Синдром раздраженного кишечника избыточным бактериальном ростом

Академик РАМН Ивашкин В.Т.: – Следующее сообщение: Алексей Олегович Буеверов расскажет о синдроме раздраженной кишки и синдроме избыточного бактериального роста. И он нащупал точки соприкосновения. Сейчас мы о них узнаем.

Профессор Буеверов А.О.: – Уважаемые коллеги! Елена Александровна в своем сообщении уже коснулась очень живо и активно обсуждаемой сейчас темы – изменения кишечной микрофлоры и ее роли в патогенезе синдрома раздраженного кишечника. Следует сказать, что среди четырех, выделяемых согласно Римским критериям, типам синдромов раздраженного кишечника (СРК), практически все из них, как я покажу далее, могут сопровождаться изменением кишечной микрофлоры. В меньшей степени, конечно, это касается СРК с преобладанием запоров, но, тем не менее, имеются и такие исследования, хотя и с относительно небольшим количеством пациентов, в них вошедших, демонстрирующих изменение микрофлоры.

Почему эту проблему следует отнести к числу важных и актуальных? И почему до сих пор не нащупано каких-то унифицированных методов оценки микрофлоры у пациентов с СРК? По-видимому, важную роль играет то, что тот самый синдром, постинфекционный синдром раздраженной кишки, который выделяется многими авторами, но, тем не менее, он не вошел в Римские критерии, он имеет довольно расплывчатый диагностический критерий. А это в свою очередь, можно связать с тем, что методы изучения кишечной микрофлоры крайне гетерогенны, и постепенно наблюдается эволюция от более простых, и, соответственно, менее надежных методов исследования, к более сложным, более дорогим, более длительным, но, соответственно, более точно определяющим микробный пейзаж кишечника. В качестве диагностических критериев так называемого постинфекционного синдрома раздраженной кишки, большинство авторов отмечают: наличие острой кишечной инфекции, которая предшествует дебюту СРК, обнаружение маркеров острой кишечной инфекции в биологических средах пациента, изменение кишечной микрофлоры – вот это самый сложный, самый скользкий момент в диагностике данного состояния. Возможно также наличие признаков симптома избыточного бактериального роста в тонкой кишке, и, безусловно, эффект препаратов, которые влияют на кишечную микрофлору. Речь идет об антибактериальных препаратах, пребиотиках и пробиотиках.

Какие микроорганизмы рассматриваются в качестве возможных этиологических факторов постинфекционного варианта СРК? Рассматривается Campylobacter jejuni, безусловно, Shigella, Salmonella, Yersinia – хорошо известные возбудители кишечных инфекций, а также во многих случаях отмечают наличие смешанной микрофлоры.

Следует отметить, что для постинфекционной формы СРК доминирующим симптомом чаще всего является именно диарея. И большинство авторов отмечает, что также у этих пациентов, по сравнению, например, с пациентами с СРК с преобладанием запоров, реже наблюдаются психические расстройства.

Роль кишечной макрофлоры в патогенезе развития синдрома раздраженной кишки подтверждают, во-первых, причинно-следственные отношения между перенесенной острой кишечной инфекцией и дебютом синдрома раздраженной кишки, изменение кишечной микрофлоры у пациентов с СРК, и, наконец, то, о чем уже упоминалось, – уменьшение выраженности симптомов СРК под воздействием препаратов, которые влияют на кишечную микрофлору.

Если изменения микробного пейзажа в тонкой кишке при правильной диагностике обозначается общепринятым термином «синдром избыточного бактериального роста», то изменения микрофлоры в толстой кишке пока не нашли своего отражения. Это связано с тем, что долгое время применялся культуральный метод, который привел к тому, что очень многие пациенты с патологией пищеварительного тракта записывались автоматически, особенно в нашей стране, в группу пациентов с так называемым дисбактериозом, что, естественно, запутывало врачей, и не позволяло проводить диагностический поиск в правильном направлении, и маскировало действительные диагнозы у таких пациентов. Тем не менее, можно определить патогенетическую цепь от изменений кишечной микрофлоры у, безусловно, предрасположенного организма, возможно, генетически предрасположенного, через воспаления. И это все приводит к развитию той симптоматики, которая является обоюдной в отношении и кишечника, и центральной нервной системы, что убедительно показала Елена Александровна в своем сообщении. Но что касается деталей этой патогенетической цепи, они, конечно, безусловно, подлежат дальнейшему изучению.

Что касается диагностики синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке, то методы его диагностики весьма многочисленны, но, тем не менее, они хорошо отработаны. Прямым методом и золотым стандартом служит бактериологическое исследование тонкокишечного аспирата. Понятно, что этот метод труден для выполнения, там должны быть созданы условия для предотвращения ретроградного попадания, ретроградного заноса толстокишечной микрофлоры через Баугиниеву заслонку. Поэтому, чаще всего в клинической практике используются непрямые методы, к которым относится водородный дыхательный тест с глюкозой, водородный дыхательный тест с лактулозой, которые, в частности, применяются в тех исследованиях, которые используются в нашей клинике, определение короткоцепочных жирных кислот, в тонкокишечном аспирате, определение неконъюгированных желчных кислот тоже в тонкокишечном аспирате, гликохолатный тест с меченым углеродом, и D-ксилозный тест, который применяется в 2-х вариантах: определение D-ксилозы в моче и определение D-ксилозы в выдыхаемом воздухе, опять же с меченым углеродом.

Методы изучения микробного пейзажа в толстой кишке в данной таблице расположены по мере возрастания их с одной стороны сложности, с другой стороны – надежности.

Хорошо известный культуральный метод, он доступен, прост в выполнении, но, тем не менее, все авторы сходятся на том, что он ненадежно оценивает микробный пейзаж.

Существенно более точной методикой является полимеразная цепная реакция, совмещенная с электрофорезом в геле, который предусматривает термальную или химическую сепарацию цепи ДНК с последующим электрофорезом. Этот метод позволяет надежно дифференцировать изменение в популяции микроорганизмов, но, тем не менее, он медленный, так как идентификация видов микроорганизмов требует выполнения полного цикла.

Флюоресцентный метод гибридизации in situ предусматривает гибридизацию с помощью, так называемых, олигонуклеотидных зондов, что позволяет оценить пространственную организацию микрофлоры. Но, опять же, этот метод выполняется в течение длительного времени, и определяет только зондируемые бактерии, то есть, только тех, к которым направлен этот полинуклеотидный зонд.

Количественная ПЦР позволяет определять малые количества бактерий, причем с оценкой их видовой, родовой принадлежности, при использовании специфических праймеров, но метод трудоемкий и дорогой.

Ну и, наконец, наверное, наиболее точный метод – это секвенирование 16s-единиц рибосомальной ДНК бактериальных тел, который дает возможность дать развернутую характеристику индивидуальных видов микроорганизмов. Но этот метод очень трудоемкий и дорогой, и применяется только в отдельных центрах с научной целью.

Если посмотреть на эту таблицу, сводную, которая представляет различные исследования, посвященные оценке изменений микрофлоры у пациентов с синдромом раздраженной кишки, можно увидеть, что эти изменения оказываются весьма разнонаправленными. Ну, в частности, в исследовании Matto, которое было выполнено в 2005 году, отмечено повышение уровня клостридиума у пациентов с разными вариантами СРК, в то время, как в исследовании Kassinen было отмечено наоборот снижение уровня клостридиума. Такие же разнонаправленные изменения можно отметить и в отношении, например, лактобактерий. И, кроме того, следует отметить, что, в общем-то, небольшое количество пациентов было включено в каждое из этих исследований. Как вы видите, применялись различные методы оценки: и культуральный, и количественная ПЦР, и гибридизация с помощью олигонуклеотидных зондов. Ну, и, наконец, разные типы СРК включались в это исследование. Может быть, с этим и связаны такие разнонаправленные типы изменения кишечной микрофлоры.

Тем не менее, в одном из последних обзоров, посвященных данной проблеме, были четко обозначены общие тенденции изменения общей кишечной микрофлоры у пациентов с синдромом раздраженной кишки. У больных СРК, независимо от варианта, микрофлора кала – это подчеркивают, практически, все исследователи, – значимо отличается от таковой у здоровых лиц. И основные тенденции заключаются в уменьшении количества лактобактерий при СРК с преобладанием диареи, увеличении количества вейлонелл при СРК с преобладанием запоров, и уменьшение количества бифидобактерий при любом типе СРК. Опять же, следует учитывать различия дизайна исследования, и методики оценки микрофлоры, а также особенности питания пациента.

Что касается воздействия на кишечную микрофлору, то все чаще взгляды и исследователей, и практикующих врачей, обращаются к довольно давно и хорошо изученному кишечному антибиотику рифаксимину, который интересен тем, что при высокой эффективности, отличается хорошей переносимостью и низким риском развития резистентности, даже при длительном его приеме, что ярко продемонстрировано у пациентов с печеночной энцефалопатией. Показания к назначению рифаксимина, выпускаемого под названием «Альфа Нормикс», относятся: острая кишечная инфекция, «диарея путешественников», синдром избыточного бактериального роста, в независимости от причины, которая его вызвала, неосложненный дивертикулит, профилактика инфекций после операций на толстой кишке и печеночной энцефалопатии.

Данная таблица демонстрирует ряд исследований, посвященных применению рифаксимина у пациентов с различными формами СРК. Как вы видите, в большинство исследований было включено небольшое количество пациентов. Единственное исключение – это исследование Pimentel идет, в 2011 году опубликованное, на котором я остановлюсь более подробно. Также, разными методами, преимущественно дыхательными тестами оценивалось по косвенным признакам изменение кишечной микрофлоры. Как вы видите, в последнем столбце во всех исследованиях рифаксимин продемонстрировал большую эффективность, по сравнению с плацебо, либо с препаратом сравнения, к которым относился, в частности, активированный уголь. И во всех случаях рифаксимин характеризовался хорошей переносимостью, сопоставимой с таковой у плацебо.

Исследование Pimentel, оно интересно, во-первых, тем, что в него было включено очень солидное количество пациентов, там общее количество дало 1260 человек. И результаты его были опубликованы в одном из наиболее авторитетных медицинских журналов New England Journal of Medicine.

Здесь представлен дизайн исследования. Если коротко говорить, то оно представляло собой 2 исследования, 2 рукава. Общее количество пациентов составило 1260, минимальное количество пациентов выпало из исследования по тем или иным причинам. И в каждой группе больные были разделены на получавших рифаксимин в стандартной дозировке 1200 мг в день, и которых получали плацебо.

Были оценены так называемые первичные результаты и вторичные результаты применения рифаксимина. И, следует сказать, что включались больные с разными типами синдрома раздраженной кишки. В любом случае, это было СРК без преобладания запоров. В качестве первичного результата исследователи оценили то, что у значительно большего количества пациентов достигнуто уменьшение симптомов СРК и метеоризма. Эти симптомы оценивались отдельно в течение первых четырех недель наблюдения, после двухнедельного применения рифаксимина, по сравнению с плацебо. Вторичный результат свидетельствовал о том, что после окончания курса рифаксимина в течение последующих 3-х месяцев наблюдения при ежедневной оценке значительно реже наблюдались такие симптомы, как абдоминальная боль, вздутие и дискомфортное для пациента изменение консистенции стула, по сравнению с плацебо. Кроме того, отмечается, что значительных различий в переносимости рифаксимина и плацебо у пациентов не наблюдалось, что соответствует результатам других исследований.

Вот так графически здесь представлены первичные результаты исследования с рифаксимином. Вы видите, левая группа столбиков – это пациенты, эти 2 «рукава» исследования, и светло-розовый столбик демонстрирует кумулятивные результаты, правая группа столбиков – это плацебо. Соответственно, левая часть слайда – это динамика симптомов СРК через 2 недели, правая часть слайда – это динамика метеоризма. Как вы видите, во всех случаях различия между применением рифаксимина и применением плацебо были статистически достоверными.

Вторичные результаты исследования демонстрируют 2 кривые – это последующие 10 недель наблюдения за пациентами, которые уже не получали никакой терапии. И, как вы видите, на протяжении всего общего трехмесячного периода наблюдения, также сохранялось достоверное различие между группами больных, которые получали рифаксимин и которые получали плацебо.

Еще одно исследование Lauritano, опубликованное ранее, в 2005 году, демонстрирует эффективность рифаксимина у пациентов с подтвержденным синдромом избыточного бактериального роста. В качестве метода оценки эрадикации патогенной флоры применялся дыхательный тест с глюкозой. И, как вы видите, если назначалась дозировка 600 мг и 800 мг рифаксимина, то различия между ними были статистически недостоверными, а вот назначение рифаксимина в стандартной дозировке 1200 мг приводило к значительной, 60% эрадикации патогенной флоры.

Ну и, наконец, еще одно исследование, постмаркетинговое, одна из целей которого была оценка возможности применения более высоких, двойных, дозировок рифаксимина у пациентов с разными вариантами СРК: СРК с диареей и СРК с констипацией. Видите, что достоверных различий между дозировками 1200 мг и 2400 мг «Альфа Нормикса» авторы не отметили. Но, тем не менее, в обсуждении они подчеркивают, что рифаксимин может быть более эффективен у пациентов в двойной дозировке, у отдельных, у которых стандартная дозировка не приводит к выраженному улучшению клинической симптоматики.

Ну и, наконец, то, что уже упоминала Елена Александровна, хочу сказать, что у нас тоже накапливается опыт под руководством Владимира Трофимовича. Сейчас инициировано исследование, посвященное патогенетическому клиническому значению кишечной микрофлоры у пациентов с синдромом раздраженного кишечника. Там принимает участие профессор А.А. Шептулин, Е.А. Полуэктова, доктор Кучумова. Исследование уже начато, первые результаты пока находятся в стадии обработки. В качестве методов изучения кишечной микрофлоры у пациентов с синдромом раздраженной кишки, применяется дыхательный тест с лактулозой, секвенирование ДНК микроорганизмов в образцах кала, секвенирование ДНК микроорганизмов в биоптатах тонкой кишки, полученных при ЭГДС с биопсией постбульбарного отдела. Ожидаются результаты, которые, есть надежда, что внесут существенный вклад в изучение этого сложного вопроса – изменение кишечной микрофлоры у пациентов с синдромом раздраженной кишки и возможности терапевтического воздействия на них. Спасибо!