Синдром ретиноевой кислоты что это
Ретиноиды в лечении острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ) – терапия ATRA
Применение китайскими учеными производных ретиноевой кислоты (в основном ATRA) явилось своеобразным прорывом в терапии острого промиелоцитарного лейкоза. Первая публикация об эффективном использовании ATRA у 544 больных появилась в 1992 г. в китайском журнале. В английском журнале китайские ученые представили информацию о 24 больных, из которых у 8 была резистентная форма острого промиелоцитарного лейкоза, у 16 — первичный острый промиелоцитарный лейкоз. У всех больных достигнута полная ремиссия в среднем на 44-й день терапии ATRA в дозе 45 мг/м2 в день, у 8 больных возникли рецидивы на 2—5-м месяце лечения, а за остальными на тот момент продолжали наблюдение.
Единичные сообщения о достижении полной ремиссии при остром промиелоцитарном лейкозе на фоне использования дериватов ретиноевой кислоты появились еще до публикации китайских авторов. Так, в 1986 г. в журнале «Cancer» был описан факт достижения полной ремиссии у больного острым промиелоцитарным лейкозом (после многочисленных неэффективных курсов химиотерапии) с помощью только 13-цис-ретиноевой кислоты. Продолжительность ремиссии у этого больного составила один год. К этому моменту уже были получены экспериментальные данные об индукции дифференцировки бластных клеток в зрелые гранулоциты у больных промиелоцитарным лейкозом (культура HL-60).
До настоящего времени ATRA (третиноин) — единственный лекарственный препарат, не обладающий цитостатическим эффектом, на фоне приема которого достигаются полные клинико-гематологи-ческие ремиссии при остром лейкозе. К сожалению, монотерапия третиноином не позволяет получить длительную безрецидивную выживаемость: у всех больных развивается рецидив болезни. В связи с этим современная терапия предполагает сочетанное использование препаратов ретиноевой кислоты и цитостатических средств.
Наибольшей активностью из ретиноидов обладает полностью трансретиноевая кислота (третиноин, ATRA). Изотретиноин (13-цис-ретиноевая кислота), демонстрируя аналогичное третиноину действие на опухолевые клетки в культуре (линия HL-60), менее эффективен у больных острым промиелоцитарным лейкозом, хотя описаны случаи достижения ремиссии и на фоне использования этого деривата.
Ретиноиды (синтетические и естественные) являются производными витамина А (ретинол) и принимают участие во многих физиологических процессах: рост, зрение, репродуктивная функция, дифференцировка эпителиальных клеток, иммунологические реакции. Пищевым источником ретинола служат каротины овощей и ретиниловые эфиры животных тканей, которые затем в эпителии кишечника преобразуются в ретинол, а последний путем внутриклеточного окисления — в полностью транс-ретиноевую кислоту, содержащуюся в плазме в концентрации 1,5—3,0 нг/мл. После приема внутрь разовой дозы ATRA 45 мг/м2 в плазме регистрируется пиковая концентрация — 1 мкг/мл.
ATRA быстро выводится из плазмы (период полураспада около 45 мин). Через 12 ч после приема 45 мг/м2 концентрация ее снижается до естественной, поэтому рекомендуется делить суточную дозу препарата на 2 приема.
Всасываясь, ATRA попадает в портальную систему (в отличие от других ретиноидов, которые попадают в лимфатический проток), не накапливается ни в каких тканях, быстро метаболизируется и выводится.
ATRA метаболизируется путем окисления и затем глюкуронизации в печени. Цитохром Р-450 принимает участие в метаболизме препарата, что доказывается повышением плазменной концентрации ATRA после использования ингибиторов цитохрома Р-450 (например, низорал, флуконазол, итраконазол). Внутриклеточно ретиноевая кислота связывается с белками CRABPs (клеточные белки, связывающие ретиноевую кислоту).
При ежедневном использовании ATRA ее метаболизм изменяется таким образом, что через 1—2 нед лечения концентрация препарата в плазме снижается в 5 раз и более по сравнению с содержанием в 1-ю неделю терапии и является недостаточной для оказания эффекта на лейкемические клетки. Механизмы развития этого феномена объясняются следующим образом:
1) со временем снижается абсорбция препарата;
2) повышается активность цитохрома Р-450 и липидных гидроксипероксидаз;
3) увеличивается содержание CRABPs.
Результаты терапии в зависимости от варианта индукции
* Статистически достоверные различия
В исследовании Восточной кооперативной онкологической группы США (ECOG) показано, что использование полностью транс-ретиноевой кислоты на любых этапах лечения острого промиелоцитарного лейкоза: в индукции, в индукции и в качестве поддерживающего лечения, только как поддерживающая терапия — существенно увеличивает выживаемость пациентов по сравнению с теми, кому проводилась только химиотерапия (курс индукции 7 + 3, консолидация 7 + 3 и вторая консолидация с высокими дозами цитарабина + даунорубицин). Так, если ATRA использовалась на одном из этапов (либо в индукции, либо в индукции и во время поддерживающего лечения, либо только в периоде поддерживающего лечения), то 3-летняя выживаемость составляла 60, 75, 55 % соответственно, а на фоне лечения только цитарабином и даунорубицином — 18 % (р = 0,003).
Следует отметить, что при использовании ATRA в качестве поддерживающего лечения уже после достижения и консолидации ремиссии с помощью цитостатических препаратов статистически достоверно уменьшается число рецидивов. Механизм действия третинои-на при уже достигнутой ремиссии остается неясным, однако можно предположить, что препарат вызывает истощающую дифференцировку клеток, составляющих остаточную лейкемическую популяцию.
Применение ATRA в индукции должно быть длительным, а не коротким. Так, английская группа в рандомизированном исследовании по лечению острого промиелоцитарного лейкоза доказала, что 5-дневный курс лечения третиноином существенно хуже, чем длительное, до достижения ремиссии, применение этого препарата: процент ремиссий ниже 69 против 87, выше ранняя летальность — 23 % против 12 %, чаще регистрируются резистентные формы острого промиелоцитарного лейкоза — 9 % против 2 %. Также существенно различаются 3-летняя безрецидивная выживаемость больных (53 и 74 % соответственно) и вероятность развития рецидива (35 и 14 %).
Результаты рандомизированного исследования лечения больных острым промиелоцитарным лейкозом в зависимости от времени начала лечения ATRA и от варианта поддерживающей терапии после достижения ремиссии представлены французскими исследователями. Данное исследование включало 433 больных острым промиелоцитарным лейкозом детей и взрослых в возрасте до 75 лет.
Индукция ремиссии осуществлялась по 2 вариантам:
1) только с помощью ATRA (цитозин-арабинозид и рубомицин присоединяли после);
2) с помощью ATRA одновременно с курсом химиотерапии.
Всем больным, у которых число лейкоцитов в дебюте превышало 5•109/л, индукционное лечение проводили по варианту 2, всем пожилым больным (66 лет и старше) — по варианту 1.
Полная ремиссия достигнута у 381 (92 %) пациента, в период индукции умер 31 (7 %) больной, резистентная форма отмечена у одного пациента. Развитие ATRA-синдрома констатировано у 64 (15 %) пациентов. Результаты терапии в зависимости от варианта индукции представлены в таблице.
Заместительная терапия в период индукции ремиссии у больных острым промиелоцитарным лейкозом в зависимости от варианта индукционного лечения
* Статистически значимые различия
Приведенные данные вновь подтверждают высокий процент достижения ремиссии у пациентов всех групп вне зависимости от возраста. Отмечено, что у больных из группы, которым индукция проводилась ATRA одновременно с курсом химиотерапии, достоверно меньше процент рецидивов, хотя бессобытийная (от момента начала терапии) 2-летняя выживаемость не отличалась от таковой у больных из другой группы. Этот факт, возможно, объясняется более быстрым уничтожением опухолевых клеток с помощью цитостатических препаратов, а не только постепенными дифференцирующими эффектами ATRA. В данном исследовании были использованы следующие варианты поддерживающего лечения:
1) никакой терапии;
2) 6-меркаптопурин по 60 мг/м2 внутрь ежедневно и метотрексат по 15 мг/м2 внутрь 1 раз в неделю в течение 2 лет;
3) ATRA по 45 мг/м2 в течение 15 дней раз в 3 мес в течение 2 лет;
4) ATRA одновременно с 6-меркаптопурином и метотрексатом (2 года).
Число рецидивов в течение 2 лет лечения оказалось существенно меньше у больных, которым проводилась поддерживающая терапия 6-меркаптопурином и метотрексатом (11,5 %) или полностью ATRA (13,5 %), чем у тех, кому не проводилось поддерживающее лечение (35 %). Авторы подчеркивают, что оптимальным режимом поддерживающего лечения является использование ATRA и цитостатических препаратов одновременно, поскольку вероятность развития рецидивов у больных в течение 2 лет была 7,4 %. Анализ результатов этого исследования, проведенный в 2000 г. и представляющий данные о 4-летней выживаемости, подтверждает закономерности, обнаруженные ранее.
Так, авторы отмечают, что при использовании ATRA в период поддерживающей терапии рецидивы развились у 16 % пациентов, без ATRA —у 29 %, при использовании химиотерапии — у 15 %, без химиотерапии — у 34 %. Наиболее эффективным режимом поддерживающего лечения является сочетание ATRA и химиотерапии (13 % рецидивов, общая выживаемость 91 %), значимое влияние на выживаемость оказывает именно химиотерапия.
Существует еще один аргумент в пользу применения в период индукции полностью транс-ретиноевой кислоты — стоимость. Лечение больных ОПЛ с включением ATRA значительно дешевле, чем только цитостатическими препаратами. В таблице представлены данные об объеме трансфузионной поддержки и длительности использования антибактериальных средств.
Представленные в таблице данные — результат ретроспективного анализа; все показатели свидетельствуют об эффективности ATRA.
Таким образом, использование полностью трансретиноевой кислоты, конечно, радикально изменило и в значительной степени облегчило терапию ОПЛ, но крайне необходимо иметь в виду те осложнения, которые возникают при использовании ATRA и могут быть фатальными.
– Вернуться в раздел “гематология”
Оглавление темы “Лечение острого миелоидного лейкоза”:
- Эффективность химиотерапии острого миелоидного лейкоза – прогноз
- Эффективность даунорубицина при остром миелоидном лейкозе – прогноз
- Правила индукции ремиссии при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ)
- Результаты химиотерапии острого миелоидного лейкоза в зависимости от цитологии бластных клеток
- Объективность клинических исследований в гематологии
- Лечение острого лейкоза у пожилых – химиотерапия
- Применение ростовых факторов в лечении острого миелоидного лейкоза
- Профилактика и лечение нейролейкемии у больных острым миелоидным лейкозом (ОМЛ)
- История лечения острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ) – эффективность
- Ретиноиды в лечении острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ) – терапия ATRA
Источник
Действующее вещество
Третиноин* (Tretinoin*)
Аналоги по АТХ
L01XX14 Третиноин
Фармакологическая группа
- Противоопухолевые средства [Другие противоопухолевые средства]
Нозологическая классификация (МКБ-10)
список кодов МКБ-10
Состав и форма выпуска
| Капсулы | 1 капс. |
| третиноин | 10 мг |
| вспомогательные вещества: соевых бобов масло; воск пчелиный желтый; соевых бобов масло гидрированное; соевых бобов масло частично гидрированное | |
| оболочка капсулы: желатин; глицерол 85%; Карион 83 (сорбитол, маннитол, крахмал картофельный гидролизованный); титана диоксид (Е171); краситель железа оксид желтый (Е172); краситель железа оксид красный (Е172) |
во флаконах темного стекла по 100 шт., в пачке картонной 1 флакон.
Описание лекарственной формы
Мягкие желатиновые капсулы овальной формы, одна половина капсулы — желто-оранжевого цвета, непрозрачная; другая половина — красновато-коричневого цвета, непрозрачная.
Содержимое капсул — суспензия от желтого до зеленовато-желтого цвета.
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие — противоопухолевое.
Фармакодинамика
Полностью транс-ретиноевая кислота — природный метаболит ретинола, принадлежащий к классу ретиноидов, который включает природные и синтетические аналоги. Исследования in vitro показали, что транс-ретиноевая кислота индуцирует дифференциацию и подавляет пролиферацию трансформированных клеток гемопоэза, в т.ч. при миелолейкозах у человека. Механизм действия при остром промиелоцитарном лейкозе (ОПМЛ) может заключаться в изменении связывания транс-ретиноевой кислоты с ядерными рецепторами ретиноевой кислоты (РРК), причем α-рецептор ретиноевой кислоты также изменяется вследствие слияния с белком PML.
Фармакокинетика
Полностью транс-ретиноевая кислота — эндогенный метаболит витамина А, в норме присутствующий в плазме. После перорального приема транс-ретиноевая кислота хорошо всасывается. Cmax в плазме крови достигается через 3 ч. Всасывание транс-ретиноевой кислоты сильно колеблется как у разных, так и у одного и того же больного. Транс-ретиноевая кислота сильно связывается с белками плазмы. После достижения пика плазменная концентрация снижается, средний T1/2 составляет 0,7 ч. После однократного приема 40 мг препарата концентрация в плазме возвращается к эндогенному уровню через 7–12 ч. При многократном приеме кумуляции полностью транс-ретиноевой кислоты не происходит, в тканях препарат не задерживается.
Основным путем элиминации (60%) является выведение через почки в виде метаболитов, образующихся при окислении и глюкуронизации. Полностью транс-ретиноевая кислота изомеризуется в 13-цис-ретиноевую кислоту и окисляется до 4-оксиметаболитов. Они имеют более продолжительный период полувыведения, чем транс-ретиноевая кислота, и могут в небольших количествах кумулироваться.
При длительном приеме концентрация препарата в плазме может значительно снижаться, возможно, вследствие индукции ферментной системы цитохрома Р 450, что увеличивает клиренс и уменьшает биодоступность препарата после перорального приема.
Необходимость коррекции дозы у больных с нарушением функции почек или печени не исследовалась.
Показания препарата Весаноид
Индукция ремиссии при ОПМЛ (классификация по FAB – AML-M3) как у ранее не леченных больных, так и у больных с рецидивами или рефрактерных к стандартной химиотерапии (дауномицин и цитарабин или их аналоги).
Противопоказания
повышенная чувствительность к препарату;
беременность;
кормление грудью;
одновременный прием витамина А.
С осторожностью — одновременный прием тетрациклинов, антифибринолитических препаратов, мини-пилей с прогестероном.
Применение при беременности и кормлении грудью
Все нижеперечисленные меры должны рассматриваться во взаимосвязи с тяжестью заболевания и неотложностью терапии.
Полностью транс-ретиноевая кислота оказывает тератогенный эффект. Она противопоказана женщинам, которые уже беременны. Если беременность возникает в тот период, когда женщина принимает полностью транс-ретиноевую кислоту, независимо от дозы и продолжительности лечения, существует очень высокий риск рождения ребенка с пороками развития. Лечение полностью транс-ретиноевой кислотой назначают пациенткам детородного возраста только в том случае, если удовлетворяются каждое из следующих условий:
– больная информирована врачами об опасности при возникновении беременности в ходе и в течение 3 мес после лечения полностью транс-ретиноевой кислотой;
– больная желает применять обязательные меры контрацепции.
Абсолютно необходимо, чтобы каждая пациентка детородного возраста, получающая третиноин, использовала эффективные противозачаточные меры в процессе лечения и в течение 3 мес после завершения лечения полностью транс-ретиноевой кислотой.
Во время лечения следует проводить обследования на беременность не реже 1 раза в месяц.
Если, несмотря на эти меры предосторожности, в ходе лечения третиноином или в пределах одного месяца после отмены препарата возникла беременность, риск рождения ребенка с пороками развития очень высок, особенно если полностью транс-ретиноевая кислота была назначена в I триместре беременности.
Если начата терапия полностью транс-ретиноевой кислотой, кормление грудью следует прекратить.
Побочные действия
При лечении рекомендованными дозами полностью транс-ретиноевой кислоты самыми частыми побочными действиями были симптомы гипервитаминоза А, которые возникают при использовании всех других ретиноидов.
Кожа и слизистые оболочки: сухость кожи, эритема, сыпь, зуд, усиленное потоотделение, алопеция, хейлит, сухость слизистых оболочек полости рта, носа, конъюнктивы и других слизистых, с признаками воспаления или без, в редких случаях — образование язв на слизистой оболочке половых органов, синдром Свита, узловатая эритема
ЦНС: головная боль, внутричерепная гипертензия (главным образом, у детей), лихорадка, озноб, головокружение, спутанность сознания, тревога, возбуждение, депрессия, парестезии, бессонница, слабость.
Органы чувств: нарушения зрения и слуха.
Костно-мышечная система: боли в костях, боли в грудной клетке, в редких случаях — миозит.
ЖКТ: тошнота, рвота, боли в животе, диарея, запор, снижение аппетита, панкреатит.
Нарушения со стороны обмена веществ, печени и почек: повышение концентрации триглицеридов, холестерина, креатинина в сыворотке крови, повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ); отдельные случаи гиперкальциемии.
Органы дыхания: плевральный выпот, одышка, дыхательная недостаточность, бронхоспазм.
Сердечно-сосудистая система: нарушения ритма, приливы, отеки, отдельные случаи тромбоза.
Система кроветворения: редкие случаи тромбоцитоза, выраженной базофилии с клинически проявляющейся гипергистаминемией или без нее, главным образом, у пациентов с редким вариантом ОПМЛ с базофильной дифференциацией.
Решение о прерывании или продолжении терапии должно основываться на оценке соотношения преимуществ лечения и степени тяжести побочных эффектов.
Синдром ретиноевой кислоты при ОПМЛ: У многих больных ОПМЛ (до 25%) на фоне лечения третиноином возникает синдром ретиноевой кислоты (СРК). CРК характеризуется лихорадкой, одышкой, острым респираторным дистресс-синдромом, возникновением легочных инфильтратов, артериальной гипотонии, плеврального и перикардиального выпота, отеков, увеличения массы тела, печеночной, почечной и полиорганной недостаточности. СРК нередко сопровождается гиперлейкоцитозом и может привести к летальному исходу (см. «Меры предосторожности»).
Информация о применении третиноина у детей ограничена. Есть сообщения об учащении токсических явлений у детей, получающих третиноин, в частности, внутричерепной гипертензии.
Взаимодействие
Поскольку полностью транс-ретиноевая кислота метаболизируется печеночной системой цитохрома Р450, существует возможность изменения фармакокинетики одновременно принимаемых препаратов, являющихся индукторами или ингибиторами этой ферментной системы. К ЛС, стимулирующим активность печеночных ферментов системы Р450, относятся рифампицин, ГКС, фенобарбитал и пентобарбитал. ЛС, подавляющие активность печеночных ферментов системы Р450, включают кетоконазол, циметидин, эритромицин, верапамил, дилтиазем и циклоспорин. Данных, которые бы свидетельствовали об изменении эффективности или токсичности этих препаратов при одновременном применении с полностью транс-ретиноевой кислотой, нет. Сведения о возможных фармакокинетических взаимодействиях между полностью транс-ретиноевой кислотой и дауномицином и цитарабином отсутствуют.
Антифибринолитические средства, такие как транексамовая кислота, аминокапроновая кислота и апротинин: у больных, одновременно получающих полностью транс-ретиноевую кислоту и антифибринолитические препараты, описаны редкие случаи тромботических осложнений с летальным исходом. При назначении полностью транс-ретиноевой кислоты вместе с этими препаратами необходимо соблюдать осторожность.
Малые дозы прогестагенов («мини-пили»): полностью транс-ретиноевая кислота уменьшает противозачаточную эффективность этих препаратов.
Тетрациклины: системная терапия ретиноидами может привести к внутричерепной гипертензии. Поскольку препараты тетрациклинового ряда также могут повышать внутричерепное давление, их не следует назначать одновременно с полностью транс-ретиноевой кислотой.
Витамин А: как и другие ретиноиды, полностью транс-ретиноевую кислоту не следует применять в сочетании с витамином А из-за усиления симптомов гипервитаминоза А.
Способ применения и дозы
Внутрь. Суточная доза составляет 45 мг/м2 в два приема. Для взрослых это равняется примерно 8 капс. Для детей рекомендуется та же доза, если только не возникают тяжелые токсические явления; в частности, дозу необходимо снизить, если у ребенка появляются выраженные головные боли.
Лечение нужно продолжать от 30 до 90 дней до достижения полной ремиссии. После этого следует немедленно перейти на стандартную схему консолидирующей химиотерапии, например три курса даунорубицина и цитарабина с интервалом 5–6 нед.
Если ремиссия наступила при монотерапии Весаноидом, изменять его дозу при подключении химиотерапии не нужно.
Дозирование в особых случаях
В связи с отсутствием фармакокинетических данных Весаноида у больных с почечной и/или печеночной недостаточностью дозу препарата для данной категории больных необходимо уменьшить на 25 мг/м2.
Передозировка
Передозировка третиноина будет проявляться обратимыми симптомами, характерными для гипервитаминоза А. Доза, рекомендованная для больных ОПМЛ, составляет 1/4 дозы, максимально переносимой пациентами с сóлидными опухолями, и является меньшей, чем максимально переносимая доза для детей.
Специфического лечения передозировки нет, однако важно, чтобы больной был помещен в гематологическое отделение.
Меры предосторожности
У больных с гиперлейкоцитозом, возникающим на фоне монотерапии третиноином, профилактика СРК заключается в подключении полнодозной химиотерапии антрациклинами при контроле уровня лейкоцитов. В настоящее время рекомендуется следующая схема терапии:
– немедленное начало лечения, если в момент диагноза или в любое время на фоне комбинированной терапии полностью транс-ретиноевой кислотой и химиотерапией число лейкоцитов превышает 5000 в 1 мкл;
– подключение полнодозной химиотерапии к лечению Весаноидом у больных с числом лейкоцитов менее 5000 в 1 мкл к моменту диагноза, если лейкоцитоз возрастает до ≥6000 в 1 мкл — на 1–6 дни лечения, ≥10 000 в 1 мкл — на 7–10 дни лечения и ≥15 000 в 1 мкл — на 11–28 дни лечения;
– при возникновении самых ранних признаков СРК необходимо начать курс лечения дексаметазоном (по 10 мг через каждые 12 ч в течение максимум 3 дней или до купирования СРК);
– при умеренном и тяжелом течении СРК необходимо рассмотреть вопрос о временном прерывании терапии полностью транс-ретиноевой кислотой.
Необходимо соблюдать осторожность при лечении больных комбинацией Весаноида и антифибринолитических препаратов, таких как транексамовая кислота, аминокапроновая кислота или апротинин поскольку в первый месяц терапии существует риск тромбоза (см. «Взаимодействия»).
Полностью транс-ретиноевая кислота должна назначаться только больным ОПМЛ под тщательным наблюдением врача гематолога или врача онколога.
В ходе лечения больных ОПМЛ третиноином должны проводиться поддерживающие мероприятия, например профилактика кровотечения и противоинфекционная терапия. Необходимо часто контролировать картину крови, показатели свертывания, функцию печени и концентрации триглицеридов и холестерина.
Влияние на способность к вождению транспорта и работу с машинами и механизмами
При лечении полностью транс-ретиноевой кислотой эта способность может быть нарушена, особенно если у больных появляется головокружение или сильные головные боли.
Условия хранения препарата Весаноид
В защищенном от света месте, в плотно закрытой упаковке, при температуре не выше 30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности препарата Весаноид
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Источник