-Вилли играет эндокринная дисрегуляция.
Дисфункция ядер гипоталамуса приводит к снижению выработки многих гормонов, таких как соматотропный гормон, гонадотропины, тиреотропный гормон и пр. Падение концентрации гормона роста и половых гормонов, особенно в детском возрасте, способствует накоплению жировых депо. Характерно повышение уровня пептидного гормона грелина, который является эндогенным стимулятором аппетита.
В генезе нейропсихических расстройств рассматривается роль низкого уровня нейротрофического фактора головного мозга, участвующего в развитии и дифференцировке клеток центральной нервной системы и их функциональной активности. Гипопигментация кожи и волос объясняется подавленной функцией тирозиназы в волосяных фолликулах и меланоцитах.
Симптомы
Клинические проявления начинают манифестировать уже в период внутриутробного развития. Отмечается малая подвижность плода, неправильное предлежание, недоношенность при рождении. Возникает выраженная мышечная гипотония. Значительно ослаблены сосательный и глотательный рефлексы. Это затрудняет кормление ребенка и ведет к недостаточному возрастному набору массы тела. В некоторых случаях необходимо питание через зонд.
Несколько позже присоединяется наиболее характерный симптом – полифагия (патологически повышенный аппетит), вследствие которой ребенок довольно быстро начинает прибавлять в весе, достигая ожирения, вплоть до морбидного. Отложение жира преимущественно происходит в области туловища и проксимальных отделах конечностей.
Выражены нейропсихические нарушения. Речь замедлена, интеллектуальные способности (память, концентрация внимания, последовательная обработка информации) значительно отстают от возрастной нормы. В подростковом периоде нередко наблюдаются обсессивно-компульсивные расстройства, резкие перепады настроения, агрессивное поведение. Из-за недостаточной продукции слюны зубы быстро поражаются кариесом.
Гипогонадизм у мальчиков проявляется гипоплазией мошонки, микропенисом, крипторхизмом, у девочек – недоразвитием половых губ, поздним наступлением менструаций или их полным отсутствием. Возможны нарушения координации, мышечные судороги, косоглазие. Из других конституциональных изменений можно отметить низкий рост, акромикрию (уменьшенный размер кистей и стоп). Типичны гипопигментация кожи, светлые волосы.
Осложнения
Преобладающее число осложнений синдрома Прадера-Вилли связано с морбидным ожирением. Избыток жировой массы способствует раннему развитию инсулинорезистентности, метаболического синдрома и сахарного диабета 2 типа. Нередко встречается неалкогольная жировая болезнь печени (жировой гепатоз). Значительное скопление жира в области шеи обуславливает сужение просвета дыхательных путей.
Вследствие этого более чем у половины пациентов (55-60%) наблюдается синдром обструктивного апноэ сна, который в свою очередь, резко увеличивает риск артериальной гипертензии, инсульта, жизнеугрожающих аритмий. Ожирение также вызывает альвеолярную гиповентиляцию и чрезмерную нагрузку на правые отделы сердца, в результате чего возникает правожелудочковая сердечная недостаточность.
Из-за сниженной минеральной плотности костной ткани любая травма может привести к переломам. Практически все больные страдают первичным бесплодием. Отмечаются частые вирусные инфекции верхних дыхательных путей, бронхиты и пневмонии. Существуют данные о том, что при синдроме ПВ повышается вероятность развития лейкемии и других онкологических заболеваний.
Диагностика
Больных, страдающих синдромом Прадера-Вилли, курируют врачи-педиатры и генетики. При общем осмотре обращают внимание на ослабление мышечного тонуса и сухожильных рефлексов, конституциональные изменения – ожирение, низкий рост. Дополнительное обследование включает следующие исследования:
- Анализы крови. В биохимическом анализе нередко обнаруживается повышение концентрации глюкозы и печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ). Отмечается снижение уровня гонадотропинов (ФСГ, ЛГ), половых гормонов (тестостерона, эстрогенов), соматотропного гормона.
- Денситометрия. При проведении двойной энергетической рентгеновской абсорбциометрии определяются признаки остеопении или остеопороза – показатели плотности костей ниже среднего значения пиковой костной массы более чем на 2,5 SD.
- Определение наличия СОАС. Поскольку обструктивное апноэ представляет угрозу для здоровья и жизни, все пациенты с подозрением на синдром Прадера-Вилли проходят кардиореспираторный мониторинг и полисомнографическое исследование, при которых обнаруживаются высокий индекс дыхательных расстройств и индекс десатурации.
- Генетическое исследование. Выявление микроделеции 15q11-13 с помощью полимеразной цепной реакции, кариотипирования или флуоресцентной гибридизации – основной верифицирующий тест, позволяющий достоверно поставить диагноз.
Дифференциальный диагноз проводится с заболеваниями, которые сопровождаются выраженной мышечной гипотонией и задержкой нейропсихического развития – синдромом Опица-Фриаса, миопатиями, спинальной амиотрофией. Кроме того, синдром ПВ дифференцируется с другими наследственно обусловленными формами ожирения (адипозогенитальная дистрофия, синдром Лоуренса-Муна).
Лечение синдрома Прадера-Вилли
Консервативная терапия
Пациенты подлежат госпитализации в педиатрическое отделение. Эффективные методы этиотропной терапии не разработаны, все лечебные мероприятия носят симптоматический характер. Для борьбы с гипотонией назначаются сеансы массажа и физиотерапевтические методы воздействия. Рекомендуются занятия с логопедом, дефектологом, психотерапевтом. Другие виды лечения синдрома Прадера-Вилли:
- Диета. Основное внимание уделяется изменениям в питании. Необходимо ограничить продукты с высоким содержанием насыщенных жиров и легкоусвояемых углеводов. Общий суточный калораж должен составлять 1000-1200 ккал. Лекарственные препараты, подавляющие аппетит, не используются, так как показали низкую эффективность у больных синдромом ПВ.
- Заместительная гормональная терапия. Рекомендуется подкожное введение рекомбинантного соматотропного гормона даже в раннем детском возрасте еще до наступления ожирения. Для восстановления репродуктивной функции применяются аналоги гонадотропин-рилизинг гормона (гозерелин).
- СИПАП-терапия. Для лечения синдрома обструктивного апноэ наиболее успешным методом является использование специального устройства для автоматической интраназальной вентиляции легких, создающего постоянное положительное давление в верхних дыхательных путях.
- Антиостеопоротическое лечение. При низких показателях плотности костей во избежание патологических переломов назначаются витамин Д (холекальциферол), препараты кальция, бисфосфонаты (золедроновая кислота).
Хирургическое лечение
При наличии определенных показаний (удлиненное мягкое небо, гипертрофия миндалин) для устранения СОАС выполняется хирургическая коррекция – увулопалатофарингопластика, которая заключается в иссечении части мягкого неба, тонзиллэктомии, формировании швов, подтягивающих заднюю стенку глотки. Вероятность рецидива после операции составляет около 50%.
Если не удается добиться снижения массы тела консервативными методами, прибегают к бариатрической хирургии – бандажированию желудка, желудочному шунтированию. Сохранение крипторхизма к концу 1-го года жизни служит показанием к оперативному устранению патологии. Проводится орхипексия – прикрепление яичка к мошонке с помощью швов.
Экспериментальное лечение
Ведутся разработки новых лекарственных средств для терапии синдрома ПВ. Имеются обнадеживающие результаты клинических исследований применения агониста рецепторов окситоцина – карбетоцина. Предлагается воздействовать на кишечную микробиоту больных детей пробиотическими препаратами. В экспериментальных работах на лабораторных животных продемонстрировало лечебный эффект вещество UNC0642, активирующее гены на необходимом участке 15 хромосомы.
Прогноз и профилактика
Продолжительность жизни пациентов, страдающих синдромом ПВ, при своевременной диагностике и адекватном лечении достигает 60-70 лет. В отсутствие превентивных мер смерть может наступить в возрасте 4-5 лет от сердечно-легочной недостаточности. В 50% случаев причиной летального исхода становится обструктивное апноэ сна и вызванные им сердечно-сосудистые катастрофы.
Реже больные погибают от тяжелой респираторной инфекции. Единственным способом предотвращения возникновения заболевания является пренатальная диагностика и прерывание беременности. Основная роль отводится вторичной профилактике – предупреждению осложнений болезни, например вакцинации от гриппа и пневмококковой инфекции.
Источник
Синдром Прадера-Вилли: причины, диагностика, лечениеЭтиология и встречаемость синдрома Прадера-Вилли. Синдром Прадера-Вилли (MIM №176270) – панэтническое заболевание, вызываемое снижением экспрессии генов в хромосоме 15qll-ql3 в хромосоме отцовского происхождения. Утрата отцовских генов может возникать разными способами; приблизительно 70% пациентов имеют делецию 15qll-ql3, 25% имеют однородительскую материнскую дисомию, менее чем 5% имеют мутации в пределах управляющего элемента импринтинга и менее чем 1% имеют хромосомную аномалию. Синдром Прадера-Вилли встречается с частотой 1 на 10 000-15 000 живых новорожденных. Патогенез синдрома Прадера-ВиллиМногие гены в регионе 15q11-q13 экспрессируются различно, в зависимости от того, наследуются они от отца или от матери. Другими словами, многие гены, экспрессирующиеся в отцовском 15qll-ql3, не экспрессируются в материнском регионе, и наоборот. Этот феномен дифференциальной экспрессии генов в зависимости от того, унаследованы они от отца или матери, известен как импринтинг. Правильная экспрессия импринтированных генов требует переключения импринтинга при проходе через половые клетки; т.е. отцовский импринтинг переключается на материнский при проходе через материнские половые клетки, а материнский — на отцовский, в его половых клетках. Переключение импринтинга при проходе через половые клетки регулируется управляющим элементом импринтинга и проявляется эпигенетическими изменениями в метилировании ДНК и хроматина, регулирующих экспрессию генов. Делеция 15q11-q13 в мужском мейозе приводит к рождению детей с синдромом Прадера-Вилли, поскольку дети, сформировавшиеся из сперматозоида, несущего делецию, теряют гены, активные только в сегменте 15qll-ql3 отцовского происхождения. Механизм, лежащий в основе такой повторной делеции, — неправильная рекомбинация между короткими тандемными последовательностями повторов, ограничивающими область делеции. Реже наследование делеции, захватывающей этот регион, происходит, если пациент унаследует несбалансированный кариотип от родителя, имеющего сбалансированную транслокацию. Невозможность переключить материнский импринтинг на отцовский в мужском мейозе также вызывает синдром Прадера-Вилли, поскольку дети, сформировавшиеся из сперматозоида с материнским импринтингом региона 15qll-ql3, не могут экспрессировать гены, активные только при отцовском импринтинге 15q11-q13. Неспособность к импринтингу вызывается мутациями в управляющем элементе импринтинга. Синдром Прадера-Вилли также возникает при материнской однородительской дисомии, поскольку ребенок имеет две материнских хромосомы 15 и не имеет отцовской. Считают, что материнская однородительская дисомия развивается вторично в качестве «компенсации» трисомии, т.е. утрате отцовской хромосомы 15 у концеп-туса с трисомией по 15 хромосоме, вызванной материнским нерасхождением. Несмотря на наблюдения, указывающие, что утрата отцовского импринтированного региона 15q11-q13 вызывает синдром Прадера-Вилли, и, несмотря на идентификацию множества импринтированных генов в этом регионе, точная причина заболевания все еще неизвестна. До сих пор не показано, что синдром Прадера-Вилли вызван мутациями в каком-либо конкретном гене.
Фенотип и развитие синдрома Прадера-ВиллиВ самом раннем детстве синдром Прадера-Вилли характеризуется выраженной гипотонией, трудностями вскармливания и гипогонадизмом с крипторхизмом. Тонус мышц со временем улучшается, хотя взрослые остаются слегка гипотоничными. Гипогонадизм гипоталамического происхождения с возрастом не улучшается и обычно вызывает позднее и неполное половое созревание, а также бесплодие. Трудности с кормлением обычно проходят к концу первого года жизни, и между 1 и 6 годами жизни у пациентов развивается выраженная гиперфагия и поведение «с поиском пищи» (поиск пищи, создание припрятанных запасов). Такое поведение и низкий метаболизм вызывают выраженное ожирение. Ожирение — основная причина смерти, в основном, вследствие сердечно-легочной патологии и ИНСД (тип II). Если удается эффективно лечить ожирение, длительность жизни может быть практически нормальной. У большинства детей с синдром Прадера-Вилли моторное и речевое развитие задержано, имеется негрубая задержка умственного развития (IQ от 60 до 80) и выраженная неспособность к обучению. Отмечают также поведенческие проблемы, включая истерики, навязчивые состояния и плохую адаптацию к изменениям в обычной жизни. Эти поведенческие проблемы переходят во взрослую жизнь. Приблизительно у 5-10% пациентов в молодости развиваются психозы. Другие аномалии, связываемые с синдром Прадера-Вилли, включают низкий рост, сколиоз, остеопороз и дисморфии. Дисморфические признаки представлены сужением битемпорального размера лба, миндалевидными глазами, треугольным ртом и небольшими кистями и стопами. Кроме того, множество пациентов имеют гипопигментацию волос, глаз и кожи. Особенности фенотипических проявлений синдрома Прадера-Вилли: Лечение синдрома Прадера-ВиллиХотя синдром Прадера-Вилли часто может быть заподозрен на основе анамнеза и данных клинического осмотра, окончательный диагноз устанавливают по отсутствию отцовского импринтированного участка 15q11-q13. Потерю импринтинга обнаруживают при ДНК-анализе, показывающем, что импринтированные гены имеют только материнский тип метилирования. Если исследование ДНК подтверждает диагноз, для генетического консультирования необходимо кариотипирование и FISH-анализ участка 15q11-q13, чтобы определять, не возник ли синдром вследствие унаследованной хромосомной транслокации. В настоящее время медикаментозное лечение гиперфагии неэффективно; основой помощи при ожирении остаются диета и физические нагрузки. Применение гормона роста может нормализовать рост и улучшить соотношение жира и мышц. Заместительная терапия половыми гормонами улучшает вторичные половые признаки, но часто усиливает поведенческие проблемы у мужчин и увеличивает риск острых нарушений мозгового кровообращения у женщин. Наиболее эффективное лечение поведенческих нарушений в настоящее время — прием ингибиторов серотонина. Взрослые пациенты обычно лучше себя чувствуют в специальном жилом и рабочем окружении. Риски наследования синдрома Прадера-ВиллиРиск повторения синдрома у детей обусловливается молекулярной причиной заболевания. Для дефектов импринтинга риск может достигать 50%, тогда как при делеции 15q11-q13 и материнской однородительской дисомии риск повторения менее 1%. Риск повторения, если один из родителей несет сбалансированную транслокацию, зависит от природы транслокации, но может достигать 25%; в отличие от этого, все пациенты с синдромом Прадера-Вилли с несбалансированной транслокацией, описанные до настоящего времени, имели новую хромосомную перестройку. Пример синдрома Прадера-Вилли. Ж.Т., второй ребенок в неродственном браке родителей, родился на сроке 38 нед гестации после неосложненной беременности и родов. Вскоре после рождения родители и медсестра обратили внимание на мышечную гипотонию и плохой аппетит. Родители Ж.Т. и старшая сестра здоровы; в семейном анамнезе нервно-мышечных и генетических болезней, аномалий развития или нарушений питания нет. В медицинской карте нет записей о судорогах, приступах гипоксии, инфекции, пороке сердца, отклонениях глюкозы или электролитов крови. При осмотре не обнаружено респираторных нарушений или дисморфических признаков, за исключением гипопластичной мошонки и крипторхизма; масса тела и рост соответствовали гестационному сроку; у ребенка выявлены выраженная мышечная гипотония, сонливость, слабый крик, снижение рефлексов, слабое сосание. В обследование включены анализы на врожденные инфекции и врожденный гипотиреоз, МРТ мозга, определение аммиака крови, аминокислот и органических кислот плазмы и мочи, кариотипирование методом in situ гибридизацией (FISH) области делеции локуса синдрома Прадера-Вилли (хромосома 15qll-ql3). Результаты тестов оказались нормальными, за исключением FISH, показавшего делецию хромосомы 15q11-q13. Генетик объяснил родителям, что у ребенка синдром Прадера-Вилли. После длительного обсуждения и раздумий родители решили, что они не в состоянии ухаживать за больным ребенком и отказались от него. – Также рекомендуем “Ретинобластома: причины, диагностика, лечение” Оглавление темы “Врожденные болезни”:
|
Источник